Брой 9/2019
Д-р В. Карамфилова
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Александровска“, Медицински Университет – София
Затлъстяването представлява световен здравен проблем като през последните 50 години достигна нива на пандемия. Свързва се с увеличен риск от заболявания като захарен диабет тип 2, неалкохолна стеатозна болест (НАСБ), хипертония, миокарден инфаркт, инсулт, деменция, остеоартроза, обструктивна сънна апнея, както и редица злокачествени заболявания, както и допринася за намаляване на качеството и продължителността на живота (1,2). СЗО определя затлъстяването като повишено натрупване на мазнини, което може да влоши здравето и се диагностицира при индекс на телесна маса (ИТМ) ≥30 кг/м2 (3) (Табл.1). Освен последствията за човешкото здраве, затлъстяването съществено обременява здравната система. Смята се, че то представлява 0,7–2,8% от общите разходи за здравеопазване в дадена държава, като затлъстелите лица имат до 30% по-високи медицински разходи от тези на хората с нормално тегло (4). Между 1975 и 2014 г. разпространението на затлъстяването нараства в световен мащаб от 3,2% на 10,8% при мъжете и от 6,4% на 14,9% при жените (5). През 2014 г. 0,64% от мъжете и 1,6% от жените са имали болестно затлъстяване (ИТМ ≥40 кг / м²). Честотата на затлъстяването се увеличава с тревожни проценти и при децата – от 0,7% до 5,6% при момчета и от 0,9% до 7,8% при момичета между 1975 и 2016 г. (6).
Затлъстяването е резултат от взаимодействието между различни фактори, произтичащи от хранителното поведение, физическата активност и индивидуалните детерминанти, свързани с изразходването на енергия. Лонгитудинално кохортно проучване при новородени >8000 деца във Великобритания, идентифицира следните фактори, най-силно свързани с риска от затлъстяване: родителското затлъстяване, много ранното затлъстяване между 8 и 18 месеца; бързото увеличаване на теглото през първата година, повишеното гледане на телевизия, повишеното тегло при раждане и намалената продължителност на съня до 3-годишна възраст (7). Въпреки, че значението на родителското затлъстяване може да подскаже за ролята на генетичните фактори, до този момент генетичните варианти, свързани със затлъстяването, обясняват само малка част от проблема.
Предполага се, че често срещаните генетични варианти на затлъстяването не причиняват директно затлъстяване, но могат да модулират повишен риск при наличие на обезогенни условия в околната среда (8). Ние живеем във все по-обезогенна среда, която дълбоко влияе на нашето поведение и начин на живот. Повишеното разпространение на затлъстяването през последните години съвпада с намаленото приготвяне на храна в домашни условия, по-голямото разчитане на лесни и бързи храни, намалената физическа активност, компютърната работа, доминираща в повечето професии, развлечения през свободното време, зависещи от информационните технологии, нарастващия навик за консумация на висококалорийни закуски, по-убедителен маркетинг на храните и т.н.
Увеличаването на честотата и тежестта на НАСБ са свързани с нарастващите тенденции на затлъстяването. НАСБ се характеризира с натрупване на масти под формата на триглицериди в над 5% от от хепатоцитите, асоциирано с инсулинова резистентност като първична болест, но съществуват и други причини за появата й (вторична НАСБ). Тясно свързана е и с метаболитния синдром, като се приема за негова чернодробна изява. НАСБ включва обикновена стеатоза и неалкохолен стеатохепатит (НАСХ), които могат да прогресират до цироза и хепатоцелуларен карцином (ХЦК) (9). НАСБ понастоящем се превърна в една от основните причини за хронично чернодробно заболяване в индустриализирания свят, като приблизителното му разпространение в света е 25–30% , което нараства до 90% при пациенти с морбидно затлъстяване (10). Диагнозата на НАСБ се поставя най-често на базата на ехографски установена стеатоза и наличие на инсулинова резистентност и/или метаболитни отклонения при изключване на други причини за заболяването, особено алкохол. НАСХ се доказва с чернодробна биопсия с последващо хистологично изследване (11).
