Брой 8/2024
Доц. д-р Л. Дурмишев д.м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински Университет – София
Въведение
Имунологичните процеси играят важна роля в патогенезата на редица кожни заболявания. В последните години се увеличава честотата на автоимунните и възпалителните заболявания. Редица инфламаторни дематози като атопичния дерматит и псориазиса се лекуват успешно с медикаменти, селективно блокиращи медиаторите на имунния отговор, като цитокини, интерлевкини и тирозин кинази.
Янус киназите (JAK) играят важна роля в каскадите на възпалителния процес и техни селективни блокери са в процес на проучване или вече се прилагат при лечението на множество дерматози като атопичен дерматит, Alopecia areata, Psoriasis vulgaris, Hidradenitis suppurativa, Vitiligo и други (1).
Цел на настоящия обзор е да представи индикациите, ефективността и профила на безопасност на блокерите на Янус киназите в дерматологичната практика.
Структура и функции на JAK
Името Янус е алюзия към двуликия римски бог, пазител на всяка врата и начинание. JAK са нерецепторни тирозинкиназни протеини, свързани с цитоплазмените домени на цитокиновите рецептори от I и II тип. Всички Янус кинази се състоят от четири структурни домена, съставени от седем хомоложни области (2). JH1 е активният каталитичен фосфотрансферазен домейн и целта на киназните инхибитори, които се конкурират с аденозин трифосфата, докато JH2 е псевдокиназен домейн с регулаторна роля (2). При свързване на извънклетъчен лиганд към цитокиновия рецептор JAK протеините се активират и фосфорилират STAT протеини, които от своя страна се димеризират и премествайки се ядрото, активират низходящата генна транскрипция.
Сигналният път на JAK-STAT е неразделна част от медиирането на ефект на плеяда ключови цитокини като IL-4, IL-5, IL-13, IL-31, IL-22, които се свързват с имунните клетки, кератиноцитите и периферни сензорни неврони за разпространение на възпалението и сърбежа (3). От друга страна инхибирането на JAK фосфорилирането и последващото активиране на STAT води до широко разстройство на цитокиновото сигнализиране, ключово за тъканната хомеостаза и възпаление.
Съществуват четири типа JAK – JAK1, JAK2, JAK3 и тирозин киназа 2 (TYK2) и още седем представители на семейството STAT, които селективно се свързват с различни цитокинови рецептори (4). За разлика от JAK3, експресиращ се само в костния мозък, лимфната система и ендотелните и гладкомускулни клетки на съдовете, останалите JAK кинази се откриват във всички човешки тъкани, включително кожата.
Киназни инхибитори в дерматологията
Киназните инхибитори, независимо от принадлежността си към един и същи клас, притежават представят различни профили на ефикасност и безопасност, в зависимост от селективността и вида на инхибираната JAK изоформа (5). Първата генерация JAK инхибитори като baricitinib, ruxolitinib, и tofacitinib са неселективни, инхибиращи JAK1, JAK2 и понякога JAK3. Втората генерация включва както селективни – abrocitinib, deucravacitinib и upadacitinib, така и неселективни: brepocitinib, delgocitinib, gusacinitib, ritlecitinib и други.
Alopecia areata
Alopecia areata е често хронично тъканно-специфично автоимунно заболяване, водещо до загуба на коса, което засяга около 2% от общото население. Системният терапевтичен ефект на JAK инхибиторите е наблюдаван първоначално при пациент с псориазис и Alopecia totalis. В хода на лечението с tofacitinib, освен подобрение на основното заболяване, е установено възстановяване на окосмяването както на скалпа и тялото, така и на миглите и веждите (7). Впоследствие добър терапевтичен ефект е наблюдаван и с ruxolitinib и baricitinib, като за съжаление при част от пациенти настъпва рецидив след спиране на лечението (7,8).
