Брой 5/2019
Проф. д-р И. Петров, д.м., Д-р И. Ташева, Д-р З. Станков, Д-р Г. Добрев
Аджибадем Сити Клиник, Сърдечно-съдов център – София
Въведение
Белодробната тромбоемболия (БТЕ) заема трета позиция като причина за сърдечносъдова смъртност след миокардния инфаркт и исхемичния мозъчен инсулт. Системната фибринолиза, съчетана с антикоагулантна терапия, доказано води до редукция в дeснокамерното обременяване и стабилизиране на хемодинамичните показатели, но увеличава значително риска от кървене, и най-вече вътречерепното такова. Хирургичнoто лечение намира своето приложение най-често при пациентите с масивна тромбоемболия, съчетана с кардиогенен шок, но смъртността при този метод на лечение все още остава твърде висока. Катетър-базираната терапия (КБТ) е интервенционален метод, който тепърва навлиза в терапевтичния алгоритъм за лечение на белодробната тромбоемболия. Ефикасността и безопасността на КБТ вече са доказани в няколко рандомизирани клинични проучвания и мета-анализи.
Литературен обзор
В лечението на острата масивна БТЕ „златен стандарт“ е системната фибринолиза. Тя представлява неселективна аплиакция на тъканен плазминоген-активатор (ТПА), като е доказала превъзходството си над консервативната терапия с антикоагулант по отношение на редукцията на деснокамерното обременяване и намаляването на смъртността. Прилагането на този тип лечение невинаги е възможно, поради увеличаването над два пъти на риска от фатално кървене и съответно наличието на абсолютни и релативни контраиндикации за прилагането на системна тромболиза. Затова при хемодинамично стабилни (хемодинамично нестабилни пациенти се дефинират като презентиращи се със стойности на систолно артериално налягане <90 mmHg, или при които се регистрира спад на систолното артериално налягане с над 40mmHg в рамките на 15 мин. от презентацията) пациенти към момента ръководните правила препоръчват антикоагулантната терапия като средство на избор. Тези обстоятелства водят до формирането на една огромна „сива зона“ от пациенти, които се презентират с персистиращи субективни оплаквания, но се дефинират като хемодинамично стабилни или са контраиндицирани за провеждане на системна фибринолиза.
В публикуваните за последно през 2014 г. ръководни правила за диагностика и лечение на остра белодробна емболия на Европейското дружество по кардиология (ESC)17 са заложени следните препоръки за употребата на ендоваскуларно лечение:
1. При пациенти с шок и хипотония (висок риск): Перкутанната катетър-базирана терапия би следвало да се обсъди като алтернатива на хирургичната емболектомия при пациенти, при които пълна доза системна тромболиза е контраиндицирана или е била неуспешна. (клас на препоръка IIа; ниво на доказателственост С).
2. Перкутанна катетър-базирана терапия може да се обмисли при пациенти с умерено-висок риск, ако очакваният риск от кървене е висок при приложение на системна тромболитична терапия. (клас на препоръка IIb; ниво на доказателственост B).
През 2016 г. American College of Chest Physicians (ACCP) публикуват своите препоръки за антитромботично лечение на венозен тромбоемболизъм. Заложени са следните точки за използването на интервенционална терапия:
1. При пациенти с остра БТЕ, при които се използва тромболитичен агент се препоръчва системна пред катетър-базирана терапия. (клас на препоръка IIc)
2. При пациенти с остра БТЕ асоциирана с хипотония и (i) висок риск от кървене, (ii) неуспешна системна тромболиза, или (iii) шок, очакван да доведе то летален край преди системната тромболиза да може да окаже ефект (напр. до няколко часа), ако са налице съответното ниво на компетентност и ресурси, се препоръчва провеждането на катетър-базирана тромбектомия пред непровеждането на такава. (клас на препоръка IIc)
Прави впечатление, че в ръководните правила за менажиране на острата БТЕ ендоваскуалрната терапия към момента е заложена по скоро като алтернатива на системната фибринолиза, а в някои случаи и като компромисен вариант при селектирана група от пациенти.