Съществуват проучвания, които показват тясната връзка на затлъстяването както с обикновената стеатоза, така и с НАСХ, цироза и ХЦК. Честотата на НАСБ се увеличава от 15% през 2005 г. на 25% през 2010 г., тенденция, паралелна с нарастващото разпространение на затлъстяването (12). Същата тенденция е характерна и за НАСХ, чиято честота почти се е удвоила за същия период (13). Всичко това показва че, затлъстяването е независимо свързано с НАСБ, без значение от други метаболитни фактори. Още по-тревожно е разпространението на НАСБ при децата.
Мета-анализ на 74 проучвания показа, че честотата на НАСБ е 7,6% при деца и юноши от общата популация, като нараства до 34,2% при затлъстелите (14). Затлъстяването е свързано с риск от развитие на редица карциноми, включително и за ХЦК. Честотата на ХЦК е по-висока при хора със затлъстяване, в сравнение със слаби индивиди, поради което затлъстяването е показано като основен рисков фактор за ХЦК при пациенти с криптогенна цироза (15). Установено е също така, че затлъстяването и захарният диабет тип 2 са по-чести при пациенти с ХЦК, свързан с НАСБ (съответно 41 % и 50%), в сравнение с ХЦК с друга етиология (съответно 16% и 20%) (16).
Въпреки високата честота на НАСБ в целия свят и свързаната с него заболеваемост и смъртност, привидно парадоксално е, че все още няма медикаменти, специално одобрени за неговото лечение (17). В тази връзка усилията трябва да бъдат насочени към лечение на затлъстяването, основно чрез промяна в начина на живот, което се подчертава във всички ръководства (18). Основна цел на успешното лечение е да се намали прогресията от обикновена стеатоза към напреднала болест, т.е. НАСХ, цироза и ХЦК, както и да се намали смъртността, свързана с тях (11).
Подобрение в хистологичната картина на НАСХ се постига при 65–90 % от пациентите, успяващи да достигнат ≥7% загуба на тегло (19). Установено е, че загуба на тегло от ≥3% е необходима за подобряване на стеатозата, ≥5% за подобряване на възпалението и ≥10% за подобряване на фиброзата при НАСХ (20). Подходът, който се прилага за лечение на затлъстяването е подходящ и при пациенти с НАСБ и затлъстяване. Като първа стъпка се препоръчва диетата и физическа активност. Когато този подход не успее да постигне целите, се препоръчва добавянето на фармакотерапия при лица с ИТМ ≥30кг/м2 или такива с ИТМ ≥ 27кг/м2 и свързани със затлъстяването съпътстващи заболявания (21).
Ако комбинацията от промяната в начина на живот и фармакотерапията също не успее, тогава трябва да се обмисли бариатрична хирургия при лица с ИТМ ≥40кг/м2 или тези с ИТМ ≥35кг/м2 и свързани със затлъстяването съпътстващи заболявания (21,22). Препоръчва се диетичният режим да включва калориен дефицит от 500 до 1000 kcal дневно, или прием на 1200 до 1600 kcal дневно, с цел редукция от 7 -10% от теглото (11). От диетичните режими най-голяма препоръка се отдава на средиземноморската диета, която подобрява останалите метаболитни рискови фактори, свързани с НАСБ – инсулиновата резистентност, захарния диабет тип 2, хипертонията и сърдечносъдовите заболявания (23).
Необходимо е да се избягват висококалорийни храни като наситени мазнини, преработените храни, рафинирани въглехидрати, подсладени със захар напитки, повишен прием на фруктоза, докато приемът на плодове, зеленчуци, зърнени храни и омега-3 мастни киселини е препоръчителен (11). Не се препоръчва консумация на алкохол >30 г дневно за мъжете и >20 г дневно за жените, за разлика от кафето, което не се ограничава (11). Въпреки, че полезният ефект от ниската консумация на алкохол остава спорен, някои автори съобщават, че малката консумация на алкохол от 0,5-1,4 питиета на ден е свързана с по-ниска смъртност, докато приемът на над 1,5 питиета дневно се свързва с повишена смъртност при всички пациенти с НАСБ в сравнение с въздържанието от алкохол (24).
