Брой 2/2021
Доц. д-р Д. Паскалев
Мeдицински Университет – Варна
1. Определение. Наличие на патогенни микроорганизми в урината с развитие на възпалителен процес в отделите на пикочо-отделителната система (ПОС) – от меатуса на уретрата до пиелокаликсната система (ПКС) и бъбречния паренхим.
1.2. Терминология:
• Микробна колонизация. Представлява заселване и размножаване на патогенни микроорганизми върху лигавицата на долните отдели на ПОС – уретра, пикочен мехур, но без тъканна инвазия и развитие на възпалителен процес.
• Сигнификантна бактерурия. Наличие на 105 или повече (≥105 ) живи патогени в 1 ml урина.
• Реинфекция. Рецидивираща УИ, причинена от нов патоген (различен от предходния микроорганизъм), който обикновено е чувствителен на антимикробната терапия; УИ по правило настъпва 2 седмици след отзвучаване на първата.
• Релапс. Рецидивираща УИ, причинена от същия патоген, предизвикал предходната, но обичайно с развита резистентност към проведеното антимикробно лечение; УИ обикновено се развива до 2 седмици след отзвучаване на първата.
• Усложнени и неусложнени УИ. Възникването на УИ при наличие на анатомични или функционални аномалии (двойно легенче, рефлукс и др.), както и при обструкции по хода на ПОС (конкременти, тумори и др.) се приемат за усложнени (комплицирани). Комплицирани са и УИ, развиващи се на фона на захарен диабет, имуносупресивна терапия, наличие на уретрален катетър и др. Лечението на усложнените УИ е затруднено, като при тях е по-голяма възможността за сепсис и за рецидив.
Некомплицирани са УИ, при които липсват аномалии или други утежняващи състоянието съпътстващи заболявания.
• Безсимптомна (асимптоматична) бактериурия. Състояние, при което е налице сигнификантна бактериурия, но липсва клинична симптоматика (дизурия, полакиурия). Наблюдава се в 2-4% от младите и в около 10% от възрастните жени; тя е по-честа находка при жени със захарен диабет.
• Полимикробна бактерурия. Наличие на повече от един патоген след изключване на замърсяване на пробата.
2. Епидемиология. УИ са сред най-честите в човешката популация, като в амбулаторни условия заемат 3-то място след респираторните и гастроинтестинални инфекции. Поне 40% от всички вътреболнични (нозокомиални) инфекции са причинени от УИ. Приблизително 10% от всички жени развиват поне една УИ по време на своя живот, а при 20-45% от младите жени рецидив настъпва в рамките на 1 години след първата УИ.
Възникването на УИ е в зависимост от пола и възрастта. В млада и средна възраст преобладават лицата от женски пол; от значение са както анатомично по-късата женска уретра (около 4 cm), така и активността на половия живот. Около 80% от жените преди менопауза, които са развивали УИ, са имали сексуален контакт в предходните 24 часа. Жени, чиито уроепителни клетки не секретират АВО-кръвногрупови антигени, са по-възприемчиви към УИ с E-coli, в сравнение с такива, които са секретори. В напреднала и старческа възраст съотношението между половете се изравнява, поради зачестяване на заболяванията на простатната жлеза, напр. доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ).
3. Етиология и рискови фактори.
3.1. Етиология. Най-чести причинители на УИ са Gram-негативни бактерии, а на първо място сред тях е Escherichia coli (E.coli), която обитава дебелото черво у хора и бозайници. E.coli се изолира в 80-90% от всички амбулаторни пациенти и в около 50% от хоспитализираните болни с УИ.
Други Gram-негативни причинители са: Klebsiella pneumoniae (Kl.pneumoniae), Proteus species (Pr.spp.), Pseudomonas aeruginosa (Ps.aeruginosa), Serratia и др. От Gram-позитивните уропатогени най-често се изолират Staphylococcus saprophyticus и Enterococcus fecalis. Възможни са и УИ, причинени от Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae и Mycobacterium tuberculosis; изолирането на Candida albicans се свързва обикновено с наличие на имунен дефицит (лечение с имуносупресори при някои заболявания и след органна трансплантация), продължителна АБ-терапия, захарен диабет и др.
Ps.aeruginosa, респ. Serratia се изолират обикновено след урологични манипулации, персистиращ уретрален катетър и при вътреболнични инфекции. Полимикробната урокултура най-често включва патогени от видовете Pseudomonas, Proteus, Providentia stuartii и Morganella morganii; най-често се касае за тежки УИ на фона на силно снижена реактивност на мaкроорганизма, напр. уросепсис у пациенти в напреднала или старческа възраст.
