Брой 10/2016
Проф. д-р С. Василева, д. м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински факултет, Медицински Университет – София
Увод
В представите ни за здрава, млада и сияйна кожа със запазени физиологични свойства и функции, едва ли намира място цинкът, преходен метал от втора Б група (четвърти период) на Менделеевата периодична система на елементите. В действителност, цинкът принадлежи към жизнено важните олиго-елементи, които играят ключова роля в протичането на редица важни за животинското царство метаболитни процеси като репродукция, растеж, хормонални, нервни и имунологични функции. Липсата на цинк, от своя страна, води до тежки, несъвместими с нормалното съществуване и живота аномалии. Медицинското приложение на цинка води началото си 3000 год. преди н.е., когато древните цивилизации са познавали и прилагали неговите епителизиращи и противовъзпалителни свойства. Понастоящем е добре известно, че цинкът упражнява различни биологични функции, в т. ч. способност да повлиява възпалителните процеси чрез инхибиране синтеза на простагландини, потискане функцията на макрофагите и на системата на комплемента и стабилизиране на лизозомните мембрани. Цинкът притежава антиоксидантни свойства чрез неутрализиране на свободните радикали в кожата, което и обуславя неговото приложение при UV-защитата и редуциране на риска от злокачествени тумори на кожата. Добавянето му чрез храната, чрез перорални фармацевтични препарати или директното му нанасяне върху кожната повърхност под формата на цинк-съдържащи локални средства (дерматика), носи терапевтична полза при редица дерматологични заболявания.
Биологични аспекти на цинка
Цинкът е наличен във всички органи, тъкани, телесни течности и клетки на човешкото тяло. Най-голямо количество от микроелемента се намират в скелетните мускули и костите (до 80%), кожата и в низходящ ред в черния дроб, мозъка, бъбреците, сърцето, косата и плазмата. На клетъчно ниво, цинкът се намира предимно интрацелуларно, докато количеството му в екстрацелуларното пространство, например плазмата, е лимитирано. Ето защо, изчисляването на тоталното количество цинк в организма чрез измервания на нивото на цинк в плазмата (1 микрограм Zn/ml) далеч не е толкова надеждно.
Цинкът е кофактор за множество метало-ензими и фактори на транскрипцията, към които принадлежат т. нар. матриксни металопротеинази (ММП) колагеназа (ММП-1), еластаза (ММП-12), желатиназа (ММП-2) и др. Последните осъществяват деградацията на екстрацелуларния матрикс и играят решаваща роля в структурната организация и регенерацията на дермата и епидермиса. Този ефект лежи в основата на свойствата на цинка и подпомага зарастването на раните. От наличието на цинк зависят и редица фактори на транскрипцията, които обуславят важни клетъчни процеси като енергийния метаболизъм, синтеза на протеини, нуклеинови киселини и хормони.
Цинкът играе важна роля в имунната хомеостаза на организма, въздействайки върху различните ефекторни клетки на имунната система – мастоцити, макрофаги, неутрофили, лимфоцити, естествени клетки-убийци (NK-клетки) и пр. Той инхибира експресията на интегрини от страна на кератиноцитите и модулира продукцията на tumor necrosis factor-alpha (TNF-𝛼) и интерлевкин-6 и потиска продукцията на медиатори на възпалението. Влиянието на цинка върху имунните процеси и функциите на дендритните клетки се осъществява с участието на т.нар. tall like рецептори (TLR). Така например, експериментални данни доказват, че добавянето на цинкови соли (1 мкг/мл) към кератиноцитни култури, инкубирани с екстракт от Propionibacterium acnes (P. acnes), е свързано със значително намаляване експресията на TLR-2, който има отношение към патогенезата на acne vulgaris. Цинкът има способността да инхибира дегранулацията на мастоцитите и базофилите и отделянето на възпалителни медиатори, най-вече хистамин. Именно тези механизми обуславят противовъзпалителните свойства на цинка и позволяват неговото използване за превенция и лечение на възпалителни дерматози.
Не на последно място, цинкът притежава антибактериални свойства спрямо редица бактерии, най-вече Грам-положителни.
