Брой 10/2023
Д-р В. Денчев, Доц. д-р Т. Ханджиева-Дърленска, д.м.н.
Катедра по Фармакология и Токсикология, Медицински Факултет, Медицински Университет – София
Затлъстяване: патогенеза и връзка с други заболявания
В съвременното общество с всяка изминала година затлъстяването и метаболитният синдром стават все по-важен проблем за здравословното състояние на населението, особено в развитите и развиващите се държави [1]. Наблюдава се тенденция за прогресивно увеличаване броя на тези пациенти както във възрастната популация, така и сред децата.
Затлъстяването e хронично метаболитно заболяване, което се характеризира с прекомерно натрупване на подкожна и висцерална мастна тъкан [1]. Причините за възникването са много, но основните са повишеният калориен внос чрез храната (диета с високо съдържание на въглехидрати и мазнини) и намаленият енергиен разход (поради ниска физическа активност) [1]. В генезата на затлъстяването участват множество фактори, включително фактори на средата, социални, икономически, генетични, смушения в ендокринно-метаболитната система и нарушения в секрецията на хормони, които са отговорни за регулацията на глада и апетита, включително грелин, лептин, проопиомеланокортин (POMC), кокаин- и амфетамин-регулиран транскрипт (CART) и други [1-4].
Затлъстяването и метаболитнияj синдром могат до доведат до значителни усложнения от страна на множество органи и системи, предпоставка са за развитието на: заболявания на сърдечносъдовата система (ендотелна дисфункция, атеросклероза, повишен риск от сърдечносъдови инциденти като миокарден инфаркт и мозъчен инсулт), хронично бъбречна недостатъчност (гломеруларно увреждане), неалкохолна стеатоза на черния дроб, повишено количество на проинфламаторни цитокини в тялото, повишена честота на малигнени тумори (вкл. карцином на черния дроб), метаболитни и ендокринни заболявания като захарен диабет тип 2 [1-4].
Човешкият чревен микробиом – нормален състав и физиологични функции
Чревната микрофлора представлява съвкупността от коменсални бактерии, намиращи се в гастроинтестиналния тракт на човека (в най-значимо количество в дебелото черво). Благодарение на обширни проучвания през последните години съществуват подробни данни за състава, нормалната физиологична функция на чревния микробиом и неговата връзка с патогенезата на множество заболявания [5].
Човешкият гастроинтестинален тракт (ГИТ) съдържа огромен брой бактерии – от няколко десетки до около сто трилиона, именно те изграждат изключително сложния чревен микробиом. Основни представители са няколко филотипни групи, както следва: отдел Bacteroidetes (с родовете Bacteroides и Prevotella) и отдел Firmicutes (с родовете Clostridium, Enterococcus и Lactobacillus), а допълнително се срещат, но в по-малко количество отдел Actinobacteria (с род Bifidobacterium) и отдел Proteobacteria (с родовете Helicobacter и Escherichia) [5,6]. Тези микроорганизми са от изключително важно значение за нормалното функциониране на ГИТ и цялостно за човешкия организъм. Все повече проучвания се фокусират над техните ефекти на локално и системно ниво, които включват: потискане развитието на патогенни за макроорганизма бактерии, участие в процеса на храносмилане чрез осъществяване на ферментационни процеси, производство на витамини, участие в поддържане на хомеостазата в организма чрез регулацията на множество ендокринни и метаболитни процеси [5,6].
Чревната микрофлора има способността да повлиява усвояването на енергия от хранителните вещества (в зависимост от състава на приетата храна) и по този начин да повлиява енергийната хомеостаза. Съществуват различни хипотези как се осъществява това действие, като някои от предполагаемите механизми включват: увеличаване усвояването на монозахариди, метаболизиране на несмилаеми полизахариди от храната (фибри) – като крайни продукти на тези ферментационни процеси са късоверижните мастни киселини (SCFA – Short-Chain Fatty Acids), например ацетат, пропионат и бутират, стимулиране на липогенезата в хепатоцитите (повишава се експресията на ключови за липогенезата ензими, а като източник на енергия се използват именно SCFA, които са абсорбирани от ГИТ мукозата), стимулиране складирането на липиди в мастната тъкан – в адипоцитите (увеличаване активността на ензима LPL – липопротеин липаза – не чрез директното ѝ активиране, а чрез потискане на фактори, които я инхибират), инхибиране на окислението на мастни киселини в черния дроб и мускулите [5,6].