Атопичен дерматит
Атопичният дерматит е хронично-рецидивиращо заболяване, с функционално нарушение на епидермалната бариера и анормалното имунно активиране. Tofacitinib показва добра ефикасност при умерен до тежък атопичен дерматит както по отношение на клиничните скорове (SCORAD, EASI), така и с подобрение на сърбежа и съня при пациентите (9). В някой проучвания обаче се установява повишен риск от сериозни нежелани реакции като венозни тромбози, системни инфекции и злокачествени заболявания. Друг JAK инхибитор от първа генерация с добър терапевтичен ефект при атопичен дермат е baricitinib, одобрен на приложение в Европа в две терапевтични дози. Upadacitinib, втора генерация селективен JAK1, доказва високата си ефективност в няколко клинични проучвания, като след 4 месеца значително клинично подобрение е постигат над 74% от пациентите при едва 23% от групата с плацебо (10). Подобен селективен JAK1 инхибитор е abrocitinib, постигащ статистически значимо по-добър ефект при пациенти с атопичен дерматит, спрямо лекуваните с dupilumab и получаващите плацебо болни, като особено проявен е ефектът му върху лезиите в областта на главата и шията (11).
За локално приложение при умерен до тежък атопичен дерматит се проучват кремове с ruxolitinib и delgocitinib (12,13).
Dermatomyositis
Дерматомиозитът е рядко автоимунно заболяване, засягащо основно кожата и мускулите, но асоцииращо се и с артрит, дисфагия и калциноза (14). Съществуват няколко клинични наблюдения, доказващи ефективността на JAK инхибиторите при рефрактерен на друго лечение дерматомиозит. Нещо повече, мощното инхибиране на JAK1 и TYK2 намалява синтеза на провъзпалителни цитокини като IFN-α/β, IL-12, IL-23 и IFNγ, играещи съществена роля в патогенезата на заболяването (15).
В серия от три клинични случаи на пациенти с дерматомиозит, лекувани с tofacitinib, се установява значително подобрение на тежестта на болестта, измерена чрез CDASI-индекса (15). В съвременно ретроспективно проучване на клинични случаи и серии от пациенти, лекувани с tofacitinib и по-рядко с ruxolitinib, се описва изразено подобрение в CDASI индекса, мускулната сила и повлияване на кожни лезии при 53 пациенти с дерматомиозит (17). Паралелно с това, болните не са съобщили за сериозни странични ефекти от лечението с ruxolitinib (17). Brepocitinib, JAK1 и TYK2 инхибитор също е показал ефективността си в лечението на дерматомиозита (15).
Hidradenitis suppurativa
Hidradenitis suppurativa е хронично-рецидивираща, възпалителна дерматоза на космения фоликул, проявяваща се с болезнени лезии в аксиларните, ингвиналните и ано-генитални области. В ретроспективно проучване, анализиращо 165 пациенти, лекувани с upadacitinib, povorcitinib, tofacitinib и baricitinib, се установява, че по време на лечение JAK инхибиторите подобряват в значителна степен клиничните прояви на заболяването, изразяващо се в броя на абсцесите и възпалителните възли (18). Изразеното клинично подобрение, оценено чрез HiSCR и IHS4 индексите за тежест на заболяването, кореспондира в значителна степен с лабораторните показатели за възпаление в серума на пациентите (18). Същевременно терапията с JAK инхибитори се понасят се добре от повечето пациенти като са описани минимален брой нежелани реакции.
Lupus erythematosus
Lupus erythematosus включва група от автоимунни заболявания, които могат да засегнат различни органи, какъвто е системният лупус или само кожата (LE cutaneous). Клиничните варианти протичат с типичните клинични, хистологични и серологични симптоми, като същевременно запазват широк спектър от междуиндивидуални вариации. Установено е, че tofacitinib намалява активността на системният лупус по отношение тежестта на нефрита, серозита, засягането на кожата и лигавиците и синтеза на автоантитела, като същевременно се потиска експресията на интерферони и провъзпалителни цитокини (19). В двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване на 314 пациенти със системен лупус, разпределени в групи с две дози baricitinib или плацебо, са проследявани според SLEDAI 2000 критериите. При 70% от пациентите, получаващи baricitinib, артритът и кожните лезии са изчезнали напълно на 24-та седмица (20).