Недоимъчни състояния
Заслугата за откритието, че цинкът има основно значение за размножението на микроорганизмите (плесента Aspergillus niger) принадлежи на Rawlin от град Лион, Франция през 1869 г. В последвалите десетилетия на края на XIX – началото на XX век постепенно става ясно, че този факт се отнася също за растенията и животните, докато през 1960 г. не бива описан странен синдром, наблюдаван сред момчета от бедни селски райони на Иран, Египет, където населението се прехранва основно със зърнени и бобени култури. Засегнатите от синдрома индивиди страдат от желязо-дефицитна анемия, хипогонадизъм, джуджешки ръст, хепато-спленомегалия и геофагия (ядене на глина). Генезата на тези аномалии е в хроничния недостиг на цинк и желязо, а добавянето на микроелемента към диетата води до изчезване на описаните симптоми, в т. число променените вкусови усещания и геофагията.
Цинкът е необходим за поддържане на кожната хомеостаза, а първичният му дефицит води до тежки патологични промени на кожата и нейните придатъци, които влизат в спектъра на заболяването acrodermatitis enteropathica (AE). АЕ се характеризира с псориазиформен дерматит и везикулозни обриви по кожата около естествените отвърстия (периорално, перианално и пр.) и акрите, изтъняване и опадане на косата, диария и изоставане в растежа. Подобни промени се наблюдават при вторичен цинков дефицит в резултат на разнообразни състояния – строги вегетариански диети, малабсорбция, продължително парентерално хранене, алкохолизъм, чернодробна цироза, хронична бъбречна недостатъчност/хемодиализа, диабет, ревматоиден артрит, ХИВ/СПИН и други хронични заболявания. Остро настъпили цинк-недоимъчни състояния се характеризират с везикуло-булозни и екземни кожните ерупции, докато хроничният недостиг е свързан с появата на паракератотични, псориазиформени лезии. Други клинични изяви включват сухота на кожна (ксероза), астеатотична екзема, стоматит, алопеция, нокътни аномалии, както и редица екстракутанни отклонения. Разпознаването и диагностицирането на цинк-недоимъчните състояния е важно, поради техния обратим характер след суплементиране на микроелемента в организма.
“Складирането” на цинкови катиони в организма е ограничено, поради което добавянето им отвън е от изключителна важност за попълване на количествата, необходими за нормалния метаболизъм, растеж и възстановяване на тъканите. Ежедневната нужда от цинк на среден възрастен индивид от мъжки пол възлиза средно на 11 мг, но дозата варира в зависимост от много фактори. Например при бременни и кърмачки достига до 12 мг/дневно. Най-големи количества цинк съдържат животинските храни като месо, яйца, риба и морски дарове (стриди), докато зърнените храни и зеленчуците са с по-умерено съдържание, от което дори се абсорбират едва 20-40%. Приемът на хранителни добавки и лекарствени препарати, съдържащи цинк трябва да бъде съобразен с възрастта и състоянието на организма. Предозирането им е свързано със странични ефекти от спектъра на гадене, повръщане, метален вкус в устата, а в по-крайни случаи и още по-тежки токсични явления.
Метаболизъм на цинковите йони
Цинковите йони се освобождават от храната и се абсорбират през лигавицата на гастро-интестиналния тракт в дуоденума и проксималните отдели на тънките черва.
Трансдермалната абсорбция на цинковите съединения през кожата е възможна и зависи от редица фактори, включително състоянието на кожната бариера, физико-химичните свойства на продуктите за локално лечение, като разтворимост, алкално-киселинни свойства (рН), продължителност на контакта (под оклузия например) и др. Така например, цинковите йони се освобождават и абсорбират по-лесно в епидермиса в кисела среда и при повишена хидратация. Важно е, обаче да се подчертае, че трансдермалната абсорбция на цинк не е в състояние да повлияе плазмените нива на микроелемента и следователно не може да се използва за неговото системно набавяне при недоимъчни състояния.
Отделянето на цинк от организма се осъществява главно чрез храносмилателната система, с урината и с потта през кожата.
Форми на приложение и индикации
Медицинското приложение на цинк включва системно (най-често перорално) лечение и локална терапия с дерматика, съдържащи цинкови соли. Вътрешното приложение при различни недоимъчни състояния, в т. число АЕ и други вторични дефицити, се осъществява чрез перорален прием на хранителни добавки, съдържащи цинк глюконат, цинк оротат, цинк цитрат и пр.