От изключително важно значение е постепенната редукция на тегло, тъй като бързото отслабване може да влоши НАСБ (12,25). По отношение на физическата активност препоръките включват 150-200 минути седмично аеробни и силови упражнения, разделени на 3-5 сесии (11). Подчертава се значението на индивидуалния избор както за диетичния режим, така и за физическата активност, съобразни с предпочитанията на пациента. Въпреки, че промяната в начина на живот е крайъгълен камък в лечението на НАСБ, тя рядко постига и вероятно още по-рядко поддържа значителна загуба на тегло.
В тези случаи антиобезните медикаменти намират приложение. При голяма част от пациентите обаче медикаментозното лечение води до загуба на тегло под 10%, след което настъпва плато, така че рядко могат да достигнат целта от 10% и да доведат до подобряване на фиброзата. Друго ограничение на антиобезните медикаменти е, че те не са одобрени за дългосрочна употреба. Затлъстяването е хронично заболяване, подобно на захарния диабет, което изисква дългосрочно лечение, с цел да се поддържа загубата на тегло и да не се стига до възвръщане на наднорменото тегло и затлъстяването.
Антиобезни медикаменти, които са проучвани при НАСБ включват Orlistat и Liraglutide.
Orlistat (Xenical®) е медикамент, предназначен за лечение на затлъстяването, одобрен от FDA от 1998 г. Механизмът му на действие е свързан с инхибиране на стомашно-чревната и панкреасната липаза, като по този начин предотвратява усвояването на приблизително една трета от приетите с храната триглицериди, което води до редукция на тегло. В 6-месечно рандомизирано контролирано проучване, Orlistat 120 mg, приеман трикратно дневно, намалява серумните нива на ALT и подобрява ултрасонографски стеатозата (25). В други проучвания се наблюдава също така подобрение на инсулиновата резистентност и стеатозата при пациенти със загуба на тегло> 5% , както и подобрение на възпалението при тези, които постигат загуба на тегло > 9% (26). Авторите предполагат, че подобряването на чернодробната хистология се свързва със загубата на тегло, а не като ефект на самия медикамент.
Нежеланите реакции на Orlistat обикновено са леки до умерени стомашно-чревни, включително болки в корема, стеаторея, диария, фекална инконтиненция. Като редки се съобщават случаи на чернодробни нежелани реакции (холелитиаза, холестатичен хепатит и подостра чернодробна недостатъчност), както и остри бъбречни увреждания, като механизмът, който ги свързва с медикамента остава неясен. Друг важен ефект на Orlistat, който трябва да се има предвид, е възможността да взаимодейства с абсорбцията на мастноразтворими лекарства като варфарин, амиодарон, циклоспорин, тироксин и витамините A, D, E и K (27).
GLP-1 аналозите (Glucagon-like Peptide-1 Analogs), включително exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide, albiglutide и semaglutide са главно антидиабетни медикаменти. Благодарение на свойството си за редукция на тегло, liraglutide от 3 mg (Saxenda ®) е одобрен като медикамент за лечение на затлъстяването от 2014 г. Активирайки GLP рецепторите, GLP-1 аналозите забавят изпразването на стомаха, намаляват апетита и увеличават ситостта, извън ефектите им върху стимулиране на инсулиновата секреция по време на хранене и потискане на глюкагоновото отделяне. Съществуват доказателства, че liraglutide намалява метаболитните нарушения, инсулиновата резистентност и липотоксичността, които участват в патогенезата на НАСХ (28). След 5-месечно лечение liraglutide намалява теглото, трансаминазите, висцералната мастна тъкан и чернодробната стеатоза, оценени чрез компютърна томография. Подобрение се отчита и по отношение на фиброзата, която е оценена хистологично в няколко големи проучвания (29,30). Освен лираглутид, в момента няма друг одобрен GLP-1 аналог за лечение на затлъстяването.