Kuo и колектив публикуват под формата на метаанализ проучващ интервенционално лечение на БТЕ, като в него са включени 35 нерандомизирани проучвания с общо 594 пациенти. Клиничният успех, дефиниран като стабилизация на хемодинамичните параметри, премахване на хипоксията и преживяемост до изписването, е бил 87%. Не е ясен точният принос на механичната дефрагментация за клиничния успех, тъй като 67% от пациентите са получили допълнително и локална тромболиза. Големите усложнения са глобално едва в рамките на 2% от интервенциите, като включват смърт от влошаване на ДК недостатъчност, дистална емболизация, перфорация на пулмоналната артерия с белодробен кръвоизлив, системни хеморагични усложнения, перикардна тампонада, сърдечен блок или брадикардия, хемолиза, контраст-индуцирана нефропатия и усложнения в пункционната област.
В многоцентровото рандомизирано контролирано проучване ULTIMA се изследва дали ултразвук подпомогнатата катетър-насочена тромболиза (USAT) превъзхожда лечението с антикоагулация по отношение възстановяването на ДК дилатация при пациенти умерен риск. Включени са петдесет и девет пациенти (63 ± 14 години) с остра белодробна емболия и ехокардиографски измерено съотношение ДК/ЛК ≥ 1.0. Пациентите са рандомизирани в две рамена: 1) получават нефракциониран хепарин и USAT режим от 10 до 20 мг рекомбинантен тъканен плазминогенен активатор в продължение на 15 часа (30 пациента) или 2) нефракциониран хепарин самостоятелно (29 пациента). Проследяването на съотношението ДК/ЛК е извършвано на 24-я час, както и резултати за безопасност, включващи смърт, тежък и лек кръвоизлив, и рецидив на венозен тромбоемболизъм до 90 дни. В групата USAT средното съотношение ЛК/ДК се намалява от 1.28 ± 0.19 в началото на 0.99 ± 0.17 след 24 часа (р <0.001); в групата с хепарин съотношенията са 1.20 ± 0.14 и 1.17 ± 0.20, респективно (P = 0.31). Средното намаление на съотношението от изходното ниво до 24 часа е 0,30 ± 0,20 срещу 0,03 ± 0,16 (р <0.001), съответно. На 90 дни има регистриран един смъртен случай в групата на хепарин, без сериозно кървене, общо 4 малки кръвоизливи (3 в групата USAT и един в групата на хепарин; P = 0.61), и не е установен рецидивиращ венозен тромбемболизъм.
В обобщение: при пациенти с белодробна емболия със среден риск, стандартизираната USAT схема превъзхожда антикоагулантна терапия с хепарин по отношение ефекта на ДК обременяване в рамките на първите 24 часа, без повишаване на риска от кървене.
SEATTLE II е проспективно, мултицентрово проучване, целящо да оцени безопасността и ефикасността на ултразвук подпомогнатата катетър-насочена тромболиза, с ниска доза фибринолитик, използваща ендоваскуларната система EkoSonic (EKOS, Bothell, Washington). Включени са общо 150 пациенти с масивна (31 пациенти) и субмасивна (119 пациенти) белодробна тромбоемболия (БТЕ), обективизирана чрез КТ пулмоангиография, подходящи за ендоваскуларно лечение по заложения от проучването протокол. Използвана е обща доза от 24 мг тПА (тъканен плазминоген активатор) под формата на 24 или 12-часова инфузия, съответно с унилатерален катетър или билатерални катетри. Първичната крайна точка за безопасност е тежко кървене в рамките на 72 часа от началото на процедурата. Първичната крайна точка за ефективност е обективизирана на 48-я час след процедурата, чрез КТ пулмоангиография, промяна в съотношението на дясна (ДК) към лява камера (ЛК). Резултатите в края на изследването показват промяна в съотношението ДК/ЛК от 1.55 при започване на лечението до 1.13 на 48-я час (средна промяна -0.42; p < 0.0001). Обективизиран е спад в средното пулмонално налягане от 51.4 mm Hg в началото до 36.9 mm Hg (p < 0.0001) в края на процедурата, а промяната в модофицирания Милър индекс е съответно от 22.5 до 15.8 (p < 0.0001). Не е регистриран нито един интракраниален кръвоизлив. Установени са едно тежко кървене (под формата на хематом на пункционно място с транзиторна хипотония, наложила краткотрайна употреба на вазопресори) и 16 умерено тежки кървения по критериите на GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries). Авторите