Цинк-съдържащи системни и външни лекарствени продукти намират широко приложение в дерматологията (Таблица1), благодарение на противовъзпалителните, антиоксидантни, антибактериални, имуномодулиращи и себорегулиращи свойства на цинковия катион.
Най-широко приложение в дерматологичната практика намират някои от солите на цинка: цинков оксид, цинк пиритион и цинков сулфат.
Цинковият оксид или още цинков окис (zincum oxidum, zinc oxide) e бял аморфен прах, без мирис, практически неразтворим във вода и алкохол, който се прилага изключително за външно лечение. Влиза като основен компонент на сложни лекарствени форми като пудри, разклащаеми микстури, течни масла и мази, пасти и пластири. Нанесени върху иритирана кожна повърхност, външните лекарствени форми, съдържащи цинков оксид увеличават повърхността на изпарение на ексудатите и оказват охлаждащо, подсушаващо, абсорбиращо, адстрингентно и противосърбежно действие. Използват се при дерматитни състояния в подостър стадий, особено такива, засягащи гънките. Поради химичната си инертност, цинковият оксид не дразни кожата и не предизвиква контактно-алергични реакции, в това число фотосензитивни ерупции, което го прави подходящ за приложение при лица с чувствителна кожа и особено при деца. “Бялата микстура” (mixture alba) – zinci oxidi, talci veneti аа 20,0; glycerini, aquae calcis aa 30,0) се отличава с антисептичното си, успокояващо и епителотонично действие и е класическо предпочитано достъпно средство при повърхностни, но обширни по площ кожни ерупции, като лекарствени или вирусни екзантеми, различни повърхностни дерматити и рашове, инсектни ухапвания. Характерно за микстурите е, че те трябва да се разклащат (mixturа agitanda) преди употреба с цел двете фази – праховидната и водната, да се размесят в рaвномерна суспензия. С подобни на бялата микстура локално успокояващи и охлаждащи свойства, но с по-омазняващ ефект са т. нар. “цинково масло” (zinc oxide 40% в oleum helianthi/слънчогледово олио) и меката “цинкова паста” (zinc oxide 20-40% във вазелин), малко позабравени от близкото минало, добре понасяни и достъпни магистрални средствa за лечение на хронични сърбящи възпалителни дерматози.
Цинковата паста е основен компонент на т. нар. цинкови превръзки, т.е. памучни бинтове, импрегнирани с дебел слой 20% цинкова паста, прилагани най-често за лечение на процеси в областта на долните крайници, откъдето и името на този вид превръзка – “ботуш на Unna” (на немския дерматолог Paul Unna). Прилагат се с добър ефект при хронична венозна недостатъчност, оточни състояния на долните крайници, лимфедема, хронични венозни улкуси, стазисни дерматити, изгаряния и кожни присадки. Предимствата на този вид превръзки е, че цинковият оксид е в продължителен контакт с раневата повърхност, което осигурява постоянно тъканно ниво на цинка.
Особено ценни са свойствата на цинковите мази при иритативния дерматит от пелени (подсичане) в педиатричната практика, както и при гериатрични пациенти. Ефектът от приложението им се диктува от създаването на защитен слой върху кожата под пелените, превенция на директния контакт на кожата с дразнещите екскрети и анти-инфламаторните и антисептични свойства на цинковите йони.
Едни от малкото странични ефекти на изтъкнатите магистрални цинк-съдържащи прескрипции е рискът от запушване на порите, рискът от контаминация на магистралните форми и не на последно място – тяхната козметична неприемливост в някои случаи. Понастоящем, на фармацевтичния пазар са налични съвременни готови форми (дермокозметична линия GinGira), съдържащи цинк оксид 10% в емолиентен вехикулум, благодарение на което биват преодолени недостатъците на магистралните прескрипции да изсушават кожата и да бъдат козметично неприемливи. Предимството на продуктите се състои в комбинацията от горните ефекти на цинковия оксид и хидратантните свойства на специално разработената формула – дерматологично мляко спрей. Благодарение на иновативния си вехикулум, продуктите GinGira (GinGira Alba, GinGira Alba Bebe, GinGira Activ) възстановяват нарушената епидермална бариера, премахват сърбежа, но също създават защитен филм върху кожата, предпазвайки я от многобройни вредни въздействия – ултравиолетови (УВ) лъчи, иритация, инфекции, екскрети (урина, фецес) и пр. Съгласно данните от обширно проучване върху лечебните практики при дерматита от пелени, емолиентите, съдържащи цинков оксид са се оказали едно от най-ефикасните средства за лечение и превенция на този чест педиатричен проблем.