Т.нар. L-форми (протопласти) на бактериите представляват патогени, загубили своята клетъчна стена. При подходящи условия протопластите възстановяват бактериалната си стена и възвръщат своята активност. L-форми се изолират в 19-25% от пациенти с рецидивиращи УИ.
3.2. Рискови фактори. Най-чести предразполагащи фактори за УИ са следните:
• Рефлукс;
• Обструкции на пикочните пътища;
• Бременност;
• Неврогенен пикочен мехур;
• Системни заболявания: захарен диабет, подагра;
• Злоупотреба с аналгетици;
• Имуносупресия;
• Урологични манипулации;
• Менопауза;
• Напреднала и старческа възраст (по-чести невродегенеративни заболявания; деменция и инконтиненция).
4. Класификация на УИ
4.1. Според локализацията:
• Долни отдели на ПОС: уретрит; простатит; цистит;
• Горен отдел на ПОС: пиелонефрит.
4.2. Според наличието на допълнителни рискови фактори:
• Неусложнени;
• Усложнени.
4.3. Според протичането:
• Остри;
• Хронични.
4.4. Безсимптомна бактерурия (ББ)
4.5. Свързани с наличието на катетър (катетър-асоциирани УИ).
5. Патогенеза. Проникването на уропатогенни микроорганизми в ПОС става главно по два пътя:
5.1. Асцендентен (90-95% от случаите). Първоначално настъпва колонизация на перинеума, която по-късно достига уретрата и пикочния мехур с последващо развитие на възпаление. При наличие на рискови фактори възникналата УИ достига до ПКС и бъбречния паренхим.
5.2. Десцендентен (хематогенен). Инфекциозното огнище е извън ПОС (пневмония, отит, ендокардит), а инфекцията се пренася по кръвен път (бактеремия). За възникването на УИ са от значение съпътстващи заболявания, засягащи бъбреците – ЗД, подагра, хипертония, гломерулонефрити.
6. Фармакотерапия на уроинфекциите
6.1. Цели:
• постигане на клинично излекуване;
• микробна ерадикация (урокултура без растеж);
• недопускане (превенция) на рецидив на УИ;
• предотвратяване развитието на микробна резистентност и мултирезистентност в хода на АБ – терапия (т.н. collateral damage);
• избягване на възможни нежелани лекарствени реакции (НЛР).
6.2. По-често използвани АБ медикаменти в нефрологичната практика
6.2.1. Сулфонамиди
Препарати
• Co-trimoxazole (Sulfamethоxazole/Trimetoprim, tabl.400/80 mg Прилагат се само в области с ниска резистентност на E.coli към препарата (под 20%). На Балканския полуостров тази резистентност е между 30 и 60%.
НЛР: алергични обриви; потискане на костния мозък; мегалобластна анемия; гастроинтестинални нарушения (ГИ) (гадене, повръщане, диария).
Бременност: не се назначава в първия триместър (възможен дефект на нервната тръба на плода ), както и в самия край на бременността (опасност от хемолитична анемия и възникване на т.нар. Kernicterus, т.е. мозъчни увреждания от високия билирубин).
Лекарствени взаимодействия: Потенцират действието на кумариновите антикоагуланти.
6.2.2. Флуорохинолони (ФХ)
Препарати
Първа генерация ФХ
• Ciprofloxacin (tabl.250mg, 500mg; flaс. за i.v. инфузия 400mg/200ml; 200mg/100ml; amp. 100mg/10ml)
• Ofloxacin (caps.200mg; 400mg; flac. за i.v. инфузия 200 mg/100 ml)
• Norfloxacin (филм-таблетки 400 mg)
Втора генерация ФХ
• Levofloxacin: film tabl.500 mg; разтвор за i.v. инфузия 500mg/100 ml
• Moxifloxacin: film tabl.400 mg инфузионен разтвор; 400 mg/250 ml
ФХ, приети перорално, притежават добра тъканна и вътреклетъчна пенетрация; излъчват се в значителна част непроменени през бъбреците; притежават удължен постантибиотичен ефект (персистиращо потискане на бактериалния растеж след спиране на АБ).
NB! Нараства резистентността на E.coli към ФХ; след употреба на ФХ са възможни реинфекции с MRSA (methicillin –resistant staphylococcus aureus) или с Ps.aeruginosa.
НЛР: Гастроинтестинални нарушения; фотосенсибилизация; в 3% от случаите руптура на сухожилия; удължен QT-интервал на ЕКГ (опасност от аритмии); митрална или аортна клапна регургитация; нервна възбудимост.
