Брой 6/2020
Д-р Д. Русинова, Доц. д-р В. Брощилова, д.м.
ДКЦ I – Габрово
Клиника по дерматология и венерология, ВМА – София
Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дерматовенерология, Медицински университет „Проф. Д-р Параскев Стоянов“ – Варна
Въведение
Morphoea, известна още като локализирана склеродермия, е инфламаторна дерматоза с индуцирана колагеносинтеза, обуславяща задебеляване на дермата и значителна редукция до пълна деструкция на кожните придатъци [1]. Инфекциозни, механични и физикални фактори често имат тригерираща патогенетична роля. Представяме клиничен случай на локализирана склеродермия при пациентка с парциална мастектомия и последваща лъчетерапия по повод инвазивен дуктален карцином на млечната жлеза с установени завишени IgM антитела за Лаймска борелиоза.
Клиничен случай
Представя се 43-годишна пациентка, при която през лятото на 2019 г. се появява безсимптомно кафеникаво петно по кожата на задната повърхност на лява подбедрица. Контролен преглед от онколог, проведен по повод хирургически отстранен и третиран с лъчетерапия инвазивен дуктален карцином на дясна млечна жлеза от 2017 г, установява подобна плака в дясна субмамарна зона с давност 10-15 дни. Препоръчва се консултация със специалист дерматолог, с оглед диагностично уточняване.
От направения дерматологичен преглед се установява наличие на склеродермиформени плаки с кафеникаво-ливиден център, еритемо-ливидна периферия и увеличен тургор, затрудняващ захващането на кожна гънка, разположени в дясна субмамарна зона (Фиг.1) и по флексорна повърхност на лява подбедрица (Фиг.2). В областта на латерален горен квадрант на лява млечна жлеза е налице постоперативен цикатрикс от парциална мастектомия, деформираща същата, както и хиперпигментна, леко еритемна плака в зоната на предшестващата лъчетерапия. Не се установяват функционални отклонения от друго естество, както и периферна лимфаденомегалия.
Рутинните хематологични и биохимични анализи са в референтните граници (SUE- 5mm; Hb- 138g/l; RBC- 4,42T/l; WBC- 4,8 g/l; Htc- 0,40l/l; PLT- 234g/l; glu- 5,6mmol/l; creatinine- 70mkmol/l; ASAT- 28U/l ; T.bill- 6,9). Имунологичният скрининг изключва системен съединително-тъканен процес. Установяват се завишени стойности на IgM антиборелиозни антитела (Borrelia burgdorferi IgM – 4,9 N<1,1 по метода ELISA) при нормални IgG титри. Хистологичното изследване от субмамарната лезия демонстрира хиперкератоза, неравномерна акантоза, изразена фибробластна пролиферация, колагенна хипертрофия с кондензиране и паралелно ориентиране на фибрите в цяла дерма (Фиг.3). Налице е умерен предимно периаднексиален лимфо-плазмоцитарен инфламаторен инфилтрат и асцендентна миграция на пило-себацейните комплекси. Въз основа на клиничната находка и хистологичната констелация се верифицира диагнозата радиационно-индуцирана локализирана склеродермия (морфея) в контекста на остра Лаймска болест. Започна се терапия с Penicillin G в доза 4x 2mlnE/ i.v. за период от 7 дни в съчетание локални кортикостероиди и емолиенти. В хода на хоспитализацията се отбеляза тенденция към редуциране интензивността на еритема, индурацията и леко свиване на диаметъра на плаките. В амбулаторни условия терапията продължи с амоксицилин-клавулонова киселина за 20 дни. Поради късия период за проследяване на болната не се направи контролно серологично изследване за евентуална сероконверсия на антиборелиозните антитела.
Дискусия
Локализираната склеродермия (морфея), е възпалително заболяване на кожата, характеризиращо се с индуцирана колагеносинтеза. Етиологията на заболяването е неизвестна. Смята се, че на фона на специфична генетична предиспозиция заболяването се отключва под въздействие на физикални или инфекциозни тригери [2]. Рентгенологичното облъчване може да предизвика склеротични лезии, хронични лихенификации и постлезионни хиперпигментни макули. Склеродермиформените изменения се инициират от три месеца до няколко години след проведена лъчетерапия. Известно е, че около 90% от пациентите развиват локална дерматологична реакция в проекционното място на облъчване, известна като радиодерматит. Обикновено, в първите два месеца след процедурите лезиите са еритемно-едемни и с дребна питириазиформена десквамация. Хроничните кожни ефлоресценции се представят от дифузни, хиперпигментни макули или индуративни, морфео-подобни плаки. Оформя се фиброза, телеангиектазии, понякога некроза с улцерация. Честотата на късните нежелани реакции е 30% от третираните с лъчетерапия случаи.
