Брой 4/2023
Д-р Д. Райков
Аджибадем Сити Клиник, УМБАЛ Токуда – София
В човешкото тяло живеят между 10-100.1012 микробни клетки в симбиотична връзка (1). Предполага се, че може да има повече от 1000 различни вида микроорганизми в тялото на човек. Техният състав се различава от човек до човек, като различните органи имат специфични колонии – устна кухина, гениталии, кожа, дихателна система.
Най-голямата популация на микроорганизми в човешкото тяло е разположена в червата, поради което тя се нарича чревна микробиота. Чревната микробиота включва всички микроорганизми, пребиваващи в червото на човека – бактерии, гъби, еукариоти, вируси. Нейният състав зависи от условията на околната им среда. Микробиомът като термин вече се използва за описание на целия хабитат на човешкото тяло – вкл. микроорганизмите, гените и заобикалящата среда.
Чревната микробиота е изключително комплексна и недобре проучена, със съществен ефект върху здравето на човека. Човешкият гастроинтестинален тракт е с голяма разгъната площ 250–400 m2, която осъществява контакт с външната среда – храна, микроорганизми, химични фактори.
Микробиотата участва в разграждането на хранителните вещества в храната, защитава от патогени, регулира имунните функции на червото. Затова промени в микробиотата често водят до диария. Има предложения за връзката на микробиотата с множество патологии при човека – астма, аутистичен спектър, неоплазми, целиакия, диабет, екзема, множествена склероза.
Класификация на Микробиота
Доскоро повечето информация за състава и свойствата на микробиотата е била получена посредством културелни методи, което е изключително трудно, поради факта че голяма част на микроорганизмите не подлежат на посявка и не могат да бъдат изолирани. Напоследък знанията за микробиота се задълбочават благодарение на иновациите на некултурелни методи за проучване. Секвенирането на гена за бактериална 16S (рибозомална) rRNA е нов популярен метод, лесно достъпен и сравнително ценово съобразен. В този ген има 9 участъкa (V1-V9), които са специфични за всеки един отделен вид и същевременно са достатъчно вариабилни за могат да се използват за отдиференциране им (2). От над 50 известни бактериални типа обикновено в червата се срещат най-вече 6 типа: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria Verrumicrobia и Fusobacteria, с преобладаване на първите два (90%). Благодарение на информацията от два големи проекта „МеtaHit” и „Human Microbiome Project” са идентифицарни 2172 вида. От тях 386 вида са стриктно анаероби и се намират в лигавичните зони на тялото – букалната мукоза и гастроинтестиналния тракт (3).
Развитие на микробиота
Предполага се, че червата на новороденото са стерилни, въпреки че има съобщения в литературата за доказани микробни видове във вътреутробни структури като плацентата (4). След раждането гастроинтестиналният тракт бързо се колонизира, като какви видове ще се появят първоначално зависи от начин на раждане, вид на храната, антибиотично лечение, заболявания. При раждане по естествен път в голямо количество колонизацията е от Лактобацили, на каквито е богата влагалищната среда (5). При раждане по оперативен път, колонизацията на ГИТ е забавена и като състав сходно с кожната микробиота, с доминиране на Staphylococcus, Corynebacterium, Propionibacterium (6). В ранните етапи на развитие чревната микробиота не се характеризира с голямо разнообразие и е съставена предимно от Actinobacteria и Proteobacteria.
През първата година от индивидуалния живот на новороденото неговата микробиота постепенно се променя и започва да наподобява на тази при възрастните, като достига подобни нива на разнообразие и състав към 2,5 година от живота. Съставът на микробиотата остава сравнително постоянно през годините, тя е зависима от фактори, повлияващи състоянието на човека, заболявания, прием на антибиотици. След 65-тата година започват да преобладават Bacteroidetes и Clostridium клъстър IV (7). Като цяло в напреднала възраст намалява способността за производство на късоверижни мастни киселини, а се увеличават процесите на протеолиза, което може да се свърже с механизмите на остаряване на чревната лигавица, медиирани от тази промяна в химическия състав (8).
