Брой 10/2017
Д-р Т. Цанова
Детски нефролог, ДКЦ „София мед“ – София
Бъбрекът и черният дроб са основни органи, чрез които се осъществява метаболизиране и елиминиране на медикаменти от организма, поради което често са обект на токсично увреждане. Една част от лекарствените вещества и техните метаболити се екскретират в урината, друга част чрез черния дроб и жлъчните пътища във фецеса.
Лекарствената нефротоксичност се изявява клинично с:
1. Остро бъбречно увреждане (ОБУ)
2. Тубулна дисфункция
3. Нефротичен синдром
4. Хронично бъбречно заболяване (ХБЗ)
15% от пациентите в интензивни отделения развиват медикаментозно-индуцирано остро бъбречно увреждане (основна причина са антибиотиците).
50% от случаите на остра бъбречна недостатъчност при преждевременно родените се дължат на медикаменти, приети от майката или постнатално приложени такива (главен виновник са НСПВС).
Сред възрастните пациенти лекарствено-индуцираното бъбречно увреждане достига 66% (повече рискови фактори и коморбидност).
За развитие на медикаментозна бъбречна токсичност от значение са поотделно или в комбинация:
• бъбрек-зависими,
• пациент-зависими,
• лекарство-зависими фактори.
1. Бъбрек-зависими фактори:
Голяма част от лекарствата се очистват от организма чрез бъбрека. Интензивният бъбречен кръвоток (25% от сърдечния обем) и голямата капилярна площ на гломерулите осигуряват филтрация на много лекарства. Най-уязвими за увреждане са проксималните тубулни клетки, поради тяхната висока метаболитна активност (интензивен трафик на лекарства чрез апикални и базолатерални транспортьори, увеличена вътреклетъчна концентрация на медикамента). Другата ранима част по протежение на нефрона е бримката на Henle, където е налице висока метаболитна активност при относително хипоксична среда. На ниво бъбречна медула нараства концентрацията на лекарствата и техните метаболити. Някои лекарства се метаболизират от бъбречната цитохром р 450 и други ензими. Това увеличава локалната концентрация на токсични метаболити и реактивни кислородни радикали. Не без значение за лекарствената токсичност е високата концентрация на медикаментите и техните метаболити на ниво бъбрек, поради концентрирането на филтрираните и секретираните лекарства в тубулния лумен.
2. Пациент-зависими фактори:
Рискови от страна на пациента състояния са: интраваскуларна обемна деплеция, възраст над 60 г и женски пол (намалена тотална телесна вода, водеща до повишена лекарствена концентрация), неразпозната подлежаща бъбречна недостатъчност (GFR < 60мл/мин/1.73м2 – по-малък брой нефрони, намален бъбречен клирънс на лекарството).
При хипоалбуминемия също има риск от лекарствена токсичност, поради увеличаване на несвързаната с белтъците лекарствена фракция.
При отклонения в електролитния и киселинно-алкалния статус някои лекарства са по-токсични. Например, при хипокалемия, хипомагнеземия и хипокалцемия аминогликозидите са по-токсични. Тежката хиперкалцемия води до вазоконстрикция на аферентната артериола, намалява гломерулната филтрация и се увеличава токсичността на лекарствата.
Системните отклонения в киселинно-алкалното равновесие на кръвта се отразяват на pH на урината. В алкална урина преципитират някои медикаменти (Indinavir, Ciprofloxacin), а в кисела ( Sulfadiazin, Methotrexat, Triamteren).
Най-често при възрастни пациенти са налице едновременен прием на няколко медикамента (излагане на множество нефротоксини) и полиморбидитет.
Заболявания, свързани с повишен риск от медикаментозна нефротоксичност са: сърдечна недостатъчност, сепсис, диабет.
От значение за токсичните ефекти на лекарството са и фармакогенетични фактори (вариабилен отговор на пациента към лекарството – генетичен полиморфизъм на хепаталния и реналния цитохром р 450, свързан с нарушен метаболизъм на лекарството и крайна органна токсичност).
Често се наблюдава и вариабилен, строго индивидуален имунен отговор към лекарството.
Пациентите с горепосочените рискови фактори трябва да се мониторират за промени в бъбречната функция, когато се включва нефротоксичен медикамент или се увеличава дозата.
3. Лекарство-зависими фактори:
Терапевтичните агенти и техните метаболити проявяват нефротоксичен потенциал чрез следните механизми:
• промяна на интрагломерулната хемодинамика
• тубулна клетъчна токсичност
• имунно възпаление
• кристална нефропатия
• рабдомиолиза
• тромботична микроангиопатия
• осмотично увреждане.
Високата доза на медикаментите, продължителният курс на лечение и комбинацията на нефротоксични лекарства задълбочават бъбречното увреждане.
1. Промяна на интрагломерулна хемодинамика:
Интрагломерулното налягане при хиповолемия нормално се поддържа чрез дилатация на аферентната артериола от циркулиращите простагландини и вазоконстрикция на еферентната артериола, медиирана от ангиотензин II.