Цинковият сулфат (zincum sulfuricum) представлява безцветни прозрачни кристали, разтворими във вода. Приложен външно в слаби водни разтвори (0,25 – 1%) оказва върху кожата антисептично и адстрингентно действие, но по-силните разтвори действат каустично, поради което е доста по-рядко застъпен в практиката. През последните години, в литературата е описан добър терапевтичен ефект от системно лечение с перорален цинк сулфат на редица дерматози: акне, хидраденитис супуратива, вирози, афтозен стоматит и др. Зачестяват също опитите за локално приложение на цинк сулфат 10% при някои инфекциозни и неинфекциозни заболявания на кожата – лайшманиоза, рецидивиращ херпес симплекс, вирусни брадавици (най-вече плоски брадавици и генитални кондиломи), а отскоро и мелазма. Необходими данни от двойно-слепи, контролирани, рандомизирани проучвания в изброените индикации, за да се изтъкнат статистически положителните резултати. В двойно-сляпо, рандомизирано, контролирано проучване на 291 случаи на субакутна или хронична екзема, лихен планус и ограничен плакатен псориазис, е установено, че локалното приложение на крем, съдържащ комбинацията от цинков сулфат 2,5% и клобетазол пропионат 0.05%, превъзхожда локалното лечение с кортикостероиден крем. Счита се, че цинк сулфат има капацитет да потиска отделянето на провъзпалителни медиатори от страна на кератиноцитите.
Цинк пиритион (zinc pyrithione, ZPT) е кристален прах, с бял или жълт цвят, без изразен мирис, малко разтворим във вода. Представлява две пиридин-производни хелатни връзки, свързани към цинка посредством кислородни и серни атоми.
Отличава се с антимикотичен, антибактериален, противовъзпалителен, антипролиферативен и имуномодулиращ ефект. Доказано е, че ZPT променя генната експресия на микробната клетка и предизвиква вътреклетъчен стрес, в резултат на което намалява микробната колонизация, в т. число на Pityrosporon ovale. Наред с изтъкнатите свойства, ZPT оказва локален кератолитичен и антисебореен ефект. Интересен факт е, че ZPT се прилага в клиничната медицинска практика като антимикотично средство от много години, но той влиза като противогъбично средство в състава на индустриални бои и вещества, предпазващи дървесината. Разбира се, индустриалното приложение на ZPT не само не означава, че е отровен, а напротив, изтъква неговия фунгициден ефект.
Продуктите за локално лечение, съдържащи цинк пиритион са показани за етиологичното лечение на пърхот, себореен дерматит във всичките му възрастови варианти и форми, разноцветния лишей (pityriasis versicolor), но също и като допълващо лечение при псориазис, хронична екзема и други сквамозни и хиперкератотични състояния. Прилага се под формата на шампоани, балсами и маски. В продуктите за лице ZPT почиства кожата, премахва различни възпаления и регулира производството на себум, поради което се включва и в състава на почистващи лосиони, кремове, гелове и маски за мазна и склонна към акне кожа. От голямо значение за клиничната дерматологична практика е специалната фармацевтична форма спрей-емулсия на продукта GinGira Zinc Pyrithione, която е с универсално приложение върху капилициума и кожата на цялото тяло, включително длани и стъпала.
Заключение
Цинковите соли имат традиционно терапевтично приложение в дерматологията. При системни недоимъчни състояния добаването на цинк според нуждите овладява симптомите и спасява живота на пациентите. През последните години перорална терапия с цинкови соли се прилага като лечебно средство при редица етиологично несвързани, но често разпространени дерматози, но данните по отношение на тяхната ефикасност подлежат на допълнителни проучвания. Наред с това, цинковите соли имат традиционно отредено важно място и намират широко приложение във външната терапия на кожните болести. Познаването на цинк-съдържащите локални средства е важно в практиката на дерматолога и на лично практикуващия лекар, защото те са достъпни, безвредни и с комбинирани противовъзпалителни, антисептични, епителизиращи и защитни свойства.