Не всички проучвания при lupus erythematosus дават еднозначни резултати. Резултатите от проучване с filgotinib, селективен JAK 1, при пациенти с кожен лупус еритематозус са разочароващи, като в края на лечението не се установява сигнификантна промяна на CLASI индекса (21).
Psoriasis vulgaris
Псориазисът е може би най-проучваното дерматологично заболяване, за което са прилагани JAK инхибиторите, доколкото инхибираните от JAK-STAT каскадата IL-12 и IL-23 са основни медиатори в патогенезата на псориазиса. Няколко рандомизирани, плацебо контролирани, фаза III клинични проучвания показват значителна редукция на тежестта на псориазиса (PASI 75) при пациентите, лекувани с различни дози tofacitinib, като подобрението е в зависимост от дозата (22), но превъзхожда ефекта на etanercept (23). Ефектът от лечението се запазва до 52 седмици и страничните ефекти изглеждат сходни и при двете схеми на дозиране. Въпреки това FDA одобрява tofacitinib само за резистентен към други средства псориатичен артрит, поради необходимостта от повече данни за неговата ефективност и безопасност.
Други JAK инхибитори, също потенциални кандидати за системно лечение при болните с псориазис, са показали обещаващи резултати. Рандомизирано, плацебо-контролирано, фаза IIb клинично изпитване за лечение на умерен до тежък плакатен псориазис с baricitinib на сигнификантно по-висока честота на пациентите, постигащи PASI 75 в групата на JAK инхибитора в сравнение с плацебо групата (24). В рандомизилано, фаза III клинично изпитване, новият селективен TYK2 инхибитор deucravacitinib, е показал по-висока ефективност при лечението на тежък псориазис в сравнение с плацебо и apremilast (25).
В съвременно рандомизирано, ретроспективно клинично проучване с мета-анализ на критериите на глобалната оценка на лекаря за пълна клинична ремисия (PGA 0/1) или достигане на PASI-75 при 7,564 пациенти със среден до тежък псориазис, лекувани с deucravacitinib, brepocitinib, ropsacitinib, tofacitinib, solcitinib и baricitinib, се установява, че на 12-16 седмици deucravacitinib и високи дози tofacitinib постигат най-висока ефективност (26). Същевременно tofacitinib е с най-лош профил на безопасност, така че deucravacitinib се препоръчва като най-добро средство сред JAK инхибиторите за лечение на болни със среден до тежък псориазис (26).
Sclerodermia progressiva
Sclerodermia progressiva е рядко, автоимунно заболяване на съединителната тъкан, характеризиращо се с прогресивна кожна фиброза и засягане на гастроинтеситналния тракт, белите дробове, бъбреците и ЦНС. Счита се, че терапиите, намаляващи производството или блокиращи IFN-α, биха играли роля в патогенетезата на заболяването. Това е причината, поради която се възлагат надежди на JAK1 и TYK2 инхибиторите на имунния процес от (27). В ретроспективно проучване, обединяващо четири клинични проучвания и 6 клинични случаи, е извършен систематичен преглед и са анализирани данните на 59 пациенти с sclerodermia progressiva, провеждали лечение средно 12 месеца. При 47 от пациентите е провеждано лечение с tofacitinib, а при 12 пациенти – baricitinib. При 52 пациенти (88%) е постигнат изразен клиничен ефект по отношение уплътнението на кожата (намаляване на mRSS с > 25% от изходното ниво). Същевременно от 31 пациенти с белодробна пневмофиброза, двадесет и девет не са имали прогресия на белодробното засягане (28). Авторите отбелязват по-отчетливо изразен терапевтичен ефект по отношение на кожните прояви при лечение на биологично наивни пациенти (28).