Пострадиационната морфея е описана още през 1905 г. след ексцесивна рентгенова експозиция [3]. Едва през 1989 г. е официално призната за усложнение на лъчетерапията, след като Colver et al. рапортуват 9 случая, седем от които с карцином на млечната жлеза. В последните 30 години случаите на пострадиацинна морфея, публикувани в медицинската литература са 42, като 36 от тях също възникват след лечение на мамарен карцином. Това поставя въпроса за смесена патогенеза на заболяването, включваща освен радиационната експозиция, и механичния тригер от предшестващата оперативна интервенция. Друга предполагаема теория е включването на значителна дермална и субдермална тъкан в облъчения обем [4].
Понастоящем не съществува прогнозен модел за риска от развитие на радиационна морфея. Не се установява връзка между общата кумулативна доза, режима на експозиция, наличието на остри радиационни странични ефекти, съпътстващата системна или адювантна терапия, както и възрастта на пациента.
Най-често морфеоподобната симптоматика се появава една година след края на лъчетерапията, макар да има случаи, индуцирани от 1 месец до 32 години след преустановяване на лечението. Обикновено след променлив период на асимптоматична латентност се наблюдава рязко начало с формиране на ясно отграничени, еритемо-едемни плаки (начална възпалителна фаза). Следва постепенно оформяне на склеродермиформена плака с фиброзна ретракция и хиперпигментация, локализирани в рамките на предшестващата ирадиация [5].
Патогенезата на заболяването не е напълно изяснена. Основната хипотеза възприема нарушена имунна регулация на фона на генетична предиспозиция с основен тригериращ фактор лъчетерапията в съчетание с оперативната травма. Имунологичната констелация се медиира от интерлевкин 4 и 5 и трансформиращ растежен фактор-β (TGF-β), което води до активиране на фибробластната активност и увеличаване синтеза на колаген. TGF-β индуцира прекомерна трансформация на CD34-положителни фибробластни прекурсорни клетки в миофибробласти. Това от своя страна води до удебеляване и склероза на съединителната тъкан. Чрез механизъм за положителна обратна връзка TGF-β стимулира собствения си синтез [6]. Друга патогенетична теория сугестира формирането на радиационно-индуцира неоантиген, който активира секрецията на TGF-β с последваща индукция на колагеносинтезата и оформяне на фиброза [7].
Естественият ход на протичане на пострадиационната морфея е слабо описан. Някои случаи инволюират спонтанно. Други демонстрират терапевтично-резистентен ход, неповлияващ се от патогенетичната терапия, прилагана при идиопатичните форми на локализирана склеродермия, а именно локална и системна кортикотерапия, аналози на витамин Д, локален имиквимод, колхицин, имуносупресорна терапия (метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид и циклоспорин), фототерапия и плазмафереза. Според литературните източници пациентите на системна терапия по-често достигат клинична ремисия в сравнение със случаите на локално лечение. В допълнение, пациентите, които имат повърхностни плаки, ограничени до мястото на радиационния порт, независимо от получената терапия, постигат по-добър клиничен отговор [8]. Към днешна дата, крайните терапевтични резултати са незадоволителни и изходът от заболяването е депримиращ.
В нашия клиничен случай, интерес също така предизвиква установеният завишен титър на анти-борелиозни антитела от клас IgM. Асоциация на морфея с Лаймска болест се описва често, особено в ендемичните райони – страните на Централна Европа, Япония и Южна Америка. B.afzelii е идентифициран предимно от хроничните кожни лезии на acrodermatitis chronica atrophicans и много по-рядко при морфея. Серологична находка за B.burgdorferi се открива при половината от пациентите с морфея, а молекулярно-биологична верификация – в 33%. Около 69% от хистологичните проби на локализирана склеродермия демонстрират положително имунохистохимично маркиране за Borrelia [9].