описват сериозни нежелани събития потенциално свързани с устройството при трима пациенти (2%) и съответно свързани с тПА при двама (1.3%). Трима пациенти (2%) са починали по време на болничния престой, а четирима (2.7%) – при 30-дневеното проследяване. В заключение, Piazza и колектив установяват статистически значими: подобрение в деснокамерната функция, спад в пулмоналното налягане и ангиографски обективизирано намаляване на тромботичния товар. По отношение на безопасността на приложеното лечение не е регистриран интракраниален кръвоизлив, а описаните хеморагични инциденти не са довели до нито един от смъртните случаи. 11
В проспективния мултицентров клиничeн регистър PERFECT се проследяват резултатите при 101 пациенти, третирани с катетър-базирана терапия (КБТ) при масивна (28 пациенти) и субмасивна (73 пациенти) форма на остра БТЕ. Използваната ендоваскуларна методика е механична или фармакомеханична тромбектомия и/или супраселективна фибринолиза с ниска доза тромболитик. Клиничният успех в проучването се дефинира като: стабилизиране на хемодинамичните показатели, намаляване на белодробната хипертония и деснокамерното обременяване, или и двете, и преживяване до момента на дехоспитализация. Първичните крайни точки целят да докажат високата ефективност на КБТ по отношение безопасността и ефективността на метода. При 100 от пациентите е използвана ниска доза тромболитик (при 1 пациент е приложена единствено механична тромбдефрагментация), като при 64% са използвани конвенционални ендоваскуларни катетри, а при 36% е използвана ултразвук подпомогната катетър-насочена тромболиза (USAT), като изрично е отбелязано, че не е използвана системата за реолитична тромбектомия AngioJet (Possis Medical, Minneapolis, MN). Използваната средна доза фибринолитик е 28.0 ± 11 мг тПА /76 пациенти/ или 2,697,101 ± 936,287 ИЕ (интерционални единици) урокиназа /24 пациенти/. Клиничен успех е постигнат при 24 от 28 пациента с масивна БТЕ (85.7%; 95% CI, 67.3% – 96.0%) и 71 от 73 пациента със субмасивна БТЕ (97.3%; 95% CI, 90.5% – 99.7%). Средното пулмонално артериално налягане в двете групи спада съответно от 51.17 ± 14.06 mmHg преди до 37.23 ± 15.81 mm Hg след процедурата (n 5 92)( P , .0001). Не са регистрирани свързани с процедурата тежки усложнения, тежки кръвоизливи или хеморагични инсулти. Интересен е фактът, че не са регистрирани разлики по отношение спада в средното пулмонално артериално налягане и използваната доза фибринолитик при пациентите, третирани с конвенционални ендоваскуларни катетри и катетри за ултразвук подпомогната катетър-насочена тромболиза. Трябва да се подчертае, че в този регистър са използвани данни от „реалната“ клинична практика, като не са били заложени други включващи критерии, освен пациентът да е с обективизирана остра БТЕ и да е проведено ендоваскуларно лечение.
Graif и колектив публикуват своя опит в интервенционалното лечение на остра БТЕ като сравняват употребата ултразвук подпомогнатата катетър-насочена тромболиза (USAT) със селективна фибринолиза посредством PigTail катетър (PDCT). Проследени са 60 пациента, като 52 са със субмасивна (21 са третирани посредством ултразвук, а 31 с катетър PigTail), а 8 с масивна (3 са третирани посредством ултразвук, а 5 с катетър) PigTail форма на БТЕ. Проследените крайни точки са: налягане пулмоналната артерия, индекс на Милър, доза на тПА, продължителност на инфузията, процедурна вариабилност и усложнения. И в двете групи е регистриран сигнификантен спад на налягането в пулмоналната артерия – USAT спад с 7.4 mmHg (P=0.02) и PDCT спад с 8.2 mmHg (P<0.001). В групата на USAT групата използваната доза фибринолитик е 27.1 mg ± 11.3 срещу 30.4 mg ± 12.6; (P = 0.075) в PDCT групата, но разликата не е сигнификантна. В публикуваните резултати установената разлика в усложненията (P=0.7) и 30-дневната смъртност (P=0.56) между двете групи не е значима. Този клиничен опит предполага, че ендоваскуларно лечение на БТЕ може да се извършва и в центрове, които разполагат само с конвенционални катетри.