Syndroma Sjögren
Синдромът на Sjögren е системно автоимунно заболяване, което засяга предимно екзокринните слюнчени и сълзни жлези и води до сухота в устата и очите. В клинично проучване на 11 болни със синдром на Sjögren, лекувани с baricitinib, се доказва неговата ефективност, изразена в клиничното подобрение, редуциране на ESSDAI индекса и подобряване на лабораторните маркери за болестна активност (29).
Vitiligo
Витилигото е автоимунно заболяване, характеризиращо се с липса на пигментация, поради увреждане на меланоцитите в епидермиса с ненапълно изяснена етиология (30). Предполага се, че както и при други имунни дерматози, различни цитокини като IFN-γ играят важна роля в патогенезата на витилиго. Пациент с alopecia areata и генерализирано витилиго успява да постигне почти пълна репигментация на ръцете, предмишниците и лицето в продължение на 5 месеца лечение с tofacitinib (31). За съжаление след спиране на терапията настъпва депигментация в засегнатите области (31).
В ретроспективно проучване на 10 пациенти с витилиго, лекувани с tofacitinib, са оценени както клиничните, така и промените в техният автоимунен отговор. След 10 месеца лечение, пет от десетте пациента са получили репигментация във фотоекспонирани зони, където в допълнение са получавали и фототерапия. След лечението с tofacitinib се установява спад в CXCL9 и CXCL10 хемокините, както и броя на CD8+T лимфоцитите (32).
Описан е и случай на репигментация на ръцете при 67-годишен мъж с витилиго, заменил лечението за ревматоиден артрит от tofacitinib на baricitinib (33).
Наблюдавана е бърза репигментация на кожата при пациенти с витилиго, лекувани с перорален ruxolitinib, със забележимо понижение на серумните нива на CXCL10 след лечението (34). Понастоящем локалният ruxolitinib под форма на крем е регистриран за лечение както на атопичен дерматит, така и на витилиго.
Безопасност и странични ефекти, наблюдавани при лечение с JAK инхибтори
Като препарати с най-дълга история на употреба, най-много данни за безопасност и честота на странични ефекти има за първата генерация – baricitinib и tofacitinib. Съществуващите данни предполагат, че безопасността на JAK инхибиторите е сравнима с тази други биологични продукти, но доколкото се разширява гамата на препаратите и техните индикации ще трябва време да бъде изяснен напълно. Затова при повече от препаратите в началото на кратката характеристика на продукта е поставен знак, че продукт подлежи на допълнително наблюдение. Според литературата JAK инхибиторите могат потенциално да увеличат риска от злокачествени заболявания, наблюдавани са случаи на сериозни инфекции от бактериални, микобактериални, гъбични или вирусни, като особено се обръща внимание на повишен риск от реактивация на херпес зостер. (24)
Кратките характеристики на baricitinib, tofacitinib, ruxolitinib и upadacitinib включват предупреждения за потенциален риск от дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и артериална тромбоза, въпреки че рискът от тези усложнения изглежда нисък и вероятно е зависим от дозата (24). JAK инхибиторите трябва да бъдат прилагани с особено внимание и при липса на друга алтернатива при пациенти над 65 години, такива с данни за високостепенна исхемична болест на сърцето и висок тромботичен риск, както и при лица с повишен риск от неопластични заболявания. Други сериозни странични ефекти включват стомашно-чревни перфорации, хиперлипидемия, както и нарушен метаболизъм, поради взаимодействие с CYP3A4 системата (35).