В.burgdorferi има висок афинитет към колагена и може да бъде открит сред колагеновите влакна на пациентите с борелиоза чрез електронна микроскопия. Бактерият и неговите дегенеративни продукти обикновено се разполагат по протежение или между колагеновите снопове. Този афинитет на микроорганизма към колагена се доказва при in vitro експерименти с инвазия и колонизация на нативни колагенови решетки тип I. Описано е свързване на B.burgdorferi с адхезини като глюкозамин-свързващия протеин, фибронектин-свързващия протеин и протеогликан-декорин. Също така, бактерият притежава колагенолитична активност, а покрит с плазмин, разгражда извънклетъчната матрица. В унисон с предложената от Акерман теза, че фиброзата се получава главно като следствие от разрушаването на колагена в опита на фибробластите да компенсират дефекта, колагенодеструкцията, индуцирана от борелиозния бактерий, може да служи като отключващ или поддържащ възпалителната реакция фактор [10].
Реакцията на склероатрофичните кожни лезии при етиологично антибактериално лечение варира и може да се наблюдава при пациенти с или без доказана специфична инфекция. Всички тези факти сугестират възможна патогенетична връзка между локализираната склеродермия и борелиозата като инфекция с Borrelia burgdorferi може да играе роля на индукционен тригер.
Заключение
Пострадиационната морфея е рядък късен страничен ефект на антитуморната лъчетерапия, причиняващ значителна заболеваемост. Клиницистите трябва да бъдат запознати с този феномен, за да диференцират правилно подлежащ инфекциозен процес, или рецидив на неопластичния процес. Липсата на утвърден терапевтичен подход и непредвидимият ход на заболяването поставят голямо диагностично и терапевтично предизвикателство пред мултидисциплинарния екип, проследяващ тези специфични, коморбидни пациенти. Придружаващата борелиоза при нашата пациентка прави случая още по-енигматичен. Последващо мониториране на титъра на антиборелиозните антитела ще даде възможност по-точно да се степенуват по значение тригериращите фактори. Въпреки ранния етап на описване на казуса, считаме че той представлява интерес не само като специфична нозологична единица, а и по отношение на разнопосочния спектър от етио-патогенетични аспекти, които го обуславят.
Библиография
1.Kodet O, Oreská S. New insights in systemic sclerosis. Immunopathology 2019; 205: 2-9. DOI: 10.5772/intechopen.88546
2. Aberer E, Wutte N. Atrophosclerodermic Manifestations of Lyme Borreliosis. Open Dermatol J2016; 10: 26-43.
3. Sartin J, Oettel K. A Morphealike Skin Condition Caused by Borrelia burgdorferi in an Immunocompromised Patient. Mayo Clin Proc 2006;81: 1259–1260.
4. Stanek G, Strle F. Lyme borreliosis-from tick bite to diagnosis and treatment. FEMS Microbiol Rev. 2018; 42 (3): 233-258.
5. Richard Partl R, Regitnig P, Tauber G, Pötscher M, Bjelic-Radisic V, Karin S. Kapp Radiation-induced morphea—a rare but severe late effect of adjuvant breast irradiation, Case report and review of the literature. Strahlenther Onkol 2018; 194: 1060–1065.
6. Nellie LC Cheah N, Wong D, Chetiyawardana D. Radiation-induced morphea of the breast: a case report, J Med Case Reports 2008; 2: 136.
7. Gonzalez-Ericsson P, Estrada M, Rami Al Rohil R, Sanders M. Post-irradiation morphoea of the breast: a case report and review of the literature. Histopathology 2018; 72: 342-350.
8. Kushi J, Csuka ME. Generalized Morphea after Breast Cancer Radiation Therapy. Case Report Rheumatol 2011; 951948.
9. Vasudevan B, Chatterjee M. Lyme disease and Borreliosis. Indian J Dermatol 2013; 58: 167-174.
10. Hofmann H, Fingerle V, Hunfeld KP, Huppertz HI, Krause A, Rauer S, Ruf B. Cutaneous Lyme borreliosis: Guideline of the German Dermatology Society. Ger Med Sci. 2017; 15: Doc14.