Бременност: не се предписват на бременни, кърмачки и деца под 14-годишна възраст (увреждане на хрущялната тъкан).
Лекарствени взаимодействия: потенцират действието на противогърчови и психотропни средства.
6.2.3 Ацилуреидопеницилини
Препарати
• Аzlocillin (flac. sicc. за i.v./инфузионно приложение 1,0 g; 2,0 g)
• Piperacillin (flac. sicc. за i.v./инфузионно приложение 1,0 g; 2,0 g)
Широкоспектърни пеницилини с инхибитори на бета-лактамазата
• Tazocin (Piperacillin/Tazobactam 2,0g/0,25g; Piperacillin/ Tazobactam 4,0 g/0,5 g)
Препоръчват се при усложнени уроинфекции, причинени от Ps.aeruginosa.
НЛР: алергични реакции; повишение на трансаминазите в кръвта.
Бременност: разрешено приложение.
Лекарствени взаимоотношения: възможен аддитивен ефект с антикоагуланти.
6.2.4 Цефлоспорини (ЦС) от III-IV генерация
Препарати:
• Cefpodoxime ( III генерация; film tabl.100 и 200 mg)
• Cefixime (III генерация; film tabl.400 mg)
• Ceftibuten (III генерация; caps. 400 mg)
• Cefotaxime (III генерация; i.v./i.m.; flac. sicc. 1,0 g)
• Ceftriaxone (III генерация; i.v./i.m.; flac.sicc. 1,0 g и 2,0 g)
• Cefepime (IV генерация; i.v./i.m.; flac.sicc. 1,0 g и 2,0 g)
Оралните ЦС се предпочитат при неусложнени УИ, а парентералните – при усложнени УИ.
NB! След прилагане на широкоспектърни ЦС е възможна реинфекция с VRE (vancomycin resistant enterococci); с β-лактамаза резистентни Acinetobacter species и β-лактамаза продуциращи Klebsiella pneumonia.
НЛР: алергични реакции; ГИ нарушения.
Бременност: разрешено приложение.
6.2.5. Карбапенеми (КП)
Препарати
• Imipenem & Cilastatin ( i.v.; flac. sicc. 500/500 mg; дозира се по количеството Imipenem във флакона, а не по общото количество на двете съставки)
• Meropenem ( i.v.; flac. sicc. 1,0 g)
• Ertapenem ( i.v. инфузия; flac. sicc. 1,0 g)
КП са показани при усложнени уроинфекции, както и при уросепсис.
НЛР: алергични реакции; повишаване на аминотрансферазите в кръвта; възможни гърчове при висока дозировка.
Бременност: разрешено приложение.
Лекарствени взаимодействия: не се разтварят в глюкозни разтвори (изключение Meropenem).
6.2.6 Аминоглюкозиди (АГ)
Препарати
• Gentamicin (i.v./i.m.; amp. 10 mg/1,0 ml, 20 mg/1,0 ml, 40 mg/1,0 ml и 80 mg/2,0 ml)
• Amikacin (i.v./i.m.; amp. 100 mg/2,0 ml, 250 mg/2,0 ml, 500 mg/2,0 ml и 1000 mg/4,0 ml)
АГ са особено активни при УИ с Ps.Aeruginosa. Имат продължителен постантибиотичен ефект.
NB! Нарастваща резистентност на E.coli към Gentamycin.
AГ се прилагат най-често в комбинация с ацилуреидопеницилини при усложнени УИ и при уросепсис.
НЛР: доказана нефротоксичност (контрол на серумния креатинин) и ототоксичност (съществува генетична предиспозиция за АГ ототоксичност).
Бременност: не се прилагат.
NB! Корекция на дозата при бъбречна недостатъчност.
6.2.7. Други АБ
• Fosfomycin (sachet 3,0 g; р.о.)
Бактерициден АБ – блокира синтезата на бактериалната стена.
Приема се вечер разтвoрен във вода, след максимално изпразване на пикочния мехур.
Особено ефективен при неусложнен цистит с E.coli у жени.
Бъбречна екскреция.
Бременност: Въздържание при бременност и кърмене; възможна тератогенност по нови данни.
НЛР: Редки – ГИ смущения; кожни обриви.
6.3. Неспецифична профилактика
6.3.1. Препарати, съдържащи екстрат от американска боровинка (Vaccinium macrocarpon)
Съдържат проантоцианиди тип А, които блокират адхезията на E.coli към уроепителните клетки. Препоръчва се ежедневен прием от минимум 36 mg проантоцианиди тип А за намаляване на рекурентни уроинфекции при жени.