В заключение
JAK инхибиторите са сравнително нова и бързо разрастваща се група медикаменти. Паралелно с биологичните средства, те все по-успешно се конкурират в лечението на различни имунни и възпалителни дерматози и списъкът с индикациите за приложение непрекъснато расте. Същевременно проучванията на ефективността и безопасността им са далеч от своя край, продължават да се събират нови данни, които да потвърдят или отхвърлят очакваните ползи или потенциални рискове от приложението на тези препарати. Все пак за нас, дерматолозите, ще бъде от полза да имаме в ръцете си подобно силно и обещаващо висока ефективност оръжие в борбата със заболяванията на кожата.
Библиография:
1. Shreberk-Hassidim R, Ramot Y, Zlotogorski A. Janus kinase inhibitors in dermatology: a systematic review. J Am Acad Dermatol. 2017;76(4):745-53.
2. Clark JD, Flanagan ME, Telliez JB. Discovery and development of Janus kinase (JAK) inhibitors for inflammatory diseases. J Med Chem. 2014;57(12):5023-38.
3. Lai KS, Jin Y, Graham DK, et al. A kinase-deficient splice variant of the human JAK3 is expressed in hematopoietic and epithelial cancer cells. J Biol Chem. 1995;270(42):25028-36.
4. O’Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, et al. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015;66:311-28.
5. Jamilloux Y, El Jammal T, Vuitton L, Gerfaud-Valentin M, Kerever S, Sève P. JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev. 2019 Nov;18(11):102390. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102390. Epub 2019 Sep 11. PMID: 31520803.
6. Cinats A, Heck E, Robertson L. Janus kinase inhibitors: a review of their emerging applications in dermatology. Skin Therapy Lett. 2018;23(3):5-9.
7. Craiglow BG, King BA. Killing two birds with one stone: oral tofacitinib reverses alopecia universalis in a patient with plaque psoriasis. J Invest Dermatol. 2014;134(12):2988-90.
8. Gilhar A, Keren A, Paus R. JAK inhibitors and alopecia areata. Lancet. 2019;393(10169):318-9.
9. Levy LL, Urban J, King BA. Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib citrate. J Am Acad Dermatol 2015; 73:395–9.
10. Guttman-Yassky E, Thaci D, Pangan AL, et al. Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis: 16-week results from a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2020; 145:877–84.
11. Alexis A, Soong W, De Bruin-Weller M, et al. Rapidity of Efficacy Response with Abrocitinib Versus Dupilumab in the Head-Neck Region (Jade Compare). Ann Allergy Asthma Immunol 2020; 125:S51–S.
12. Simpson EL, Kircik L, Blauvelt A, et al. Ruxolitinib Cream in Adolescents/Adults with Atopic Dermatitis Meeting Severity Thresholds for Systemic Therapy: Exploratory Analysis of Pooled Results from Two Phase 3 Studies. Dermatol Ther (Heidelb). 2024 Jul 12. doi: 10.1007/s13555-024-01219-8.
13. Nakagawa H, Nemoto O, Igarashi A, et al. Efficacy and safety of topical JTE-052, a Janus kinase inhibitor, in Japanese adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: a phase II, multicentre, randomized, vehicle-controlled clinical study. Br J Dermatol. 2018;178(2):424-432.
14. Dourmishev L. The inflammatory myopathies with cutaneous involvement: from diagnosis to therapy. Folia Medica 2017; 59(1):7-13.
15. Paik JJ, Vencovský J, Charles-Schoeman C, еt al. Brepocitinib, a potent and selective TYK2/JAK1 inhibitor: scientific and clinical rationale for dermatomyositis. Clin Exp Rheumatol. 2024 Jul 15. doi: 10.55563/clinexprheumatol/eeglsa. Epub ahead of print. PMID: 39008325.
16. Kurtzman DJ, Wright NA, Lin J, et al. Tofacitinib citrate for refractory cutaneous dermatomyositis: an alternative treatment. JAMA Dermatol. 2016; 152(8):944-5.
17. Paudyal A, Zheng M, Lyu L, et al. JAK-inhibitors for dermatomyositis: A concise literature review. Dermatol Ther. 2021;34(3):e14939.
