Брой 8/2021
Д-р В. Яначкова, Проф. д-р З. Каменов, д.м.н.
Медицински комплекс „Д-р Щерев” – София
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Александровска“, МУ – София
Въведение:
Сред жените в репродуктивна възраст се срещат три типа захарен диабет: тип 1, тип 2 и гестационен захарен диабет (ГЗД). В повечето случаи, първите два типа най-често са състояния, диагностицирани още преди бременността, докато ГЗД е нарушение с първа изява в хода на самата бременност. Всеки един от тези три типа захарен диабет има своите особености като клинично протичане, терапевтично поведение и очаквани усложнения в хода на бременността. [1-12].
Гестационният диабет е най-честата причина за хипергликемия по врема на бременност. По определение това е въглехидратен интолеранс, с различна тежест на изява или разпознат за първи път по време на бременност, независимо от това, че нарушението може да е съществувало преди забременяването и да продължи да съществува и след раждането. Данни на Международната диабетна федереация сочат, че честотата на ГЗД е между 1 и 28% в зависимост от различните популационни проучвания. Около 16,8% от новородените са от жени с някаква форма на хипергликемия по време на бременността, като при 16% от тези жени е налице захарен диабет (тип 1 или тип 2), установен по време на бременността, а при 84% от тях – Гестационен захарен диабет [4].
От основно значение в клиничната практика е своевременната диагноза на ГЗД. Големите съсловни организации препоръчват универсален скрининг за ГЗД при всички бременни жени. За период на провеждането му е избрано времето 24-28 г.с., когато се предполага, че инсулиновата резистентност е най-изразена. Селективен скрининг в по-ранен срок на бременността обикновено се прави по усмотрение на лекуващия лекар и данните за наличие на рискови фактори за диабет при бременната. Основните рискови фактори, предразполагащи и предполагащи вероятност за изява на гестационен диабет са: етнос, възраст, мултипаритет, затлъстяване или прекомерно наддаване на тегло в хода на бременността, синдром на поликистозните яйчници (PCOS), фамилност за захарен диабет, макрозомия на плода при предходна бременност, гестационен диабет при предходна бременност, прееклампсия при предходна бременност, многоплодна бременност. [1-12]
Скрининговото изследване се осъществява чрез провеждане на т. нар. орален глюкозо-толерансен тест (ОГТТ) с 75 г глюкоза.[1-10].
Българското дружество по Ендокринология следва препоръките на American diabetes Asociation (ADA), International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG), International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) за регистриране на хипергликемия по време на бременност [1-10].
Диагноза ГЗД се поставя при наличие на поне 1 от следните критерии:
• КЗГ≥ 5,1 ммол/л
• КЗ на 1-и час при ОГТТ ≥ 10,0 ммол/л
• КЗ на 2-и час при ОГТТ ≥ 8,5 ммол/л
Бременните, при които стойностите на кръвната захар отговарят на критериите на Световна здравна организация(СЗО) за поставяне на диагноза захарен диабет, биват класифицирани като жени с тип 1 ЗД ( при наличие на позитивни антитела) или с тип 2 ЗД, изявени в хода на бременността.
Скрининг за персистиращ диабет се осъществява 6-12 седмици след раждането чрез провеждане на ОГТТ (критериите на СЗО, като в тези случаи не се препоръчва изследването на гликиран хемоглобин (HbA1c).
Жените с ГЗД са с повишен риск за развитие на ЗД тип 2 – провеждат скрининг до края на живота си на всеки три години [1-10].
Патогенеза на Гестационният захарен диабет
Бременността е състояние на физиологична инсулинова резистентност (ИР), резултат на повишено наддаване на тегло от страна на майката, намалена чувствителност към инсулина, наличие на хормонални продукти на плацентата, повишение на маркерите на възпаление. Инсулиновата резистентност е състояние, при което физиологичните нива на инсулина не могат да предизвикат съответния отговор в прицелните му тъкани. Това води до неадекватно усвояване на глюкоза. Последва повишаване на нивата на кръвната захар, което се компенсира от организма чрез секретиране на по-големи количества инсулин – компенсаторна хиперинсулинемия. В началните етапи на инсулинова резистентност хиперинсулинемията успява да компенсира намалената чувствителност на тъканите и да предизвика съответния отговор. С течение на времето обаче β- клетките на панкреаса се изтощават, секреторната им функция намалява и това става причина за изява на отклонения в нивата на кръвната захар.
В хода на бременността, с образуването на плацентата, започват да упражняват своя ефект и плацентарните хормони, ензими, цитокини, като плацентарен лактоген, кортизол, естрадиол, прогестерон, соматотропен хормон, плацентарен растежен фактор, интерлевкини, тумор-некрозис фактор алфа и др. Повишената инсулинова резистентност се дължи на постинсулин-рецепторни събития и клетъчни ефекти на хормоните, произвеждани от плацентата. С напредването на бременността и нарастването на плацентата, нараства и хормоналната продукция, а успоредно с това се задълбочава и инсулиновата резистентност.