6.3.2. Пробиотици. Перорално приложение, с цел изместване на уропатогенната чревна флора и намаляване на риска от уроинфекции. Приема се, че потискат вагиналната колонизация с уропатогени чрез поддържане на ниско рН и индукция на противовъзпалителни цитокини от епителните клетки.
6.3.3. Имунопрофилактика
Има за цел изработване на антитела срещу адхезионните механизми на бактериите, т.е. срещу т.нар. фимбрии, чрез които микроорганизмите се закрепват за уроепителните клетки. Използват се бактериални лизати, които засилват имунния отговор и стимулират секрецията на IgA и sIgA (секреторен IgA) по лигавицата на пикочния мехур.
Препарати
• Uro-vaxom (1 caps. съдържа 6,0 mg замразен и изсушен лиофилизат от E.coli). В острите стадии е подпомагащо средство към АБ терапия; приема се по една капсула на ден за 10 дни. С цел профилактика се препоръчва по една капсула на ден в продължение на 3 последователни месеца. Не се назначава по време на бременност и при деца под 4-годишна възраст.
• Urostim (tabl. 25 mg и 50 mg). Съдържат убити и лиофилизирани уропатогени – E.coli; Pr.mirrabilis; Kl.pneumoniae; Enterococcus foecalis. Прилага се по една таблетка на ден. Не се назначава през първия триместър на бременността.
6.4. Терапевтични схеми
6.4.1. Цистит
6.4.1.1.Основни принципи на лечение:
• Терапията започва емпирично.
• Най-често перорално лечение.
• Монотерапия с медикаменти с добра чревна резорбция и предимно бъбречна екскреция.
• Вземане на урокултура преди лечението (задължително при усложнени форми).
Лечебен курс:
Остър неусложнен цистит 3-7 дни.
Остър усложнен цистит 7-10 дни.
6.4.1.2. Лечение на цистит. Медикаменти и дози
• Fosfomycin – медикамент на пръв избор при жени с остър неусложнен цистит; по едно саше (3,0 g) в две последователни вечери.
• Nitrofurantoin: 2 – 3 x 100 mg/d
• Co-trimoxazole: 2x960mg/d (само при ниска локална резистентност)
• Ciprofloxacin: 2×500 mg/d
• Levofloxacin: 1×500 mg/d
• Norfloxacin: 2×400 mg/d
6.4.1.3. Рекурентни уроинфекции
Определение: Повече от три УИ за година или две УИ за 6 месеца. Много чести сред млади жени и редки при мъже.
Опит за неспецифична профилактика (виж 6.3.)
Продължителен АБ режим с:
• Co-trimoxazole: 3 x240mg/d , 3x седмично;
• Ciprofloxacin: 1x125mg/d;
• Nitrofurantoin: 1 x 50 (100)mg/d;
• Norfloxacin: 1x200mg/d;
• Fosfomycin: 3,0 g на всеки 10 дни;
6.4.1.4. Посткоитална профилактика. При явна връзка на УИ със сексуалната активност се препоръчват еднократни дози след полов акт:
• Ciprofloxacin: 125 mg/р.о.;
• Co-trimoxazole: 480 mg/р.о.;
• Nitrofurantoin: 50 (100) mg/р.о.;
• Cefalexine: 250 mg/р.о.
6.5.Лечение на уретрит
6.5.1. Негонококов уретрит. Среща се в около 80% от случаите. Медикаменти на избор:
• Doxycycline: 2×100 mg/d, р.о. за 7 дни.
• Azithromycin: 1×1000 mg/d, p.o. за един ден или Clarythromycin 2×250 mg/d, p.o. за 7 дни.
6.5.2.Гонококов уретрит. Среща се по-рядко в последните години, но нараства резистентността на причинителя Neisseria gonorrheae към пеницилини, тетрациклини и дори ФХ.
Често, освен гонококовата инфекция, е налице и негонококова такава (Chlamydia Trachomatis). Провежда се лечение и за двата причинителя с:
• Ceftriaxone: 250 mg/i.m.
• Doxycycline: 2×100 mg/p.o. за 7 дни.
Вместо Doxycycline може да се назначи Azythromycin 1,0 g/p.o. за един ден.
