Брой 6/2020
Доц. д-р Ц. Абаджиева, д.м.
Катедра по дерматология и венерология, Медицински университет – Пловдив
Въведение
Синдромът на Sweet е рядко заболяване с внезапно начало, с фебрилитет, периферна левкоцитоза с неутрофилия, болезнени еритемни кожни лезии, които типично представят гъсти неутрофилни инфилтрати в горна дерма. Eфектът от системни кортикостероиди е бърз. Клиничното и хистологично диференциране на синдрома може да бъде трудно.
Заболяването е описано за първи път от Robert Douglas Sweet като остра фебрилна неутрофилна дерматоза (acute febrile neutrophilic dermatosis) през 1964 година (1). Това води до епонима синдром на Sweet.
При синдрома на Sweet са установени асоциации с болести, състояния, медикаменти, на което се основава класификацията на синдрома. Синдромът на Sweet се разделя на: (1) класически или идиопатичен, асоциран с инфекции (главно на горни дихателни пътища, гастроинтестинални инфекции), бременност, инфламаторни чревни заболявания (morbus Crohn, colitis ulcerosa), инфламаторни и автоимунни заболявания; (2) асоцииран с малигненост; и (3) медикаментозно индуциран (2,3).Това класифициране е от значение за изследването, лечението, прогнозата и проследяването на пациентите.
Синдромът на Sweet принадлежи към групата на неутрофилните дерматози, което е общ термин за дерматози, при които има акумулация на неутрофили в кожата. Синдромът на Sweet е най-често срещаното заболяване от тази група (4).
Епидемиология
Синдромът на Sweet се наблюдава по целия свят, засяга всички раси без предпочитание. Възниква и при двата пола с предилекция към жени. Може да се засегне всяка възраст, но най-често се наблюдава в средна възраст. При деца синдромът е много рядък, но може да възникне и в ранна детска възраст (5, 6, 7). Типичният пациент с класически синдром на Sweet е жена на 30-60-годишна възраст. При асоциирания с малигненост синдром се счита, че няма предилекция към жени (2). Има връзка със сезоните, като повечето случаи са през пролетта и есента (8).
Етиология и патогенеза
Етиологията на синдрома на Sweet не е известна. Счита се, че синдромът е реактивен процес, който възниква в отговор на инфекции, възпаление, злокачествени неопластични процеси, медикаменти. Концепцията за синдрома на Sweet като хиперсензитивна реакция се подкрепя от бързия отговор на системни кортикостероиди. Приема се, че цитокини участват в патогенезата на синдрома. Най-често замесените цитокини са granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF или GCSF), известен и като colony stimulating factor 3 (CSF 3) и granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Егзогенното им прилагане при пациенти с неутропения е свързано с развитието на синдрома на Sweet. При тумори се произвежда G-CSF, което може да обясни възникването на синдрома при пациенти с малигнени болести. В патогенезата на синдрома вероятно участват interferon-gamma, interleukin-1, interleukin-3, interleukin-6, and interleukin-8, TNF-α (9).
Клинична картина
Клиничната картина при синдрома на Sweet включва системни симптоми, кожени лезии, мукозни лезии, очно и друго екстакунно засягане. Характеризира се с внезапно начало.
Кожни лезии
Типично за заболяването е внезапната поява на кожните лезии, които са характерни. Те са болезнени, еритемни, сочни папули, плаки, нодули, добре ограничени, с неправилна форма, леко надигнати, плътни. (Фиг. 1) Има тенденция обривите да нарастват и да се сливат. Понякога възникват псевдовезикули, истински везикули, були, пустули. Обривните елементи най-често се локализират по горни и долни крайници, лице, врат, но могат да ангажират трункус, да са дисеминирани по цялата кожа. Размерът на лезиите е от милиметри до сантиметри, но могат да имат и голям размер до 20 см (4). Цветът, освен еритемен, може да е еритемоливиден, да възникне централно жълтеникаво оцветяване с таргентоиден вид, наподобяващо erythema multiforme. Често се наблюдават лезии тип еrythema nodosum. Наблюдават се едеми по лице, особено по клепачи, които създават диференциално диагностични трудности (10). Лезиите са обикновено мултиплени, но са възможни и солитарни лезии.
При синдрома на Sweet са съобщени гигантски целулитоподобни лезии (11). Рядка клинична проява на заболяването са случаи на паникулит (12). Некротични и улцерозни лезии могат рядко да се срещнат и са трудни за разпознаване, тъй като имитират некротизиращ фасциит. До диагнозата се стига след неуспешното антибиотично и хирургично лечение (13,14).