Обикновено тези промени са най-изразени в периода 24-28 гестационна седмица (г.с.)[13-16].
В последните десетилетия се наблюдава увеличаване броя на жените в репродуктивна възраст, които са с наднормено тегло или със затлъстяване. Тези жени показват повишен риск за развитие на инсулинова резистентност в сравнение с жените с нормално тегло. Затлъстяването е една от основните причини за изява на тип 2 захарен диабет сред жените в детеродна възраст. [1-10].
При една нормално протичаща бременност, панкреасните бета-клетки повишават инсулиновата секреция и обезпечават нуждата от инсулин. При жени с ГЗД е налице нарушена инсулин-медиирана глюкозна утилизация и неадекватна първа фаза на инсулинова секреция. Редица автори посочват, че при тези жени има до 67% намаление на ефекта на бета-клетката в сравнение с нормалните бременни [13-14].
Необходимо е бременните с хипергликемия да бъдат внимателно класифицирани, тъй като в основата на ГЗД може да бъде не само хроничната инсулинова резистентност, но и автоимунен процес, или пък т. нар. моногенен диабет (MODY диабет). Ето защо при установяването на отклонения в нивата на кръвната захар при бременни жени е уместно да се направи скрининг за GAD-65/IA-2антитела. При позитивни за антитела към декарбоксилазата на глутаминовата киселина (GAD-65) и антиостровни антитела (IA-2) пациентки често, но не непременно, може да се развие явен диабет веднага след раждането [1-11; 17].
От жените с ГЗД, резултат на бета-клетъчна дисфункция, причинена от хронична инсулинова резистентност, 5-10% ще развият тип 2 ЗД веднага след раждането. Между 35 и 60% е вероятността за развитие на диабет тип 2 между 10 и 20 година след раждането. По-голям е рискът за развитие на сърдечносъдови заболявания. Проучвания сред жени с предшестващ ГЗД показват, че е налице хроничен възпалителен отговор, който може да персистира и да предразполага към повишен сърдечносъдов риск. [1-11;17].
При някои бременни жени, повишените нива на кръвна захар се дължат на т.нар. МODY диабет (Maturity onset diabetes of the adults). При пациентки с ГЗД са установени мутации, които водят до няколко субтипа на MODY диабет. Това са мутациите в гените за глюкокиназа (MODY-2), тези за хепатоцитен нуклеарен фактор 1-алфа (MODY-3) и за инсулин-промотор фактор-1 (МОDY-4). Тези случаи обаче представляват по-малко от 10% от общия брой пациентки с ГЗД. Еllard S. и сътр. са предложили 4 клинични критерия с относително висока специфичност за откриване на жени с мутация в гена за глюкокиназа:
– персистираща хипергликемия на гладно и след бременността (5,8 – 8 ммол/л);
– малко увеличение на кръвната захар на 2-ри час в хода на ОГТТ ( под 4,5 ммол/л);
-инсулиново лечение поне при една бременност, а след това контрол с хигиенно-диетичен режим (ХДР);
– роднина първа линия с ЗД тип 2, ГЗД или кръвна захар на гладно над 5,5 ммол/л.
Направенoто от тях проучване показва, че 80% от жените, отговарящи на всички тези критерии, имат мутация в гена за глюкокиназата. Откриването на моногенна форма на диабета изисква генетична консултация [17].
При доказване на Гестационен захарен диабет изключително важна е оценката на гликемичния контрол. Тя се осъществява чрез: изследване на кръвната захар на гладно, изследване на постпрандиалната кръвна захар (при бременни на 1-ви и 2-ри час след нахранване), провеждане на кръвно-захарни профили/домашен самоконтрол, HbA1c, урина за ацетон. Терапевтичните цели по отношение на гликемичния контрол трябва да бъдат съобразени с препоръките за добър контрол на диабета при бременни и намаляване риска от усложнения.
Терапевтични цели при бременни с диабет [1-10]:
• Кръвна захар на гладно под 5,3 ммол/л
• КЗ на 1-ви час след нахранване под 7,8 ммол/л
• КЗ на 2-ри час след нахранване под 6,7 ммол/л
Поддържането на адекватен гликемичен контрол намалява риска от изява на усложнения в хода на бременността. От страна на майката, неоптималният контрол на кръвната захар повишава риска за изява на гестационна хипертония, преекламсия, инфекции, травматизъм по време на раждане, повишава се честотата на необходимостта от оперативно родоразрешение. По отношение на усложненията, свързани с плода и новороденото, основните усложнения са фетална макрозомия, раменна дистокия при раждане, неонатални хипогликемия, хипокалциемия, хипербилирубинемия; респираторен дистрес синдром и не на последно място, внезапна смърт на плода [18].