Микробиота и гастроинтестинален тракт
Съставът на микробиотата в различните отдели на гастроинтестиналния тракт отразява неговите физиологични особености – имунологични, химични и хранителни (9). Устната кухина е с богат и разнообразен състав. Хранопроводът и стомахът обикновено са бедни на микробиом, особено стомаха с ниските си стойности на pH. В тънкото черво, поради бързия пасаж и активни химични субстанции, също не се наблюдава значителна колонизация. Там се наблюдават предимно факултативни анаероби, имащ способността да се залавят към интестиналната мукоза. В контраст на това, в колона, където чревният пасаж е по-бавен, се създават благоприятни условия за гъсто населена среда. Тук се наблюдават преобладаващо аероби (Prevotellaceae, Lachnospiraceae и Rikenellaceae), които използват сложните въглехидрати, неусвоени в горните отделения на храносмилателния тракт (10).
По хода на самия колон съставът на микробиотата е сравнително постоянен, като това се запазва дори и в условията на локално възпаление. Забелязва се значителна разлика в състава на микробиотата в луменното съдържимо (Bacteroidetes) и тази в мукозния слой (предимно Firmicutes).
Микробиота и външни фактори
Микробиотата се формира от широк набор от фактори – такива от околната среда и такива от организма-гостоприемник. За да се запази хомеостаза, организмът редуцира достъпа на имунната система до микробиотата в чревния лумен, защото това би довела до свръхактивация на имунитета при контакт с хилядите чужди антигени и хронично персистиращо възпаление. Тази защита се осъществява на няколко нива и може да се раздели на: механична (чревен епител, слузна бариера); биохимичен (ензими и антимикробни протеини); имунологични (секреторен IgA) (11). Видовете, съставящи чревната микробиота, са адаптирани към условията, които се намират в ГИТ, като осъществяват полезни функции за гостоприемника. В колона те си набавят енергия от неусвоените в тънкото черво сложни въглехидрати.
Върху състава и активността на чревната микробиота оказват влияние множество фактори на околната среда – географска локация и хигиена на мястото на живеене, диетични особености, прием на медикаменти и антибиотици, операции. Приемът на антибиотици променя баланса на микробиома и може да има дълготрайни последствия върху разнообразието и активността на организмите (12). Някои антибитици като Клиндамицин, Кларитромицин, Метронидазол, Ципрофлоксацин са показали дълготрайните си ефекти върху структурата на микробиотата, като периодът й на възстановяване може да варира от няколко седмици до месеци (13). Изключително често срещана патология в клиничната практика е антибиотик-асоциираната дисбиоза и диария, която се проявява в 1 на всеки 5 пациента, приемали антибиотична терапия. Проучвания показват, че значително изчерпване на микробиотата след антибиотичен прием може да доведе дори до нарушения в метаболизма на жлъчни киселини и серотонин в колона с резултат забавяне на чревния пасаж.
Съставът на храната е ключов фактор за адаптацията и пролиферацията на едни или други видове микроорганизми в чревния лумен. Като основна хранителна единица те използват т.нар. микробиота-достъпни въглехидрати (МАСs). Такива МАСs се съдържат във фибрите на храната, поради което крайности в хранителния режим като предимно растително- или предимно животински-базиран диетичен режим съответстват на различен състав на микробиотата (14). При богата на фибри храна има богатство от Actinobacteria и Bacteroidetes в чревния лумен. Обратното, при ниска на фибри храна е редуцирано производството на късоверижни мастни киселини от микроорганизмите, което води до негативни последствия върху здравето. Западната диета може да се нарече бедна на МАСs, като възстановяването на биоразнообразието на микробиотата изисква добавяне към храната на тези специфични въглехидрати (15).
Интестиналната мукусна бариера също може да послужи за източник на нутриенти за микробиотата. Тя се състои от вътрешен по-ригиден слой, който на практика остава стерилен, и външен по-рехав, в който има изобилие на олигогликани със специфични структурни особености. Този слой е ключов за правилната и пълноценна комуникация между организма на човек и микроорганизмите, като благодарение на особеностите в структурата на муцина се селектират най-оптималните видове с най-ползотворно действие за чревното здраве (16).