Кожните лезии при синдрома на Sweet преминават без цикатризиране (4).
Неутрофилна (пустулозна) дерматоза на гърба на ръцете
Съществува акрална форма на заболяването, известна като неутрофилна (пустулозна) дерматоза на гърба на ръцете. Представя с пустули, були, плаки, нодули най-често по дорзалната повърхност на ръцете. Диагностицира се първоначално погрешно като инфекциозно заболяване и се третира безрезултатно с антибиотици и инцизии. Не е ясно дали това е отделно заболяване или локализиран вариант на синдрома на Sweet, но лечението и прогнозата са идентични (15,16,17).
При синдрома на Sweet се наблюдава кожна хиперсензитивност, означавана като патергия или къобнеризация, при която кожни лезии се явяват на местата на външна травма, инсектни иктуси, радиация и други (18,19). Съобщено е фотоагравиране и фотоиндуциране на кожните лезии (20).
Мукозни лезии
Може да се засегнат оралната и генитална мукоза с болезнени пустули и ерозии. Лезиите по гениталната мукоза са изключително редки и създават диагностични затруднения с афти и погрешно се диагностицира като синдром на Behçet (21). Мукозни лезии се описват предимно при хематологични заболявания.
Очно засягане
Най-честото екстракутанно засягате при синдрома на Sweet е очното. Възникват дакриоаденит, конюнктивит, еписклерит, склерит, нодуларен еписклерит, кератит, лимбални нодули, периферен улцерозен кератит, ирит и хориоидит, панувеит, глаукома, ретинален васкулит (22). Най-чести са конюнктивит или еписклерит. Очните прояви не са специфични. Понякога очното засягане може да е най-тежката проява на болестта (23). Очното засягане се проявява при класическия синдром на Sweet и не е често при малигнено-асоциирания синдром.
Системни прояви
Общото състояние на пациента е засегнато в различна степен – от леко до много тежко. Пациентът със синдром на Sweet може да изглежда много увреден.
Най-честият системен симптом е фебрилитет. Фебрилитетът може да възникне едновременно с обрива, да предшества появата на кожния обрив с дни до седмици, да продължава през цялото протичане на заболяването. Липсата на фебрилитет не отхвърля диагнозата, което е отбелязано за пръв път в оригиналното описание от Sweet.
Други чести симптоми са главоболие, артралгии, миалгии. Не при всички пациенти е представен целия спектър от симптоми (24).
Лимфните възли обикновено не са увеличени.
Ставното засягане е често, при повече от половината от случаите има артралгии на големи и малки стави, стерилни артрити, които обикновено са мигриращи. Пациенти със ставни прояви обикновено се насочват към ревматолози.
Мускулното засягане най-често е миалгия, понякога миозит, засягането на сухожилията води до тендинити. Фасциите се засягат при некротизиращия синдром на Sweet. Костите може да засегнат като се развива стерилен осеит, остеомиелит.
Неврологично засягане (невро-S. Sweet) не е често и се проявява с менингоенцефалит (25). При синдрома на Sweet e възможно засягане на сърце, черен дроб, черва, слезка, бъбреци, бял дроб. Развиват се неутрофилни инфилтрати и асептични неутрофилни абсцеси в различни oргани. Белодробното засягане е рядко, описвано е предимно при хематологично болни. Образните изследвания могат да установят инфилтрати и изливи в белите дробове (26,27,28).
Лабораторни изследвания
Периферна левкоцитоза с неутрофилия, ускорено утаяване на еритроцитите и увеличен С-реактивен протеин са най-честите лабораторни отклонения синдром на Sweet. Левкоцитоза не всякога се наблюдава и това не отхвърля диагнозата. При пациенти с асоцииран с малигненост синдром на Sweet може да има анемия, нисък брой левкоцити, абнормен брой тромбоцити (24,29). Диагнозата се потвърждава чрез биопсия и хистопатологично изследване на кожна лезия. Кортикостероидната терапия променя бързо хистопатологичната находка, така че биопсията трябва да се вземе преди стартиране на лечението.
Провеждат се изследвания за хематологична малигненост и солидни тумори.
Хистопатологични находки
Епидермисът най-често е без промени. Основната находка е в дермата. Установява се едем в папиларна дерма, водещ до формиране на субепидермални везукули и були. В типичните случаи се открива гъст дифузен, нодуларен или периваскуларен инфилтрат, съдържащ обилие от зрели неутрофили, примесени с лимфоцити, хистиоцити, еозинофили, плазматични клетки, които варират по брой. Може да се наблюдава фрагментиране на ядрата на неутрофилите и леки съдови промени без данни за истински васкулит. Еритроцитните екстравазати са честа находка в горна дерма. Инфилтратът обикновено е в горна дерма, но може да е локализиран в долна дерма, в хиподерма. Съдови промени най-често са дилатирани съдове и оточни ендотелни клетки. (30).