Правилният подход в лечението на диабета по време на бременност, включва на първо място обучение. То се изразява в изготвяне на адекватен хранителен и двигателен режим. За деня бременната трябва да има три основни хранения и поне две междинни закуски. Въглехидратните храни трябва да подсигурят 50% от дневния енергиен внос, макар че намаляването им до 35% значително подобрява гликемичния контрол, без това да създава условия за поява на кетони в урината. Двигателният режим се преценява внимателно, съобразно състоянието на майката и плода [19-22].
Препоръките по отношение на наддаването на тегло в хода на бременността идват от ИТМ от преди бременнността.
Бременните със затлъстяване отпреди бременността могат да не наддават, а дори да загубят до 10% от телесното си тегло в хода на бременността. При невъзможност за поддържане на прицелните стойности на кръвна захар на фона на диета и физическа активност се пристъпва към фармакологично лечение. Между 10 и 30% от жените с ГЗД се нуждаят от медикаментозна терапия. Това са най-често жените, при които хипергликемията е установена преди 20 г.с., имат кръвна захар на гладно > 6,1 ммол/л; постпрандиалната им кръвна захар е > 7,8 ммол/л; повишили са телесното тегло > 12кг. По-често се наблюдава и нужда от лечение след 30 г.с. [19-22].
Лечение на диабета по време на бременност
В България няма единодушно становище за лечение с перорални антидиабетни средства. Това се преценява индивидуално, от лекуващия бременната жена ендокринолог. Основната терапия, независимо от това за какъв диабет се касае (гестационен или съществувал преди бременността тип 1 и 2 захарен диабет), е инсулин. Това е средството, с което се осигурява адекватен гликемичен контрол при бременната. Приложението на инсулин обаче, изисква строго индивидуален подход и обучение, свързано с вариране в дозите на инсулина в зависимост от стойностите на кръвната захар, физическата активност и храненето. По този начин се намалява рискът от възникване на усложнение, каквато е хипогликемията [23-26].
По време на бременност се прилагат човешките бързодействащи и интермедиерни (Neutral Protamine Hagedorn- NPH) инсулини, а от аналоговите инсулини, добре пороучени като профил на безопасност, са бързодействщите инсулини лизпро и аспарт (Humalog и NovoRapid) и бавнодействащият инсулин детемир (Levemir) [24-26].
Aналоговите инсулини са с доказано по-добър профил на безопасност, изразяващ се в по-нисък риск от хипогликемии, както и по-добър хипогликемизиращ ефект (по-ниски пре- и постпрандиални стойности на кръвната захар, по-ниски нива на гликирания хемоглобин).
Схемите на прилагане на инсулин по време на бременност могат да бъдат различни. Основен е интензифицираният инсулинов режим, изразяващ се в прилагане на бързодействащ инсулин преди хранене и бавнодействащ инсулин преди сън. При бременни с тип 2 или Гестационен захарен диабет, схемата може да бъде различна – прилагане само на бавнодействащ инсулин преди сън (осигурява поддържане на нормални препрандиални захари) или само на бързодействащ инсулин преди хранене (когато има основно високи постпрандиални кръвни захари). Макар и много рядко, има случаи на прилагане на конвенционални или аналогови инсулинови смеси [24-26].
От пероралните хипогликемизиращи средства, проучвания сред бременни жени има с медикаменти като метформин и глибурид. Не на последно място са и хранителните добавки, какъвто е инозитолът, които подобряват инсулиновото действие [27-28].
В последните години са проведени проучвания, сравняващи краткосрочните и дългосрочни ефекти при майката и плода, както и ползите по отношение изхода на бременността след използването на метформин. Едно от големите е това на Rowan et al., познато като MiG (Metformin in Gestational Diabetes), в което са сравнени изхода от бременностите на жени, лекувани с метформин ,и такива, при които е прилаган инсулин. Получените резултати показват сходна честота на перинаталните усложнения. В групата на жените, лекувани с метформин се наблюдава по-малко наддаване на тегло, а също и по-нисък процент жени, които достигат до нужда от терапия с инсулин. Проучването в годините преминава в Metformin in Gestational Diabetes offspring follow-up (MiG TOFU), проследяване на новороденото и подрастващите, което продължaва 10 години. Данните, публикувани 2018 г., показват сходни резултати и в двете групи, като при децата на майки, лекувани с метформин, се наблюдава по-голяма субскапуларна кожна гънка, без да има разлики в биохимичните параметри, физическото и невро-психично развитие [28-30].
В заключение, основно значение в клиничната практика имат своевременната диагноза и адекватното проследяване и лечение на жените с гестационен диабет. Това дава възможност за нормалното протичане на бременността и избягване на усложнения както за майката, така и за плода, и новороденото.