Микробиота и здраве
Благодарение на големия си пул генетична информация и метаболитна активност чревната микробиота носи ползи за здравето на човек. Тя участва в поддържането на интегритета на мукозната бариера, източник е на витамини и подпомага имунната система в защитата от патогени.
Микроорганизмите в колона ферментират въглехидратите в чревното съдържимо благодарение на множеството ензими, които продуцират. В резултат на ферментационните процеси се отделят късоверижни мастни киселини SCFAs, като от тях с най-голямо клинично значение са пропионат, бутират, ацетат (17). Те лесно и бързо се абсорбират от лигавицата на колона като подпомагат диференциацията, пролиферацията, апоптозата на клетките, хемотаксиса. Бутират притежава противовъзпалително и канцеропротективно действие (18), важен нутриент е на колоноцитите. SCFAs участват в регулацията на генната експресия и на имунния отговор, подобряват функцията на бета-клетките в панкреаса, редуцират апетита.
Микробиотата е ключова в де ново синтезата на витамини, които човешкият
организъм не може да продуцира. Лактобацилите участват в синтезата на вит.В12, Бифидобактериите – на фолат (19). Бактериите биотрансформират жлъчните киселини, които не се реабсорбирани, във вторични жлъчни киселини. Например промени в метаболизма на жлъчни киселини, липиди, холин, ниацин, пурини са свързани с развитие на метаболитен синдром и захарен диабет тип 2 (20).
Приема се че микробиотата има отношение в процесите на клетъчен търновър и стимулира заздравяването на лигавични ерозии (21). Пречи на колонизацията на червото от патогенни микроорганизми като изконсумира нутриентите в червото, отделят противомикробни субстанции. Микробиотата индуцира и секрецията на IgA, който се разполага във външния слой на мукуса и така осъществява антимикробния си ефект.
Съществуват убедителни доказателства, че ЧМ, наречена още „новият виртуален метаболитен орган“, има важно въздействие не само върху самата физиология на ГИТ, но може да повлияе на функцията на други, екстраинтестинални органи като черния дроб, мозъка, бъбреците, сърдечносъдовата система и/или костната система. ЧМ е важен източник на метаболити, хормони и невро-медиатори, които директно регулират чревната функция и индиректно модулират функцията на органите отвъд червото (22).
Заключение
Чревната микробиота със симбиотичната си връзка с човешкия организъм дава големи ползи за него. Каква е връзката на микробиотата с патологията на човек и дали повлияването върху нея, също би повлияло на тези заболявания предстои да покажат бъдещи задълбочени проучвания.
Библииография
1. Ahlawat, S., and Sharma, K. K. (2021). Gut–organ axis: A microbial outreach and networking. Lett. Appl. Microbiol. 72, 636–668. doi: 10.1111/lam.13333
2. Suau A., et al. (1999) Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut. Appl. Environ. Microbiol. 65, 4799–4807
3. Hugon P., Dufour J.-C., Colson P., Fournier P.-E., Sallah K., Raoult D. (2015) A comprehensive repertoire of prokaryotic species identified in human beings. Lancet Infect. Dis. 15, 1211–1219 doi: 10.1016/S1473-3099(15)00293-5
