Брой 8/2020
Доц. д-р З. Демерджиева, д.м., Д-р Д.Черкезов
Клиника по дерматология и венерология, Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда – София
Атопичният дерматит (АД) е хронично, възпалително, кожно заболяване, което се характеризира със сърбящ обрив с типична локализация, генерализирана сухота на кожата и фамилна обремененост. АД е част от т. нар. атопична диатеза или атопичен синдром, включващ освен кожните симптоми, алергични прояви отстрана на дихателната система (алергичен ринит, астма), очите (алергичен конюнктивит), имунологични отклонения (увеличени имуноглобулини от клас IgE) и специфични характерови особености. Характерен феномен е атопичният марш, а именно преминаването на симптомите от едни органи и системи в други. Така например, кожната симптоматика може да отзвучи, а вместо това пациентите да развият алергичен ринит или астма.[2]
Заболеваемостта от АД нараства през последните десетилетия, като честотата на болестта варира между 15% и 30% при децата и между 2% и 10% сред възрастните. Факторите, на които се дължи тази тенденция са разнообразни и съществуват различни хипотези, които обясняват този феномен – хигиенна хипотеза, урбанизацията, по-голямата честота в индустриализирания свят. Напоследък АД е една от най-честите диагнози, поставяни от дерматолозите в техните амбулаторни практики.[3]
Етиологията e комплекснa и включва:
• генетични фактори: отдавна е установена наследственост при АД. Вероятността да се роди дете от родители с АД е много по-голяма, отколкото тази при здрави родители.
• нарушение на кожната бариера: при голям процент от болните се открива мутация в гена за филагрин – белтък, участващ при изграждане на кожната бариера. Оттук и непълноценната кожна бариера е причина за сухотата на кожата. Наши проучвания от 2009 г. показаха, че нарушената кожна бариера води и до по-лесното проникване на иританти (детергенти, сапуни, перилни препарати) и алергени през кожата и следователно са в основата на развитието на контактен дерматит при пациентите с АД.
• имунологични отклонения: такива се наблюдават при пациентите и са свързани с увеличени нива на имуноглобулини от клас IgE, които обуславят алергичните реакции към храни, лекарства, акарите от домашния прах, полени и др.
• инфекции: доказано е, че върху кожата на болните с АД лесно може да се засели микроорганизъм – Staphylococcus aureus. Това влошава хода на заболяването и може да доведе до поява на нов тласък, тогава когато АД е в ремисия.
Клиничната картинa се представя с различни клинични симптоми, в зависимост от възрастта. По време на кърмаческия период кожните обриви са сърбящи и са с характер на екзема. Ангажират кожата на лицето – гънки на Dennie-Morgan (Снимка 1), бузите, тялото и крайниците. Обикновено кожата под пелените е пощадена. Характерна е и сухотата на кожата. В хода на детството обривите се ограничават най-често до гънките – задколенни, предлакътни (Снимка 2), кожата на шията, а сухотата на кожата е генерализирана. При възрастните водеща е сухотата на кожата. Обривите често се разполагат по дланите, както и свивките на крайниците. Кожата на АД е предразположена за развитие на някои усложнения: генерализирана херпесна инфекция (екзема херептикум), разпространение на заразни молуски по кожата, инфектиране с Staphylococcus aureus, както и обхващане на цялата кожа от екземата – еритродермия. Ходът на АД е непредвидим и заболяването протича с влошавания и ремисии. Спонтанно подобрение може да настъпи след кърмаческия период и след пубертета.
Диагностицирането и лечението на АД се извършва от специалист дерматолог. Основната цел на лечението е постигането на най-продължителна ремисия. Във връзка с това отскоро се възприе нова стратегия в терапията на АД – проактивно лечение. Същността на този метод е продължаването на локалното лечение, дори и след преминаването на видимите клинични промени, но по-рядко локално приложение на лекарствата (2 пъти седмично, 1 път дневно), с цел повлияване на субклиничното кожно възпаление. Основните локални средства, които намират място в терапията на АД са кортикостерпидите и калциневриновите инхибитори (такролимус, пимекролимус). Важно е обаче да се знае, че разумното им приложение под контрол на лекуващия дерматолог е безопасно и не крие рискове за пациента. Успоредно с локалните лекарствени средства, от първостепенна важност е хидратирането и омазняването на сухата кожа на пациентите с АД. [1][2][3]
Калциневриновите инхибитори (КНИ), използвани в дерматологичната практика са такролимус и пимекролимиус. Те са макролактами с имуносупресивни свойства. Такролимус е макролид, секретиран от фунгоподобната бактерия Streptomyces tsukubaensis. Наличен е като локален унгвент от 0,1% и 0,03%. Препаратът действа чрез инхибиране на калциневрина, от което следва спиране активацията и пролиферацията на T-клетките, и блокиране редица възпалителни цитокини. Инхибира се и освобождаването на медиатори на възпалението от базофилите и мастоцитите. КНИ са показани за пациента с лека и средно тежка форма на АД, препоръчват се за употреба върху чувствителни места на кожата – лице, шия, кожни гънки. За разлика от локалните кортикостероиди (КС), КНИ не предизвикват атрофия на кожата и укрепват кожната бариера.[1]
През 2005 и 2006 г., Американските и Европейските медицински регулаторни органи съобщават за потенциални нежелани лекарствени реакции и съветват избягването на използването на локални КНИ. [4][5] Здравните власти изискват проспективни проучвания върху безопасността на калциневриновите инхибитори, по-специално насочени към потенциален канцерогенен риск, или риск от Т-клетъчен лимфом.