Съществуват малко данни относно чернодробния ефект на други GLP-1 аналози при затлъстяване и НАСБ. В мета-анализ на 12 рандомизирани проучвания, lixisenatide подобрява ALT при пациенти със захарен диабет тип 2, като е важно да се отбележи, че този ефект е ограничен само при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване (31). В 12-седмично неконтролирано проучване dulaglutide намалява теглото, ALT, както и чернодробната плътност, оценена чрез еластография, която е маркер на чернодробна фиброза (32). Основните нежелани ефекти на GLP-1 аналозите са стомашно-чревни, включително гадене, повръщане, диария, запек, диспепсия, коремна болка, метеоризъм и подуване на корема.
Въпреки първоначалните опасения, рискът от панкреатит и рак на панкреаса изглежда не се увеличава. Противопоказанията за приложението на GLP-1 аналозите включват медуларен карцином на щитовидната жлеза или множествена ендокринна неоплазия тип 2, поради пролиферативния ефект на liraglutide върху С-клетките на щитовидната жлеза, установен в проучвания с животински модели (33).
В заключение, разпространението на затлъстяването през последните 50 години нараства със скоростта на пандемия. Затлъстяването, освен че влошава качеството на живот, е свързано и с множество хронични заболявания. Мерките, свързани с контрола на затлъстяването, постигат повече от една цел, която може да бъде освен намаляване на мастната маса, така и подобряване на свързаните заболявания, включително неалкохолната стеатозна болест. Въпреки напредналите терапевтични възможности, профилактиката на затлъстяването трябва да бъде основна цел на здравната система и на цялата общественост. Създаване на условия за здравословен начин на живот в съвременния свят е едно от големите предизвикателства за човечеството.
Библиография
1. Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet 2005;366 (9492): 1197–209 2.
2. Peeters A, Barendregt JJ, Willekens F, Mackenbach JP et al. Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: A lifetable analysis. Ann. Intern. Med. 2003; 138 (1): 24–32
3. World Health Organization. Noncommunicable diseases progress monitor, 2017. WHO https://www. who.int/nmh/publications/ncd- progress-monitor-2017
4. Withrow, D. and Alter, D.A. The economic burden of obesity worldwide: a systematic review of the direct costs of obesity. Obes Rev. 2011; 12: 131–141
5. NCD Risk Factor Collaboration (NCD- RisC). Trends in adult body- mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population- based measurement studies with 19.2 million participants. Lancet 2016;387:1377–1396
6. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. Lancet 2017;390: 2627–2642
7. Reilly, J. J. et al. Early life risk factors for obesity in childhood: cohort study. BMJ 2005;330:1357
8. Kopelman, P. G. Obesity as a medical problem. Nature 2000;404:635–643.
9. Polyzos, S.A. and Mantzoros, C.S. Nonalcoholic fatty future disease. Metabolism. 2016; 65:1007–1016
10. Fazel Y, Koenig, A.B, Sayiner M, Goodman, Z.D, Younossi, Z.M. Epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2016;65:1017–1025
11. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016; 64(6):1388-402.