В публикуваните от Тyler и съавтори данни от регистър на два центъра, както и от метаанализ на проведените до момента проучвания за интревенционалното лечение на остър масивен и субмасивен БТЕ, е анализирана безопасността и ефективността на методиката. По отношение безопасността са оценени сериозни усложнения, включително фатални, интракраниални, интраокуларни или ретроперитонеални кръвоизливи, или кървене, наложило хемотрансфузия или хирургична намеса. Ефективността е оценена по редукцията на налягането в пулмоналната артерия в регистъра, а в метаанализа е добавено и отношението ДК/ЛК. Данните от използвания регистър включват 137 пациента (12% с масивна и 88% със субмасивна БТЕ). Обективизираните вътрчерепни кръвоизливи са общо два, а сериозните усложнения 13 (9.4%). Описаният спад на налягането в пулмоналната артерия е 19±15 mmHg (95% CI 16–23). В метаанализа са включени 16 проучвания и общо 860 пациента. Честотата на вътречерепни кръвоизливи е съответно 0.35%, а сериозните усложнения 4.65%, повечето разрешени единствено с хемотрансуфизя. Вътреболничната смъртност е 12.9% за пациентите с масивна и 0.74% за тези със субмасивна форма на БТЕ. Всички анализирани проучвания показват значим спад в пулмоналното налягане и подобрение в деснокамерната систолна функция.
Kasselman и колектив оценяват КБТ при лечението на остър субмасивен БТЕ в друг метаанализ. Обхванати са общо 10 проучвания, включващи 550 пациента, 451 от тях със субмасивна форма на БТЕ. Описаният процедурен успех е почти 100%, като регистрираните тежки кръвоизливи са 21, не са регистрирани вътречерепни кръвоизливи. Тук още веднъж е подчертана безопасността на ендоваскуларната терапия и то при пациенти със субмасивна БТЕ, при които препоръките за такъв тип лечение не са от висок клас.
Авангарден подход в лечението на острия белодробен тромбоемболизъм е включването в лечението на това заболяване на т.нар. ”PERT – Pulmonary Embolism Response Team”. Това е мултидисциплинарен екип от специалисти, състоящ се от интервенционален кардиолог, кардиохирург, специалист по образна диагностика и пулмолог или специалист по интензивни грижи. Идеята на имплементирането на т.нар. PERT в третирането на острата БТЕ е да бъдат използвани опита и знанията на всеки един специалист от колектива в лечението на това хетерогенно заболяване. Целта е при всеки отделен пациент да бъде взето най-рационалното решение относно неговото лечение. Този подход в лечението на острата БТЕ все още следва да бъде оценен в реалната клинична практика.
Опитът на УМБАЛ „Аджибадем Сити Клиник Сърдечно-съдов център“ в катетър-базираната терапия при остра масивна и субмасивна форма на БТЕ
За период от 5 години в нашия център бяха третирани общо 136 пациента с остра масивна (47 пациента) или субмасивна (89 пациента) форма БТЕ. Регистрираните средни стойности на инвазивно измерено систолно налягане в артерия пулмоналис (sPAP) в началото на процедурата е 68 ± 24 mmHg, а в края й 47 ± 21 mmHg, с регистриран съответно среден спад от of 21 ± 3 mmHg.
Използваният стандартен инвазивен протокол за провеждане на процедурата включва: венозен достъп през v. basilica, v. cubiti или v. femoralis, като най-често това се осъществява от дясната страна на пациента. Посредством PigTail се достига до тромботичните маси, където с ротационни движения се извършва механична тромбдефрагментация с последваща супраселективна апликация на фибринолитик под формата на болус. Използваната средна доза в нашия център е тПА е 39 ±17 мг, което е приблизително около 50% от използваната доза при системната фибринолиза.
Катетърната интервенция с тромбфрагментацията цели премахването на обструктивния тромб от главната пулмонална артерия, подобряване и ранното възстановяване на ДК функция, стабилизиране на хемодинамичните параметри и подобряване на преживяемостта. Механичната дефрагментация увеличава контактната повърхност на тромботичните маси с аплицирания фибринолитик, което потенцира неговия ефект, като това води до подобряване на белодробната реология и възстановяване кръвотока в белодробната артерия. Оптимални резултати от процедурата биха се очаквали в периода до 21 ден след острия момент, тъй като след този момент тромобичните маси претърпяват фаза на организация и тяхното третиране значително се затруднява.