APPLES (A prospective Pediatric Longitudinal Evaluation to ASSES the Long-Term Safety of Tacrolimus Ointment for the Treatment of Atopic Dermatitis) е проспективно, лонгитудинално, педиатрично кохортно проучване (2007-2019), което трябва да установи риска от неоплазии или лимфоми при дълготрайно локално приложение на такролимус 0,03% или 0,1% при деца за повече от 6 седмици за период от 10 години. Проведено е в 9 държави (Германия, Австрия, Канада, Франция, Ирландия, Холандия, Полша, САЩ и Великобритания). [6][7][8]. В това проучване, систематизирано от Paller и съавт.[9] се установява, че от около 8000 изследвани деца, само в 6 случая са налице инцидентни случаи на рак, от които само 1 кожен тумор (меланом) и 5 други, сред които хронична миелоидна левкемия, алвеоларна рабдомиосаркома и др. В хода на допълнителните направени изследвания на тези тумори, се доказва, че те са следствие на генетични мутации и нямат връзка с приложението на локален такролимус. Основното откритие на APPLES е, че раковата инцидентност всъщност е свързана с общата заболеваемост от тези заболявания в съответните държави, както и, че тя корелира с възрастта и пола на съответните пациенти с уникална етиология.
Заключението на разширено проспективно проучване е, че от около 8000 деца – пациенти с АД, лекувани с локален такролимус, само при 1 дете е налице кожен рак, който няма връзка с тази терапия. Не са наблюдавани случаи на лимфома или други случаи на рак в рамките на 10-годишната давност на проучването. В тази връзка APPLES отхвърля хипотезата за потенциален риск от кожен рак или лимфом при деца, използвали локален такролимус за повече от 6 седмици.
Калциневриновите инхибитори (КНИ) и в частност такролимус, е ефективна, дългосрочна, отличаваща се с добра поносимост терапия на атопичен дерматит в детска възраст. Такролимус значително увеличава периодите без рецидиви и намалява нуждата от кортикостероиди за локално приложение. През последните години КНИ се използват в клиничната практика с добра поносимост и терапевтична ефективност и при лечението на други кожни заболявания, сред които витилиго, себореен дерматит, контактен дерматит, лупус тумидус, лихен склероатрофикус и др.
Литература:
1. Казанджиева, Ж., Дърленски, Р., Демерджиева, З. и съавт., Калциневринови инхибитори в терапията на атопичния дерматит, допълнение към Консенсус за атопичен дерматит от 2012г., Дерматол. и венерол., 2016, 54(2):40-43
2. Darlenski, R., J.Kazandjieva, E.Hristakieva, J.W.Fluhr, Atopic dermatitis as a systemic disease, Clin. Dermatol, 2014;(32):409-13
3. Darlenski, R., J.Kazandjieva, N.Tsankov, Is there an increased skin irritation and contact sensitization in atopic dermatitis?, Exp. Rev. of Dermatol., 2011, 6(2):229-234
4. Beck, LA, The efficacy and safety of tacrolimus ointment: a clinical review, J Am Acad Dermatol., 2005;53(2):165-170
5. Fonacier L, Charlesworth EN, Spergel JM et al, The Black box warning for topical calineurin inhibitors: looking outsid the box. Ann Allergy Asthma Immunol, 2006;97:117-120
6. Legendre, L., Barnetche, T et al, Risk of lymphoma in patients with atopic dermatitis and the role of topical treatment: a systematic review and meta-analysis, J Am Acad Dermatol, 2015;72(6)-992-1002
7. Tennis, P., Gelfand JM, Rothman KJ, Evaluation of cancer risk related to atopic dermatitis and use of topical calcineurin inhibitors. Br J Dermatol, 2011;165(3):465-473
8. Arellano FM, Wentworth CE et al, Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Invest Dermatol, 2007;127(4):808-816
9. Paller, A et al, No evidence of increased cancer incidence in children using topical tacrolimus for atopic dermatitis, J Am Acad Dermatol., 2020, Aug;83(2)375-381 (in press)