12. Finucane, M.M, Stevens, G.A., Cowan, M.J., Danaei, G., Lin, J.K., Paciorek, C.J. et al. National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants. Lancet. 2011; 377: 557–567
13. Anderson, E.L, Howe, L.D, Jones, H.E, Higgins, J.P, Lawlor, D.A, and Fraser, A. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015; 10: e0140908
14. Nair S, Mason, A, Eason, J, Loss, G, and Perrillo, R.P. Is obesity an independent risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis?. Hepatology. 2002; 36: 150–155
15. Bugianesi E, Leone, N, Vanni, E, Marchesini, G, Brunello, F, Carucci, P. et al. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2002; 123: 134–140
16. Mintziori, G. and Polyzos, S.A. Emerging and future therapies for nonalcoholic steatohepatitis in adults. Expert Opin Pharmacother. 2016; 17: 1937–1946
17. Leoni S, Tovoli, F, Napoli L, Serio I, Ferri, S, and Bolondi, L. Current guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review with comparative analysis.World J Gastroenterol. 2018; 24: 3361–3373
18. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot, L. et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis.Gastroenterology. 2015;149: 367–378
19. Hannah, W.N. Jr. and Harrison, S.A. Effect of weight loss, diet, exercise, and bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis. 2016; 20: 339–350
20. Jensen, M.D, Ryan, D.H., Apovian, C.M., Ard, J.D, Comuzzie, A.G., Donato, K.A. et al. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014; 129: S102–S138
21. Acosta A, Streett S, Kroh, M.D, Cheskin, L.J, Saunders, K.H., Kurian, M. et al. White paper AGA: POWER – practice guide on obesity and weight management, education, and resources. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15: 631–649
22. Lonardo A, Nascimbeni, F, Targher G, Bernardi M, Bonino, F, Bugianesi, E. et al. AISF position paper on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): updates and future directions. Dig Liver Dis. 2017;49: 471–483
23. Hajifathalian K, Torabi Sagvand, B., and McCullough, A.J. Effect of alcohol consumption on survival in non-alcoholic fatty liver disease: a national prospective cohort study. Hepatology. 2018;https://doi.org/10.1002/hep.30226
24. Chitturi S, Wong V.W, Chan W.K., Wong, G.L., Wong, S.K., Sollano, J. et al. The Asia-Pacific Working Party on Non-alcoholic Fatty Liver Disease guidelines 2017-part 2: management and special groups. J Gastroenterol Hepatol. 2018; 33: 86–98
25. Zelber-Sagi S, Kessler A., Brazowsky, E, Webb, M, Lurie Y, Santo, M. et al. A double-blind randomized placebo-controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4: 639–644
26. Harrison S.A., Fecht, W., Brunt, E.M., and Neuschwander-Tetri, B.A. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, prospective trial. Hepatology. 2009; 49: 8
27. Filippatos, T.D., Derdemezis, C.S., Gazi, I.F., Nakou, E.S., Mikhailidis, D.P., and Elisaf, M.S. Orlistat-associated adverse effects and drug interactions: a critical review. Drug Saf. 2008; 31: 53–65
28. Armstrong, M.J., Hull, D., Guo, K., Barton, D., Hazlehurst, J.M., Gathercole, L.L. et al. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2016;64: 399–408
29. Eguchi, Y., Kitajima, Y., Hyogo, H., Takahashi, H., Kojima, M., Ono, M. et al. Pilot study of liraglutide effects in non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease with glucose intolerance in Japanese patients (LEAN-J). Hepatol Res. 2015; 45: 269–278
30. Armstrong M.J, Gaunt, P, Aithal, G.P, Barton, D, Hull, D, Parker, R. et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016; 387: 679–690
31. Gluud L.L., Knop, F.K., and Vilsboll, T. Effects of lixisenatide on elevated liver transaminases: systematic review with individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials on patients with type 2 diabetes. BMJ Open. 2014; 4: e005325
32. Seko Y, Sumida, Y, Tanaka, S, Mori, K, Taketani, H., Ishiba, H. et al. Effect of 12-week dulaglutide therapy in Japanese patients with biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus. Hepatol Res. 2017; 47: 1206–1211
33. Upadhyay J, Polyzos S.A, Perakakis N, Thakkar B, Paschou, S.A., Katsiki, N. et al. Pharmacotherapy of type 2 diabetes: an update. Metabolism. 2018; 78: 13–42