Лекарствата с антипростагландинова активност (НСПВС) и тези с антиангиотензин II aктивност (АСЕ инхибитори и рецепторни блокери) нарушават авторегулаторните механизми на ниво гломерул и намаляват гломерулната филтрация.
Калцинеуриновите инхибитори (Neoral, Prograf) причиняват дозо-зависима вазоконстрикция на аферентната артериола.
2. Тубулна клетъчна токсичност:
Тубулните клетки (основно проксималните тубулни клетки) са изложени на токсичните ефекти на лекарствата, поради ролята им да концентрират и реабсорбират гломерулния филтрат. Лекарствата причиняват тубулно-клетъчна токсичност чрез увреждане на митохондрии, фосфолипидни мембрани, лизозоми и други органели, увеличава се оксидативния стрес и се образуват свободни кислородни радикали. Увреждането е дозо-зависимо, в началните стадии с транзиторната ензимурия и Fanconi-like syndrome (ранни белези на проксимално тубулно увреждане), които често не се откриват, последват отклонения в уринния седимент (грануларни, хиалинни и клетъчни цилиндри) и остро бъбречно увреждане в резултат на oстра тубулна некроза (АTN).
Медикаменти с токсичен ефект върху тубулите: аминогликозиди, Amphoteracin B, антиретровирусни лекарства (Adefovir, Cidofovir, Tenofovir), Цисплатина, контрастни вещества, Foscarnet, Zoledronate.
3. Имунно възпаление:
Някои лекарства причиняват възпалителни промени в гломерула, бъбречните тубулни клетки и околния интерстициум, в резултат на това водят до фиброза.
Гломерулното увреждане от имунни механизми се асоциира с протеинурия.
Медикаменти, асоциирани с гломерулна протеинурия са: злато, Captopril, Penicillamine, Hydralazine, Interferon α, литий, НСПВС, Propylthiouracil, Pamidronate (Aredia).
Някои терапевтични агенти водят до остър интерстициален нефрит – развива се идиосинкразична реакция, независеща от дозата на медикамента. В патогенензата на медикаментозния тубулоинтерстициален нефрит са въвлечени основно клетъчни имунни механизми, по-рядко хуморални.
Такива медикаменти са: Аllopurinol, антибиотици (β лактами, хинолони, Rifampin, сулфонамиди, Vancomycin), антивирусни (Zovirax, Indinavir), диуретици (бримкови и тизидни), НСПВС, инхибитори на протонната помпа и H2 блокери, антиконвулсанти.
Хроничният интерстициален нефрит е по-рядко лекарствено индуциран.
Той може да се причини от калцинеуринови инхибитори, някои химиотерапевтични агенти, литий, НСПВС, когато се използват хронично във високи дози или при пациенти с подлежащо бъбречно заболяване.
4. Кристална нефропатия:
Някои лекарства водят до образуване на кристали, неразтворими в урината. Кристалите преципитират в лумена на дисталния тубул, причиняват обструкция на уринния поток и предизвикват интерстициална реакция. Преципитирането на кристалите зависи от концентрацията на лекарството в урината и уринарното pH. Рискови са пациентите с обемна деплеция и подлежаща бъбречна недостатъчност.
Лекарства като Topiramate, Zonisamide, Acetazolamid алкализират урината чрез инхибиране на карбоанхидразата и водят до преципитиране на калциев фосфат в тубулите.
Химиотерапията на лимфопролиферативните заболявания води до tumor lysis s-me с отлагане на пикочна к-на и калциевофосфатни кристали в тубулите.
Медикаменти с такъв механизъм на увреда са: антибиотици (Ampicillin, Ciprofloxacin, сулфонамиди), антивирусни (Аcyclovir, Foscarnet, Ganciclovir, Мethotrexate, Triamterene).
5. Рабдомиолиза:
Лекарствата причиняват рабдомиолиза директно (токсичност върху миоцитите) или индиректно чрез предиспозиране на миоцитите към увреда. Миоглобинът причинява бъбречно увреждане чрез директна токсичност, тубулна обструкция и промени в гломерулната филтрация.
Към тази група се отнасят: статини, както и лекарства, създаващи зависимост (кокаин, хероин, кетамин, метадон, метамфетамин).
Съчетанието на медикаменти с алкохол се свързва с 81% от случаите на рабдомиолиза, от тях до 50% впоследствие развиват ОБН.
6. Тромботична микроангиопатия:
Касае се за имунно-медиирана реакция или директна ендотелна токсичност.
До това увреждане могат да доведат: антитромбоцитни агенти (Clopidogrel, Ticlopidine), Cyclosporin, Tacrolimus, Mitomycin C, хинин.
7. Промени във водно-електролитния баланс:
Ексцесивната употреба на диуретици води до загуба на вода и натрий, хипокалемия и метаболитна алкалоза.