Библиографска справка
1. Българско Дружество по Ендокринология. Препоръки за добра клинична практика при захарен диабет, 2019
2. Тодорова Катя. Диабет и бременност 2010
3. American Diabetes Association. Diabetes Care 2021 Jan; 44 (Supplement1): S200-S210. 2021
4. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2019.
5. Feig DS, Berger H, Donovan L, et al. Erratum to “Diabetes and Pregnancy”: Canadian Journal of Diabetes 2018;42(S1):S255-S282. Can J Diabetes.42(3):337. 2018
6. Hod M, Kapur A, Sacks DA, et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Initiative on gestational diabetes mellitus: A pragmatic guide for diagnosis, management, and care. Int J Gynaecol Obstet. 2015;131 Suppl 3:S173-S211.
7. Bodmer-Roy S, Morin L, Cousineau J, Rey E. Pregnancy outcomes in women with and without gestational diabetes mellitus according to the International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups criteria. Obstet Gynecol. 2012;120(4):746-752.
8. NICE. Diabetes in pregnancy: management from preconception to the postnatal period. London, UK: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2015. https://www.nice.org.uk/guidance/ng3. Accessed January 2017.
9. Mayo Karil, et al. The impact of the international association of diabetes in pregnancy study group criteria for the screening of gestational diabetes. AJOG 2015, vol 212(2): 224
10. VanDorsten JP, Dodson WC, Espeland MA, et al. NIH consensus development conference: Diagnosing gestational diabetes mellitus. NIH Consens State Sci Statements 2013;29:1–31.
11. Donovan loris, Hartling Lisa, Muise Melanie, et al. Screening test for gestational diabetes: A systematic review for the U.S. preventive services task force. Ann. Intern. Med. 2013; 159(2): 115-122
12. Kaaja Risto, Tapani Ronnemaa. Gestational Diabetes: Pathogenesis and consequences to mother and offspring. Rev. Diabet. Stud. 2008: 5(4): 194-202
13. Buchanan and Xiang. Pathophysiology og Gestational Diabetes mellitus: The past, the present and the future
14. Buchanan TA, Xiang H. A.Gestational Diabetes Mellitus. J Clin Invest.2005 Mar 1; 115(3): 485-491.
15. Liba A. Barbour et al., Cellular Mechanism for insilin resistanse in normal pregnancy and GestationalDiabetes; Diabetes care 2007 jul (suppl.2): S112-S119
16. Agha-Jaffar, R., Oliver, N., Johnston, D., Robinson, S. (2016). Gestational diabetes mellitus: does an effective prevention strategy exist? Nature Reviews Endocrinology, 12(9), 533–546
17. Elard S, at al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetes subjects selected by clinical criteria.Diabetologia 2000:43:250-253
18. Staynova R, Gueorguiev S, Petkova-Gueorguieva E, Petleshkova P. A comparative study on diabetes self-management in pregnant women with gestational diabetes and pre-existing diabetes. Biomedical Research. 2018;29(18):3526-31.
19. Langer O. Management of gestational diabetes: Pharmacologic treatment options and glycemic control. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;35:53–78.
20. Kgosidialwa O, Egan AM, Carmody L, et al. Treatment with diet and exercise for women with gestational diabetes mellitus diagnosed using IADPSG criteria. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:4629–36.
21. Muktabhant B, Lawrie TA, Lumbiganon P, et al. Diet or exercise, or both, for preventing excessive weight gain in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2015;(6):CD007145.
22. Morisset AS, Côté JA, Michaud A, et al. Dietary intakes in the nutritional management of gestational diabetes mellitus. Can J Diet Pract Res 2014;75:64– 71
23. Langer O. Management of gestational diabetes: Pharmacologic treatment options and glycemic control. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;35:53–78.
24. Hadden DR. When and how to start insulin treatment in gestational diabetes: A UK perspective. Diabet Med 2001;18:960–4.
25. Lv S, Wang J, Xu Y. Safety of insulin analogs during pregnancy: A metaanalysis. Arch Gynecol Obstet 2015;292:749–56.
26. Стайнова Р, Гетова В, Георгиев Ст. Гестационен захарен диабет – преглед на съвременните фармакотерапевтични и алтернативни методи на лечение. Наука Фармакология. 2018; 2(17):13-20.
27. Gagan P et al. Metformin in the management of diabetes during pregnancy and lactation. Drug in Context 2018
28. Robert S. Lindsay. Metformin use in pregnancy: promises and uncertainties. Diabetologia. 2017
29. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. New Engl J Med 2008; 358: 2003–2015.
30. Rowan JA, Rush EC, Plank LD, et al. Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up (MiG TOFU): body composition and metabolic outcomes at 7–9 years of age. BMJ Open Diab Res Care 2018;6:e000456. doi:10.1136/ bmjdrc-2017-000456