6.6. Лечение на пиелонефрити (ПН)
6.6.1. Основни принципи на лечение:
• Лечението започва веднага емпирично;
• Задължително се взема урокултура преди началото на терапията; след получаване на микробиологичен резултат, корекция при необходимост;
• При леки и неусложнени форми лечението може да започне перорално в амбулаторни условия;
• При тежко протичане и усложнени форми – хоспитализация и парентерално лечение;
• При наличие на бъбречна недостатъчност – дозиране на медикаментите според креатининовия клирънс;
• Обезпечаване на дренаж при уростаза.
Лечебен курс:
• Неусложнен ПН с леко до средно тежко протичане: (7)10-14 дни; перорално лечение.
• Усложнен ПН: парентерална терапия в първите 3-4 дни; при повлияване от лечението, то може да продължи перорално – т.нар. секвенциална терапия; продължителност минимум 14 дни.
• Уросепсис: Парентерално лечение до нормализиране на телесната температура; следва АБ курс перорално за 14 дни.
6.6.2. Лечение на ПН. Медикаменти и дози
• Ciprofloxacin: 2×500 (750) mg/d, р.о.; 2x 400 mg i.v.
• Levofloxacin: 1×500 mg /d, p.o.; 500 mg i.v.
• Cefpodoxime: 2×200 mg, p.o.
• Cefotaxime: 3×2,0 g i.v.
• Ceftriaxone: 1,0-2,0 g i.v.
• Ceftazidime: 3×1,0 (2,0) g i.v.
• Cefepime: 2×1,0 (2,0) g i.v.
• Piperacilline/Tazobactam: 3×2,5 (4,5) g i.v.
• Gentamycine: 1×5,0 mg/kg i.v./i.m.
• Amikacine: 1×15 g/kg i.v./i.m., но не повече от 15 mg на курсова доза.
• Меronem: 3×1 g i.v.
Продължителност (виж 6.6.1.; лечебен курс)
6.7. УИ и бременност
6.7.1. Предразполагащи фактори за УИ при бременност
Повишена прогестеронова продукция, водеща до:
• Дилатация на ПКС (хидронефроза 200-300 мл.).
• Дилатация на уретерите (по-често десния).
• Атоничен пикочен мехур с повишен обем.
Опасности при бременни с УИ:
• По-ранно раждане (преди 37 г.с.).
• По-ниско тегло на плода.
• Възможна церебрална увреда на плода.
• Хипертония/прееклампсия.
• Анемия ( Ht<0.30).
• Развитие на амнионит.
ББ е рисков фактор за:
• Цистит в 30%.
• Остър ПН в 50%.
Това налага скрининг за ББ при всички бременни.
6.7.2. Остър (обострен) цистит при бременни.
Лечение:
• Аминопеницилини; орални цефалоспорини;
• Fosfomycine 3,0 g., p.o. еднократно (по преценка).
NB! Не се назначават флуорохинолони, сулфонамиди, аминогликозиди (виж 6.2.).
Курс на лечение: 5-7 дни.
Проследяване след раждане за установяване на евентуални рискови фактори, аномалии и др.
6.7.3. Остър (обострен) ПН при бременни
Курс на лечение 7-15 дни
Цефалоспорини, карбапенеми, ацилуреидопеницилини в обичайна дозировка ( виж 6.6.2.)
Проследяване след раждане за бактериурия и евентуални рискови фактори.
Литература:
1. Желязкова-Савова М, С Вълчева-Кузманова, Е Милев. Клинична фармакология. Клиникофармакологични подходи в лечението на социално значими заболявания. Учебник за студенти по медицина, МУ Варна, Варна, 2015; 129-135
2. Паскалев Е (ред). Нефрология, БУЛГАРРЕСУРС, София, 2015, 375-386
3. Etminan M, M Sodhi, S Ganjizadeh-Zavareh et al. Fluoroquinolons and risk of mitral and aortic regurgitation. J Am Coll Cardiol, 2019, 74, 1444-1450
4. Gorelik E, R Masarwa, A Perlmon et al. Fluoroquinolons and cardiovascular risk: a systemic review, meta-analysis and network meta-analysis. Drug Saf, 2019, 42(4): 529-538
5. Hooton T, K Gupta. Recurrent simple cystitis in women. Up To Date, 2020
6. Lerma EV, AR Nissenson (eds). Nephrologu secrets, 3-th edition. Elsevier, Mosby, 2012, 340-345
7. Philipps W, AK Fietz, K Meixner et al. Pregnancy out come after first-trimester exposure to fosfomycin for the treatment of urinary tract infection: an observational cohort study. Infection, 2020, 48, 57-64
8. Schrier RW (ed). Manual of Nephrology, Wolters Kluwer, Philadelphia etc, 2009, 97-121