НСПВС се свързват с хиперкалемия с метаболитна ацидоза, резултат на развил се медикаментозен хипоренинемичен хипоалдостеронизъм.
Аmphoteracin B причинява загуба на К и Mg, ренална тубулна ацидоза и загуба на концентрационна способност на тубулите.
8. Осмотично увреждане – (осмотична нефроза). Това увреждане се съобщава за: манитол и имуноглобулини.
За избягване на усложнения, свързани с медикаментозното лечение, е важно да се постави ранна диагноза на нефротоксичността. Препоръчва се:
1. Да се мониторира бъбречна функция при приложение на потенциално нефротоксични медикаменти.
Традиционно използваните лабораторни параметри за нефротоксичност (креатинин, урея, уринен анализ) са абнормни само при значимо бъбречно увреждане.
Серумният креатинин не отразява бързи промени в бъбречната функция. Цистатин С е маркер за гломерулната функция в „ креатинин-сляп период“ и по-акуратен за намиране на понижена GFR. При възрастни повишението на Цистатин С предшества увеличението на серумния креатинин с 1-2 дни.
2. Могат да се изследват уринарни биомаркери за нефротоксичност (микроглобулини, ензими, растежни фактори). Използват се да се определи разпространението на увреждането и мониторира хода му.
α1 микроглобулин: при тубулно увреждане намалява резорбираното количество на този белтък и се увеличава уринарната му концентрация.
Уринарни ензими: N ацетил-β D-глюкозаминидаза (NAG), наличен в лизозомите и аланин аминопептидаза (ААP), наличен в четковидната линия на нагънатите тубули, също се увеличават при тубулно увреждане.
Растежни фактори – епидермален растежен фактор (EGF), произвеждан в голяма степен от клетките на бримката на Хенле и дисталния тубул. Уринарният EGF намалява при ОБН и ХБН, нарастването му е белег за бъбречно функционално възстановяване.
Геномни маркери – тъканната и уринарната експресия на kidney injury molecule 1 нараства преди креатинина и е ранен индикатор за нефротоксичност.
Лекарства и приложението им при бъбречна недостатъчност:
Пациентите с бъбречна недостатъчност и възрастните с редуцирана бъбречна функция, са по-чувствителни на лекарствена токсичност. При бъбречна недостатъчност акумулират лекарства и активни метаболити, последните често се конкурират за транспортни процеси, променя се обемът на разпределение на медикаментите (според хидратационния статус на пациента – хиперволемичен или дехидратиран).
Уремията променя гастроинтестиналната абсорбция, хепаталния метаболизъм, афинитета към белтъци и тъканния отговор към различни фармакологични агенти.
Уремията и ацидозата променят свързването на лекарствата с албумина (по-висока свободна фракция). Несвързаната с белтъци свободна фракция на медикамента се увеличава и при състояния, протичащи с хипоалбуминемия.
Фармакокинетиката на лекарствата при намалена бъбречна функция е сложна и често непредсказуема.
Основен принцип при тези болните е задължително да се подбират медикаменти, които се преработват и излъчват предимно чрез черния дроб. При използване на медикамент, чиято екскреция е зависима от бъбрека, дозата да се съобрази с клирънса на креатинина.
Правила за превенция на лекарствено-индуцираното бъбречно увреждане:
1. Не използвайте нефротоксично лекарство, ако имате алтернатива.
2. Не използвайте нефротоксично лекарство при високорискови пациенти. Коригирайте рисковите фактори (хиповолемия, нарушения в електролитния баланс и киселинно-алкалното състояние, хипоалбуминемия) преди лечението.
3. Оценете бъбречната функция преди да започнете терапията.
4. Прилагайте коректна доза и при възможност лекарствено мониториране.
5. Не използвайте едновременно с друго нефротоксично лекарство.
6. Ограничете времето за приложение.
7. Търсете ранни белези на бъбречно увреждане.
8. Спрете приложението на лекарството, ако има белези за увреждане.
9. Внимателно прилагайте нов медикамент при педиатрични пациенти.
10. Модифицирайте дозата и/или интервала на приложение при бъбречна недостатъчност.
Библиография:
1. Naughton C.A., Drug- induced Nephrotoxocity, Am Fam Physician, 2008, 78, 6:743-750
2. Vassilios Fanos and laura Cuzzolin, Causes and Manifestation of Nephrotoxicity, Comprehensive ped nephrology, 2008, 65, p1003-1014
3. Mark A. Perazella and Anushree Shirali, Kidney Disease Caused by Therapeutic Agents, Primer on kidney disease, 6st ed (Greenberg), 2014, p 326-335
4. Takashi Sekine, Nephrotoxins and Pediatric Kidney Indjury, Ped nephrology 7th ed (Springer), 2016, 52, p 1655-1684
5. Робева Р. , Рушидова Ф., Нефротоксични лекарствени средства, Нефрология (проф. Е. Паскалев), 2015, 21, 962-966.