В оригиналното описание на синдрома се отбелязва липса на данни за истински васкулит. По-късно е съобщено, че хистологични находки на васкулит могат да бъдат установени в лезиите на синдрома на Sweet и това не отхвърля диагнозата (31,32).
Диагностични критерии
Критерии за диагнозата синдром на Sweet са създадени от Su и Liu през 1986 г. (33) и са преработени от von den Driesch през 1994 г. (4). За поставяне на диагнозата се изискват два големи и два малки критерия.
Големи критерии
1. Внезапно възникване на типични кожни лезии.
2. Хистопатологична находка, съвместима със синдром на Sweet
Малки критерии
1. Предшестване от идна от асоциираните инфекции или асоциации; асоциация с лекарство или бременност.
2. Наличие на фебрилитет и общи признаци и симптоми
3. Левкоцитоза
4. Отлично повлияване от системни кортикостероиди
Диференциална диагноза
При типичните случаи специфичният изглед на еритемни сочни плаки и нодули ориентира към клиничната диагноза.
Определено има диагностични затруднения и обикновено първоначалната диагноза не е точна. Мукокутанни и системни болести с кожна манифестация могат да имитират синдрома на Sweet. Диференциалната диагноза при синдрома на Sweet е много широка. Най-често диференциалната диагноза включва: erysipelas, херпес симплекс инфекции, варицела, лимфангиити, паникулити, urticaria, M. Behçet, еrythema multiforme, erythema nodosum, rosacea, lupus erythematosus, dermatomyositis, медикаментозни ерупции, тумори, leukemia cutis, лимфоми, метастатични тумори, други неутрофилни дерматози, васкулити, некротизиращ фасциит и други (4,24).
Синдром на Sweet и асоциирани болести
Синдромът на Sweet е съобщен с различни заболявания. Добре документирана асоциация съществува с предшестващи инфекции на горни дихателни пътища, причинени от стрептококи, инфекции от Yersinia enterocolitica , M. tubereculosis и др.; хематологични малигнености (най-често остра миелоидна левкемия) и солидни тумори (най-често генитоуринарни органи, гърда, гастроинтестинален тракт); инфламаторни чревни заболявания (morbus Crohn, colitis ulcerosa); медикаменти; бременност.
Счита се, че e възможна асоциация на синдрома на Sweet с M. Behçet, еrythema nodosum, аrthritis rheumatoides, sarcoidosis, polychondritis recidivans, заболявания на щитовидната жлеза (M. Graves, thyroiditis Hashimoto)
Синдромът на Sweet се асоциира се с други неутрофилни болести едновременно или последователно: pyoderma gangrenosum, неутрофилна дерматоза на гърба на ръцете, еrythema elevatum diutinum, неутрофилен екринен хидраденит, субкорнеална пустулозна дерматоза, еrythema nodosum, различни васкулити.
Има съобщения за синдром на Sweet с имунологични болести: съединително- тъканни болести (lupus erythematosus, M. Sjögren, dermatomyositis и др.), aвтоимунна тромбоцитна пурпура, pemphigus vulgaris (24,34)
Асоциация с медикаменти
Лекарствено индуциран синдром на Sweet е описан за първи път от trimethoprim-sulfamethoxazole (35). Най-често се асоциира с приложение на granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) (24,36). Много други лекарства се свързват с индуциране на синдром на Sweet: all-trans retinoic acid, isotretonoin, nitrofurantoin, ofloxacin, doxycycline, clindamycin, minocycline, trimethoprim-sulfamethoxazole, hydralazine, furosemide, bortezomib, lenalidomibe, imatinib mesylate, nilotinib, etanercept, carbamazepine, co-trimixazole, abactar, azathioprine, орални контрацептиви, радиоконтрастни вещества, някои ваксини, биологични средства.
Важна е временната връзка с приложението на медикамент и възникване на симптоми, и преминаването им след спиране на лекарството.
Лечение
Системните кортикостероиди са най-ефикасните средства при синдрома на Sweet. Общото състояние се подобрява драматично бързо, кожните лезии претърпяват обратно развитие след приложение на системни кортикостероиди. Обикновено лечението продължава 4-6 седмици с намаляване на дозата. Прекъсване или недостатъчна продължителност лечение води до рецидиви. Могат да се прилагат локалните и интралезионални кортикостероиди при локализирани форми на заболяването.