18. Heidari A, Ghane Y, Heidari N, et al. A systematic review of Janus kinase inhibitors and spleen tyrosine kinase inhibitors for Hidradenitis suppurativa treatment. Int Immunopharmacol. 2024 Jan 25;127:111435. doi: 10.1016/j.intimp.2023.111435.
19. Hasni SA, Gupta S, Davis M, et al. Phase 1 double-blind randomized safety trial of the Janus kinase inhibitor tofacitinib in systemic lupus erythematosus. Nat Commun. 2021;12(1):3391.
20. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib for systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
21. Werth VP, Fleischmann R, Robern M, et al. Filgotinib or lanraplenib in moderate to severe cutaneous lupus erythematosus: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Rheumatology (Oxford). 2022;61(6):2413-2423.
22. Papp KA, Menter MA, Abe M, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of chronic plaque psoriasis: results from two randomized, placebo-controlled, phase III trials. Br J Dermatol. 2015;173(4):949-61.
23. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;17(1):78.
24. Papp KA, Menter MA, Raman M, et al. A randomized phase 2b trial of baricitinib, an oral Janus kinase (JAK) 1/JAK2 inhibitor, in patients with moderate‐to‐severe psoriasis. Br J Dermatol. 2016;174(6):1266-76.
25. Strober B, Thaçi D, Sofen H, et al. Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, phase 3 Program for Evaluation of TYK2 inhibitor psoriasis second trial. J Am Acad Dermatol. 2023;88(1):40-51.
26. Zheng Y, Han Y, Chen J, et al. Comparative efficacy and safety of JAK/TYK2 inhibitors and other oral drugs for moderate-to-severe plaque psoriasis: A systematic review and network meta-analysis. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2024:1-9. doi: 10.25259/IJDVL_775_2023.
27. De Ceuninck F, Duguet F, Aussy A et al. IFN-α: A key therapeutic target for multiple autoimmune rheumatic diseases. Drug Discov Today. 2021;26(10):2465-2473.
28. Moriana C, Moulinet T, Jaussaud R, et al. JAK inhibitors and systemic sclerosis: A systematic review of the literature. Autoimmun Rev. 2022;21(10):103168. doi: 10.1016/j.autrev.2022.103168.
29. Bai W, Liu H, Dou L, et al. Pilot study of baricitinib for active Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):1050-1052. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-222053.
30. Dourmishev A. Disorders of the skin pigmentation. Sofia, Med.i.Fizk.Publ. House. (1986); 124 p.
31. Craiglow BG, King BA. Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo: A Pathogenesis-Directed Therapy. JAMA Dermatol. 2015;151(10):1110-2.
32. Liu LY, Strassner JP, Refat MA, et al. Repigmentation in Vitiligo Using the Janus Kinase Inhibitor Tofacitinib May Require Concomitant Light Exposure. J Am Acad Dermatol 2017; 77(4):675–82 e1.
33. Mumford BP, Gibson A, Chong AH. Repigmentation of Vitiligo With Oral Baricitinib. Australas J Dermatol 2020; 61(4):374–6.
34. Harris JE, Rashighi M, Nguyen N, et al. Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with coexistent vitiligo and alopecia areata (AA). J Am Acad Dermatol. 2016;74(2):370-1.
35. Gladman DD, Charles-Schoeman C, McInnes IB, et al. Changes in lipid levels and incidence of cardiovascular events following tofacitinib treatment in patients with psoriatic arthritis: a pooled analysis across phase III and long-term extension studies. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;71(10):1387-95.
Ключови думи: JAK, индикации за приложение, ефективност, профил на безопасност
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Л. Дурмишев, д.м.
Катедра по дерматология и венерология,
УМБАЛ Александровска ЕАД, МУ – София
тел.: +359 2 9230 438
e-mail: L_Dourmishev@mail.bg