Всички тези процеси показват значимата функция на бактериалната микрофлора върху регулацията на енергийния баланс в макроорганизма. Именно оттук произхожда и хипотезата за връзката на чревния микробиом със затлъстяването – все повече проучвания с експериментални модели при опитни животни и хора показват как промяна в съдържанието на диетата може да повлияе състава и да наруши нормалните функции на тези бактерии, обитатели на гастроинтестиналния тракт (дисбиоза) – и това от своя страна да се окаже ключов момент в патогенезата на заболяването [5,6].
Състояние на нискостепенно възпаление – резултат от чревна дисбиоза
В последните години бяха идентифицирани редица фактори, които могат да повлияят негативно човешкия чревен микробиом, като една от сигурните причини за възникване на чревна дисбиоза е промяна в хранителния прием – особено въвеждането на диета с високо съдържание на мазнини. Такава диета е предпоставка за промяна във физиологичното разнообразие на съдържащите се в ГИТ микроорганизми – голямото количество мазнини в храната по сложни механизми стимулира локални патологични процеси, най-значимият от които е повишаването на пермеабилитета на интестиналната мукоза, което се характеризира със съответните последствия [5,6].
Увеличеният мукозен пермеабилитет води до покачване на плазмените нива на бактериални компоненти – липополизахариди (ЛПЗ са основна структурна съставна част от клетъчната мембрана на Грам (-) бактериите) – означава се с термина „метаболитна ендотоксемия“, която от своя страна провокира имунна реакция и състояние на хронично системно нискостепенно възпаление в макроорганизма, характеризиращо се с повишено освобождаване на проинфламаторни цитокини (интерлевкини IL-1, IL-6, тумор-некротизиращ фактор TNF-α и други медиатори на възпалението), образуване на свободни радикали и оксидативен стрес на тъканите, инфилтрация от имунни клетки (левкоцити, макрофаги) в мастната тъкан, мускулите и черния дроб, мастна инфилтрация (стеатоза) на черния дроб [5,6].
Описани са сложни взаимодействия между множество молекулярни и клетъчни механизми, метаболитната ендотоксемия и състоянието на хронично системно нискостепенно възпаление, причинени от нарушения мукозен пермеабилитет. Те са в основата на дисрегулация на ендокринната система и патогенезата метаболитни смущения като намален глюкозен толеранс, намалена инсулинова чувствителност на тъканите и хиперинсулинемия [7,8]. Това от своя страна провокира прекомерно складиране на липиди в хепатоцитите и хипертрофия на адипоцитите, и като последствие – развитие на мастна инфилтрация (стеатоза) на черния дроб и допълнително натрупване на подкожна и висцерална мастна тъкан (затлъстяване) [7,8]. Като крайно последствие на изброените смущения ендотоксемията от бактериални LPS може да доведе до трайно увреждане на ендокринната функция на панкреаса и развитие на захарен диабет тип 2, а поради хиперактивация на имунната система може да провокира и имунно-индуцирано β-клетъчно увреждане в жлезата [7,8].
Патологични отклонения в състава на микробиома при затлъстяване
В литературата е описана значителната разлика между бактериите от микробиома при пациенти без и със затлъстяване. При хора без затлъстяване основните представители на нормалната микрофлората са двата големи рода – Firmicutes и Bacteroidetes, които съвместно съставят около 90% от всички микроорганизми в ГИТ [9,10]. Проучвания показват, че затлъстяването се характеризира с промяна в съотношението между тези двата рода [9,10]. Установено е, че наднорменото тегло и приема на диета с високо калорийно съдържание водят до ясно изразено увеличаване броя на Firmicutes, за сметка на намаляване броя на Bacteroidetes. Тази закономерност се наблюдава както при хора, така и при експериментални модели с животни /плъхове/, въпреки някои съществени различия в състава на чревните микроорганизми, съотношението Firmicutes/Bacteroidetes е един от универсалните показатели, които имат съпоставими стойности при хора и при гризачи [9,10].