Приложение намират и други медикаменти като калиев йодид, colchicine, нестероидни противовъзпалителни средства (indomethacin, clofazimine и други), dapsone, cyclosporine, thalidomide, cyclophosphamide, интравенозни имуноглобулини, interferon-α, etretinate (37,38). Прилагани са с успех биологични средства като adalimumab (39), rituximab (40) при неповлияващ се синдром на Sweet.
Прогноза
Синдромът на Sweetе е лечим, но са възможни рецидиви (41). При асоциирани заболявания прогнозата зависи от основното заболяване. Заболяването може да отзвучи спонтанно за няколко месеца, но повечето случаи налагат лечение.
Библиография
1. Sweet RD. An acute febrile neutrophilic dermatosis. Br J Dermatol 1964; 76: 349-356
2. Cohen PR, Kurzrock R. Sweet’s syndrome: a neutrophilic dermatosis classically associated with acute onset and fever. Clin Dermatol 2000; 18: 265-282 (classification)
3. Cohen PR, Kurzrock R. Sweet’s syndrome revisited: a revew of disease concepts. Int J dermatol 2003; 42: 761-778 () – не?
4. Von den Driesch P. Sweet’s syndrome (acute febrile neutrpphilic dermatosis). J Am Acad Dermatol 1994; 31: 535-56 На-честа неутр дерматоза
5. Dunn TR, Saperstein HW, Bierderman A, Kaplan RP. Sweet’s syndrome in a neonate with aseptic meningitis. Pediatr Dermatol 1992; 9: 288-292 (7-week neonate) – да
6. Abadjieva Ts. Syndroma Sweet occurring to 4-month old baby with varioliform lesions. Dermatol i Venerol 1993’ XXXII(2): 40-43 (in Bulgarian)
7. Santos TB, Sales BC, Sigres M, Rosman F, Cerquiera AM. Sweet syndrome in childhood. An Bras Dermatol 2015; 90 (4): 567-569 – in_child 1y11months
8. Da Costa JB, Silva R, de Almeida LS, Filipe P, Gomes MM. Sweet’s syndrome: a retrospective study of 42 admitted patients in a Portuguese hospital. Int J Dermatol 2009; 48: 953-955 -сезони
9. Heath MS, Ortega-Loayza AG. Insight into the pathogenesis of Sweet’s syndrome. Front Immunol 2019; 10:444 doi: 10.3389/fimmu.2019.00414 – pathogenesis
10. Anwar S, Hassan S, Fern A, Douglas WS, Mann B. Bilateral periorbicular swelling in Sweet’s syndrome. Eye 2004; 18: 214-216 (edema_Sweet) – да
11. Surovy AM, Pelivani N, Hegyi I, Buettiker U, Beltraminelli H, Borradori L. JAMA Dermatol 2013; 149: 79-83
12. Blaustein A, Moreno A, Noguera J, de Moragas JM. Septal granulomatous panniculitis I Sweet’s syndrome. Report of two cases. Arch Dermatol 1985; 121: 785-788
13. Kroshinsky D, Allo A, Rothschild B, Cummins J, Tan J, Montecino R, Hoang MP, Duncan L, Mihm M. Necrotizing Sweet syndrome : a new variant of neutrophilic dermatosis mimicking necrotizing fasciitis. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 945-954
14. Minamiyama R, Asai J, Kaneko Y, Kanehisha F, Cho Z, Takenaka H, Katih N. Necrotizing Sweet syndrome in a patient with myelodysplastic syndrome. Clin Exp Dermatol 2017; 42: 436-438
15. Galaria NA, Jankins-Hopkins JM, Kligman D, James WD. Neutrophilic dermatosis of the hands: pustular vasculitis revisited. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 870-874 – Proposed the term 92Cohen 2003
16. Del Pozo J, Sacristán F, Martinez W, Paradela S, Fernández-Jorge B, Fonseca E. Neutrophilic dermatosis of the hands: presentation of eight cases and review of the literature. J Dermatol 2007; 34: 243-247
17. Kaur S, Gupta D, Garg B, Sood N. Neutrophilic dermatosis of dorsal hands. Indian Dermatol Online J 2015; 6: 42-45
18. Qiao J, Wang Y, Bai J, Wu Y, Fang H. Concurrence of Sweet syndrome, pathergy phenomenon and erythema nodosum-like lesions. An Bras Dermatol 2015; 90: 237-239 (Pathergy, ErythemaNodLike) – да
19. Lipof JS, Beck LA, Reddy SC, Southgate RD, Carney-Young K, Hammet WC. Necrotizing Sweet syndrome of the upper extremity after elective hand surgery. J Hand Surg Am 2018 Apr; 43(4): 389.e1-389.e6. doi: 10.1016/j.jhsa.2017.08.019.Epub 2017 Sep 19