4. Aagaard K., Ma J., Antony K.M., Ganu R., Petrosino J., Versalovic J. (2014) The placenta harbors a unique microbiome.
5. Vershina E., Storrø O., Øien T., Johnsen R., Pope P., Rudi K. (2014) Major faecal microbiota shifts in composition and diversity with age in a geographically restricted cohort of mothers and their children. FEMS Microbiol. Ecol. 87, 280–290 doi: 10.1111/1574-6941.12223
6. Jakobsson H.E., Abrahamsson T.R., Jenmalm M.C., Harris K., Quince C., Jernberg C. et al. (2014) Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut 63, 559–566 doi: 10.1136/gutjnl-2012-303249
7. Claesson M.J., Cusack S., O’Sullivan O., Greene-Diniz R., de Weerd H., Flannery E. et al. (2011) Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108(Supplement 1), 4586–4591 doi: 10.1073
8. Biagi E., Candela M., Turroni S., Garagnani P., Franceschi C., Brigidi P. (2013) Ageing and gut microbes: perspectives for health maintenance and longevity. Pharmacol. Res. 69, 11–20 doi: 10.1016/j.phrs.2012.10.005
9. Donaldson G.P., Lee S.M. and Mazmanian S.K. (2015) Gut biogeography of the bacterial microbiota. Nat. Rev. Microbiol. 14, 20–32 doi: 10.1038/nrmicro3552
10. Gu S., Chen D., Zhang J.-N., Lv X., Wang K., Duan L.-P. et al. (2013) Bacterial community mapping of the mouse gastrointestinal tract. PLoS ONE 8, e74957 doi: 10.1371/journal.pone.0074957
11. Hooper L.V. and Macpherson A.J. (2010) Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nat. Rev. Immunol. 10, 159–169 doi: 10.1038/nri2710
12. Maurice C.F., Haiser H.J. and Turnbaugh P.J. (2013) Xenobiotics shape the physiology and gene expression of the active human gut microbiome. Cell 152, 39–50 doi: 10.1016/j.cell.2012.10.052
13. 33. Dethlefsen L. and Relman D.A. (2011) Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 4554–4561 doi: 10.1073/pnas.1000087107
14. David L.A., Maurice C.F., Carmody R.N., Gootenberg D.B., Button J.E., Wolfe B.E. et al. (2013) Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 505, 559–563 doi: 10.1038/nature12820
15. Sonnenburg E.D., Smits S.A., Tikhonov M., Higginbottom S.K., Wingreen N.S., Sonnenburg J.L. (2016) Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 529, 212–215 doi: 10.1038/nature16504
16. Tailford L.E., Crost E.H., Kavanaugh D., Juge N. (2015) Mucin glycan foraging in the human gut microbiome. Frontiers in Genetics. 6, 131 doi: 10.3389/fgene.2015.00081
17. Louis P., Hold G.L. and Flint H.J. (2014) The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat Rev Microbiol 12, 661–672 doi: 10.1038/nrmicro3344
18. Lin L. and Zhang J. (2017) Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases. BMC Immunol. 18
19. Palau-Rodriguez M., Tulipani S., Isabel Queipo-Ortuño M., Urpi-Sarda M., Tinahones F.J. and Andres-Lacueva C. (2015) Metabolomic insights into the intricate gut microbial-host interaction in the development of obesity and type 2 diabetes. Front Microbiol. 6, 1151 doi: 10.3389/fmicb.2015.01151
20. Swanson P.A. II, Kumar A., Samarin S., Vijay-Kumar M., Kundu K., Murthy N. et al. (2011) Enteric commensal bacteria potentiate epithelial restitution via reactive oxygen species-mediated inactivation of focal adhesion kinase phosphatases. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 108, 8803–8808 doi: 10.1073/pnas.1010042108
21. Swanson P.A. II, Kumar A., Samarin S., Vijay-Kumar M., Kundu K., Murthy N. et al. (2011) Enteric commensal bacteria potentiate epithelial restitution via reactive oxygen species-mediated inactivation of focal adhesion kinase phosphatases. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 108, 8803–8808 doi: 10.1073/pnas.1010042108
22. Ваня Герова. Човешката чревна микробиота – неглижираният орган. Инспиро. Брой № 3 (51) / юни 2019, Пробиотици
23. Фиг.1. Katerina V.-A. Johnson & Kevin R. Foster. Why does the microbiome affect behaviour? Nature Reviews Microbiology, published online April 24, 2018; doi: 10.1038/s41579-018-0014-3
24. Фиг.2. Ruan, W., Engevik, M.A., Spinler, J.K. et al. Healthy Human Gastrointestinal Microbiome: Composition and Function After a Decade of Exploration. Dig Dis Sci 65, 695–705 (2020). https://doi.org/10.1007/s10620-020-06118-4
Адрес за кореспонденция:
Д-р Д. Райков
Аджибадем Сити Клиник УМБАЛ Токуда – София
бул. „Никола Й. Вапцаров“ 51Б
1407, София