При проучване на хора със затлъстяване е установено, че промяната в хранителния режим, преминаване към диета с ниска калорийна стойност и ниско съдържание на лесноусвоими въглехидрати или ниско съдържание на наситени мастни киселини, настъпва изменение в състава на чревната микрофлора на пациентите: постепенно намалява количеството на бактериите от отдел Firmicutes и се увеличава броя на тези от отдел Bacteroidetes (тази промяна продължава прогресивно с намаляването на телесното тегло на пациента) [9,10]. В експериментални модели при гризачи е установено, че при прием на еднакво количество храна с еднаква калорийна стойност, опитните животни, в чиято микрофлора преобладават бактерии от отдел Firmicutes имат значително по-високо телесно тегло и количество на телесна мастна тъкан, спрямо опитните животни, в чиято микрофлора преобладават бактериите от отдел Bacteroidetes [10].
Вероятните причини за това се основават на няколко различни механизма: способността на микробиома да осъществява ферментационни процеси, чиито крайни продукти са късоверижните мастни киселини, последващата им абсорбция от ГИТ, участието им в процеса на липогенеза в черния дроб, което в крайна сметка води до тяхното повишено отлагане в адипоцитите на мастната тъкан. Оттук може да бъде направено предположението, че микрофлората при индивиди със затлъстяване стимулира с по-висока ефективност извличането и складирането на енергия от хранителните вещества, спрямо микрофлората при слаби индивиди [10]. Данните от гореспоменатите проучвания показват важното взаимодействие между представителите на двата най-разпространени бактериални отдела в ГИТ и връзката им с енергийния метаболизъм и затлъстяването.
От особен интерес за науката в последните години са представители на чревната микрофлората, за които се смята, че имат директен регулаторен ефект върху функционирането на интестиналната мукоза, способността ѝ да абсорбира хранителни вещества (нутриенти), и съответно по какъв начин тези процеси са свързани с патогенезата на затлъстяването [11].
Такива са например лактоза-ферментиращите и лактат-продуциращи млечнокисели бактерии от родовете Lactobacillus и Bifidobacterium [11,12] – доказано е, че по-голямото им количество в гастроинтестиналния тракт е пряко свързано с намалени плазмени нива на липопротеини с ниска плътност (LDL), намалени плазмени нива на триглицериди, намалено отлагане на липиди в адипоцитите на мастната тъкан, редукция на количеството мастна тъкан, редукция на телесното тегло, понижено преминаване на бактериални ЛПЗ през интестиналната мукоза, понижена ендотоксемия и понижени нива на проинфламаторни цитокини [11,12].
Faecalibacterium prausnitzii са вид бутират-продуциращи бактерии, които имат важна роля в поддържането на нормалната функция и протекцията на ГИТ [11,13] – подобряват бариерната функция на мукозата като повишават експресията на протеин за „tight junction“ връзки (така се намалява пермеабилитета на мукозата), осигуряват енергиен източник за епителните клетки на дебелото черво (колоноцитите), намалят секрецията на проинфламаторни цитокини на локално ниво и потискат възпалителните процеси в колона, като по този начин предотвратяват развитието на колоректален карцином [11,13].
Akkermansia muciniphila са вид коменсални бактерии (муцин-деградиращи бактерии), които имат способността да разграждат олигозахаридите от муцина, продуциран от чревните мукозни клетки до монозахариди и дизахариди, и да ги оползотворяват като източник на енергия и въглерод (едни от малкото микроорганизми в ГИТ, които могат да си набавят нужните нутриенти, независимо от наличието на храна в червата) – това разграждане от своя страна допълнително стимулира продукцията на мукус от интестиналната мукоза и подобрява нейната бариерната функция [11,14]. Данните от редица проучвания показват пряка зависимост между намаленото количество на Akkermansia muciniphila в гастроинтестиналния тракт и наличието на затлъстяване и хронични възпалителни гастроинтестинални заболявания (в експериментални модели при животни и клинични проучвания при хора), като за предполагаеми причини се изтъкват способностите на тези бактерии да модулират функцията на останалите представители на чревния микробиом, да оказват благоприятно влияние върху протекцията на мукозата и да потискат локалните възпалителни процеси [11,14].