20. Verma R, Vasudevan B, Pragasam V, Mitra D. Unusual presentation of idiopathic sweet’s syndrome in a photodistributed pattern. Indian J dermatol 2014; 59: 186-189
21. Fricain J-C, Sibaud V, Lepreux S, Taieb A, Boralevi F, d’Elbée J-M. Up-to-date review and case report. Sweet’s syndrome revealed by oral pustulosis. Med Buccale Chir Buccale 2015; 21: 177-181
22. Baartman B, Kosari P, Warren CC, Ali S, Jorizzo JL, Sato M, Kurup SK. Sight-threatening ocular manifestations of acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome). Dermatology 2014; 228: 193-197 – очно
23. Kammoun S, Turki R, Frikha F, Ben Amor S, Bahloul Z, Feki J. Sweet syndrome with ocular involvement. Press Med 2018; 47: 282-287 очно
24. Cohen PR. Sweet’s syndrome – a comprehensive review of an acute febrile neutrophilic dermatosis. Orphanet J Rare Dis 2007; 2:34 – общи прояви
25. Hoffmann E, Boßelmann C, Forchhammer, Lerche H, Freilinger T. Neuro-Sweet syndrome – a rare differential diagnosis in aseptic meningoencephalitis. Neurol Res Pract 2019; 1: 36
26. Fett DL, Gibson LE, Su WP. Sweet’s syndrome: systemic signs and symptoms and associated disorders. Mayo Clin Proc 1995; 70: 234-40
27. Li Bo, Ma Z, Xu X, Yin J, Wang X, Ren J, Wang S, Yang J, Ma T, Zhang Q, Yu J, Yan B. Multi-organ involvement of Sweet’s syndrome: a case report and literature review. Int Med 2015; 54: 339-343
28. Sutton E, Groff R, Sutton LM. Sweet syndrome with aseptic splenic abscesses and multiple myeloma. Cutis 2018 May; 101(5): E27-E29 – системно засягане органи
29. Probert C, Ehmann WC, al-Mondhiry H, Ballard J, Helm KF. Sweet’s syndrome without granulocytosis. Int J Dermatol 1998; 37: 108-112 – without grаnulocytosis
30. Jordaan HF. Acute neutrophilic dermatosis. A histopathological study of 37 patients and a review of the literature. Am J Dermatopathol 1989; 11(2): 99-111
31. von den Driesch P. Sweet’s syndrome and vasculitis. J Amer Acad Dermatol 1996; 34: 539
32. Rochael MC, Pantaleao L, Vilar EAG, Zacaron LH, Spada EQ, Xavier MHSB, Rodriges KS. Sweet’s syndrome: study of 73 cases, empahasizing histopathological findings. An Bras Dermatol 2011; 86: 278-283
33. Su WP, Liu HN. Diagnostic criteria for Sweet’s syndrome. Cutis 1986; 37: 167-174
34. Fett DL, Gibson LE, Su WP. Sweet’s syndrome: systemic signs and symptoms and associated disorders. Mayo Clin Proc 1995; 70: 234-40
35. Walker DC, Cohen PR. Trimethoprim-sulfamethoxazole-associated acute febrile neutrophilic dermatosis: case report and review of drug-induced Sweet’s syndrome. J Am Acad Dermatol 1996; 34(5 Pt 2): 918-923 първа публикация
36. Kaya Z, Belen FB, Akyürek N. Granulocyte colony stimulating factor induced Sweet’s syndrome following autologous transplantation in a child with relapsed acute myeloblastic leukemia. Indian J Hematol Blood Transfus 2014; 30(Suppl 1): S376-S378
37. Aram H. Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’s syndrome): Response to dapsone. Arch Dermatol 1984; 120: 245‑7. – дапсон при СС
38. Cohen PR, Kurzrock R. Sweet’s syndrome: a review of current treatment options. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 117-131
39. Keidell S,McColl A, Edmonds S. Sweet’s syndrome after adalimumab therapy for refractory relapsing polychondritis. BMJ Case Rep 2011; 2011: doi:bcr1020114935 (Th
40. Seminario-Vidal L, Guerrero C, Sami N. Refractory Sweet’s syndrome successfully treated with rituximab. JAAD Case Rep 2015; 1: 123-125
41. Rochet NM, Chavan RN, Cappel MA, Wada DA, Gibson LE. Sweet syndrome: clinical presentation, associations, and response to treatment in 77 patients. J Am Acad Dermatol 2013; 69: 557-564