Бъдещи перспективи във връзката между чревната микрофлора и функциите на ендокринната система
Значителен интерес в последните години представлява локалното взаимодействие на бактериите от чревния микробиом с клетките на гастроинтестиналния тракт, по-специално – ентероендокринните клетки. Въпреки че съставят само около 1% от епителните клетки на ГИТ, те са отговорни за регулацията на важни физиологични процеси като прием на храна, време за изпразване на стомаха, мотилитет на червата, усвояване на хранителни вещества и поддържане на бариерната функция на мукозата. Един от типовете ентероендокринни клетки – L-клетките, са перспективен обект на проучване поради способността им да реагират на вещества, съдържащи се в чревния лумен и от своя страна да секретират пептидни молекули, регулиращи хомеостазата в организма [15].
В дебелото черво с участието на бактериалния микробиом, протичат ферментационни процеси, при които неусвоимите въглехидрати от храната (фибри) се разграждат до късоверижни мастни киселини (SCFA) – ацетат, пропионат и бутират. Тези бактериални метаболити са едни от веществата, които имат способността да осъществяват взаимодействие с различни G-протеин свързани рецептори като GPR41 и GPR43 (GPCR – G-Protein Coupled Receptor) по повърхността на L-клетките [15]. Активирането на тези рецептори води до секреция на регулаторни (анорексигенни) пептиди от L-клетките, включително: глюкагон-подобен пептид -1 и -2 (GLP-1 и GLP-2), и пептид YY (PYY) – молекули, чиито таргети в тялото включват ЦНС рецептори, ГИТ, черен дроб, панкреас, мускулна и мастна тъкан, и повлияват регулацията на функции като апетит, енергийна хомеостаза, глюкозен метаболизъм и инсулинова чувствителност [15]. Връзката между чревния микробиом и финото повлияване на ендокринните процеси посредством ентероендокринните L-клетки е перспективна насока за проучване – нужно е детайлно проследяване на връзката им с регулацията на енергийния и глюкозния метаболизъм и участието им в патогенезата на затлъстяването и захарен диабет тип 2.
Поради значимото участие на бактериалната микрофлората в множество от физиологичните функции на гастроинтестиналния тракт (процесите на храносмилане, абсорбция на нутриенти, поддържане на бариерната функция) се отделя все по-голямо внимание на различните методи, чрез които целенасочено да се модулира функцията на тези микроорганизми – перспективно е превръщането им в терапевтични таргети, посредством които да се окаже влияние на заболявания, чиято патогенеза е тясно свързана с дисбаланс в чревния микробиом – ендотоксемия, състояние на хронично нискостепенно системно възпаление, затлъстяване, ендокринно-метаболитни нарушения като инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2 [16,17]. Такива методи за повлияване могат да бъдат антибиотиците, пребиотиците и пробиотиците.
Антибиотично лечение може да се приложи като вариант за модулиране състава на микробиома, но трябва да се има предвид разликата в спектъра на действие на различните лекарствени групи. При експериментални модели в гризачи със затлъстяване (приемащи диета с високо съдържание на мазнини) след извършване на опит с комбинация от широкоспектърни антибиотици (Norfloxacin, Ampicillin, Amoxicillin) и друг опит с монотерапия с тясноспектърен антибиотик (Vancomycin) се установява промяна в различни представители на чревната микрофлора, а като краен резултат се наблюдава редукция в телесното тегло, намалени триглицериди, подобрение в глюкозния толеранс, по-ниски стойности на гликемия на гладно, по-ниски серумни нива на LPS (метаболитна ендотоксемия), по-ниски серумни нива на проинфламаторни цитокини (IL-1, IL-6, TNF-α) [18,19]. Модулирането на чревната микрофлора чрез антибиотично лечение е интересна нова насока за комплексната терапия на затлъстяване и захарен диабет тип 2, но са нужни допълнителни проучвания при хора.
Пребиотиците са неусвоими от човешкия организъм вещества, които могат да бъдат метаболизирани единствено от чревните бактерии до различни ферментационни продукти – тези метаболити имат способността да повлияват състава на микрофлората и по този начин да участват в модулиране на нейните функции и състоянието на макроорганизма като цяло [20,21]. Един от най-добре проучените пребиотици, които се добавят към храната, е олигофруктозата (олигозахарид, съставен от фруктозни остатъци) – приложението му оказва благоприятно влияние върху „полезните“ обитатели на микрофлората, особено лактат-продуциращите микроорганизми от род Bifidobacterium и род Lactobacillus. Редица проучвания при хора и експериментални модели с гризачи показват множеството положителни ефекти за здравето при добавяне на пребиотици като олигофруктоза към диетата [20,21]: при индивиди със затлъстяване се наблюдава увеличена активност на регулаторните L-клетки от чревната мукоза, увеличено отделяне на регулаторните пептиди, които потискат глада (анорексигенните хормони GLP-1, GLP-2, пептид YY), намален прием на храна, редукция на телесно тегло, намалено отлагане на мастна тъкан и обратно развитие на стеатоза на черния дроб, подобренa регулация на серумните нива на глюкозата, по-ниски серумни нива на LPS (метаболитна ендотоксемия), по-ниски серумни нива на проинфламаторни цитокини (IL-1, IL-6, TNF-α), подобрена бариерна функция и намален пермеабилитет на интестиналната мукоза [20,21]. Въвеждането на пребиотична терапия е интересно нововъведение към комплексното лечение на затлъстяването и захарен диабет тип 2, с възможност за допълнително изследване и развитие в бъдеще.
Пробиотиците са суплементи към храната, които съдържат най-вече млечнокисели бактерии от род Bifidobacterium и род Lactobacillus. Наблюдавано е положително повлияване при въвеждането им в диетата на пациенти със затлъстяване, но съществуват значителни разлики между метаболитните характеристики на отделните видове (способността им да метаболизират компонентите от приетата храна) и за оптимално повлияване на чревната микрофлора е нужен избор на точно определени щамове пробиотични бактерии и детайлно изучаване на техния метаболизъм [22]. В последното десетилетие особено внимание се отделя на вид Akkermansia muciniphila, като проучвания показват ясно изразена зависимост между този вид коменсални бактерии и наличието затлъстяването – при пациентите с наднормено тегло техният брой е значително намален, а допълването на диетата с пробиотик, съдържащ Akkermansia muciniphila, води до редукция на телесното тегло, намаляване на инсулиновата резистентност, намаляване на инфилтрацията от имунни клетки в мастната тъкан, потискане на локалните възпалителни процеси в ГИТ мукозата, намаляване на метаболитната ендотоксемия и състоянието на хронично системно нискостепенно възпаление [23]. Изброените пробиотични бактерии са обект на обширни проучвания, поради способността им да повлияват развитието на заболявания като затлъстяване и захарен диабет тип 2.
На последно място е интересно да се разгледат най-нови данни от последните години, които показват връзката между бактериалната флора, модифицирането ѝ чрез приложение на антибиотици, пребиотици и пробиотици и как това се отразява на генната експресия в клетките на макроорганизма и здравословното му състояние като цяло [24]. Все повече внимание се отделя на способността на микроорганизмите от чревната флора да повлияват ензимите, които осъществяват ацетилирането и метилирането на хистоните в ДНК (и по такъв начин да осъществяват епигенетичен контрол на генната експресия – активиране или супресиране на гени, модулиращи липидния метаболизъм, глюкозния метаболизъм, имунните реакции), като се смята, че това сложно взаимодействие между прокариотите и макроорганизма започва още в ранна детска възраст – при началното колонизиране на гастроинтестиналния тракт от коменсалните бактерии, но също така може да се повлияе чрез приложение на гореспоменатите методи при по-възрастни пациенти [24].
Заключение
Човешкият чревен микробиом е сложна система, чиито трилиони представители са в постоянна връзка с гостоприемния макроорганизъм, осъществявайки комплексно взаимодействие и регулация на редица физиологични процеси в него. Едва в последните десетилетия се изясниха функциите на микрофлората в ГИТ и как дисрегулацията в тази система може да е в основата на многофакторната патогенеза на системните ендокринно-метаболитни нарушения като затлъстяване и захарен диабет тип 2. Повлияването на коменсалните бактерии в човешкия гастроинтестинален тракт по различни начини, включително чрез приложението на фармакологични средства, е перспективен метод за терапия на въпросните заболявания.
Литература
[1] Yang M, Liu S, Zhang C. The Related Metabolic Diseases and Treatments of Obesity. Healthcare, 2022, 10(9): 1616-1637.
[2] Nuttall FQ. Body Mass Index – Obesity, BMI, and Health: A Critical Review. Nutrition Today, 2015, 50(3): 117-128.
[3] Alberti KG, Zimmet PZ, Shaw J. The metabolic syndrome – a new worldwide definition. The Lancet, 2005, 366(9491): 1059-1062.
[4] Eckel RH, Alberti KG, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. The Lancet, 2010, 375(9710): 181-183.
[5] Cani PD, Delzenne NM. Interplay between obesity and associated metabolic disorders: new insights into the gut microbiota. Current Opinion in Pharmacology, 2009, 9(6): 737-743.
[6] Cani PD, Delzenne NM. The gut microbiome as therapeutic target. Pharmacology & Therapeutics, 2011, 130(2): 202-212.
[7] Cani PD, Amar JG, Iglesias MA, et al. Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance. Diabetes, 2007, 56(7): 1761-1772.
[8] Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, et al. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet–Induced Obesity and Diabetes in Mice. Diabetes, 2008, 57(6):1470-1481.
[9] Ley RE, Turnbaugh PJ, Gordon JI, et al. Human gut microbes associated with obesity. Nature, 2006, 444(7122): 1022-1023.
[10] Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald, et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature, 2006, 444 (7122): 1027-1031.
[11] Crovesy L, Masterson D, Rosado E. Profile of the gut microbiota of adults with obesity: a systematic review. European Journal of Clinical Nutrition, 2020, 74(9): 1251-1262.
[12] An HM, Park SY, Lee DK, et al. Antiobesity and lipid-lowering effects of Bifidobacterium spp. in high fat diet-induced obese rats. Lipids in Health and Disease, 2011, 10(116): 1-8.
[13] Lopez-Siles MM, Duncan SH, Garcial-Gil LJ, et al. Faecalibacterium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics. The ISME Journal, 2017, 11(1): 841-852.
[14] Derrien M, Belzer C, Vos W. Akkermansia muciniphila and its role in regulating host functions. Microbial Pathogenesis, 2016, 106(1): 171-181.
[15] Cani PD, Everard A, Duparc T. Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism. Current Opinion in Pharmacology, 2013, 13(6): 935-940.
[16] Lau E, Carvalho D, Pina-Vaz C et al. Beyond gut microbiota: understanding obesity and type 2 diabetes. Hormones, 2015, 14(3): 358-369.
[17] Jia W, Li H, Zhao L, et al. Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7(2): 123-129.
[18] Membrez M, Blancher F, Jaquet M, et al. Gut microbiota modulation with norfloxacin and ampicillin enhances glucose tolerance in mice. FASEB Journal, 2008, 22(7): 2416-2426.
[19] Murphy E, Cotter P, Hogan A, et al. Divergent metabolic outcomes arising from targeted manipulation of the gut microbiota in diet-induced obesity. Gut, 2013, 62(2): 220-226.
[20] Roberfroid M, Gibson G, Hoyles L, et al. Prebiotic effects: metabolic and health benefits. British Journal of Nutrition, 2010, 104(2): 1-63.
[21] Parnell JA, Reimer RA. Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults. The American Journal of Clinical Nutrition, 2009, 89(6): 1751-1759.
[22] Johnson BR, Klaenhammer TR. Impact of genomics on the field of probiotic research: historical perspectives to modern paradigms. Antonie Van Leeuwenhoek, 2014, 106(1): 141-156.
[23] Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2013, 110(22): 9066-9071.
[24] Cuevas -Sierra A, Ramos-Lopes O, Riezu-Boj J, et al. Diet, Gut Microbiota, and Obesity: Links with Host Genetics and Epigenetics and Potential Applications. Advances in nutrition, 2019, 10(1): 17-30.
Ключови думи: чревен микробиом, затлъстяване, нискостепенно възпаление
Адрес за кореспонденция:
Д-р В. Денчев,
Доц. д-р Т. Ханджиева-Дърленска, д.м.н.
Медицински Университет – София,
Медицински Факултет,Катедра по Фармакология
и Токсикология, ет. 3,
Медико-Биологичен Комплекс,
ул. „Здраве “, 2
1431, София
e-mail: v.denchev@medfac.mu-sofia.bg
e-mail: tdarlenska@medfac.mu-sofia.bg