Регистрираната вътреболнична смъртност в нашата кохорта от пациенти беше под 1.5%, като двама пациенти загинаха поради рефрактерен на приложената терапия кардиогенен шок. При останалите пациенти не се установи нито един тежък хеморагичен инцидент (включително и интракраниална хеморагия), налагащ хемотрансфузия или локална хирургична хемостаза, както и сериозни перипроцедурни компликации. В редки случаи се наблюдаваха локални хематоми на пунцкионното място, които бяха овладени успешно с мануална компресия.
В рамките на 48 часа след края на интервенцията пациентите бяха застъпвани на перорален антикоагулант при липса на контраиндикации. Новите орални антикоагуланти бяха средство на избор в над 65% от случаите, предвид доказаната им ефикасност и добър профил на безопасност.
Заключение:
Острата белодробна тромбоемболия остава водеща причина за сърдечносъдова смъртност. Ендоваскуларната терапия все повече се утвърждава като безопасен и ефективен метод на лечение на това смъртоносно заболяване. Опитът на нашия център потвърждава тези данни, като в бъдеще се очаква индикациите за употребата на катетър-базираната терапия на острата БТЕ да се разширят и тя да бъде имплементирана все по-често в реалната клинична практика.
Библиография:
1. Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28(3):370–372.
2. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;98(4):756–764.
3. Chatterjee S et. al Thrombolysis for Pulmonary Embolism and Risk of All-Cause Mortality, Major Bleeding, and Intracranial Hemorrhage A Meta-analysis, JAMA. 2014;311(23):2414-2421. doi:10.1001/jama.2014.5990
4. Marti C, John G, Konstantinides S et alSystemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis, Eur Heart J. 2015 Mar 7; 36(10): 605–614.
5. Kilic A, Shah AS, Conte JV, et al. Nationwide outcomes of surgical embolectomy for acute pulmonary embolism, J Thorac Cardiovasc Surg 2013; 145: 373-7. – 27 5
6. Fukuda I and Daitoku K, Surgical Embolectomy for Acute Pulmonary Embolism, Ann Vasc Dis Vol. 10, No. 2; 2017
7. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism, European Heart Journal (2014) 35, 3033–3080
8. Kearon, Clive et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. CHEST , Volume 149 , Issue 2 , 315 – 352
9. William T. Kuo, MD, Michael K. Gould, MD, MS, John D. Louie, MD, Jarrett K. Rosenberg, PhD,Daniel Y. Sze, MD, PhD, and Lawrence V. Hofmann, MD J Vasc Interv Radiol 2009; 20:1431–1440
10. Kucher N, Boekstegers P, Müller OJ, et al. Randomized, controlled trial of ultrasoundassisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism [ULTIMA]. Circulation. 2014; 129(4):479-486.
11. Piazza G, Hohlfelder B, Jaff MR, Ouriel K, Engelhardt TC, Sterling KM, Jones NJ, Gurley JC, Bhatheja R, Kennedy RJ, Goswami N, Natarajan K, Rundback J, Sadiq IR, Liu SK, Bhalla N, Raja ML, Weinstock BS, Cynamon J, Elmasri FF, Garcia MJ, Kumar M, Ayerdi J, Soukas P, Kuo W, Liu PY, Goldhaber SZ; SEATTLE II Investigators. A Prospective, Single-Arm, Multicenter Trial of Ultrasound-Facilitated, Catheter-Directed, Low-Dose Fibrinolysis for Acute Massive and Submassive Pulmonary Embolism: The SEATTLE II Study. JACC Cardiovasc Interv. 2015 Aug 24;8(10):1382-92. doi: 10.1016/j.jcin.2015.04.020.
12. Kuo WT, Banerjee A, Kim PS, DeMarco FJ Jr, Levy JR, Facchini FR, Unver K, Bertini MJ, Sista AK, Hall MJ, Rosenberg JK, De Gregorio MA. Pulmonary Embolism Response to Fragmentation, Embolectomy, and Catheter Thrombolysis (PERFECT): Initial Results From a Prospective Multicenter Registry. Chest. 2015 Sep;148(3):667-673. doi: 10.1378/chest.15-0119.XFX
13. Graif et al, Comparison of Ultrasound-Accelerated versus Pigtail Catheter–Directed Thrombolysis for the Treatment of Acute Massive and Submassive Pulmonary Embolism. J Vasc Interv Radiol 2017; ▪:1–9
14. Tyler L. Bloomer et al, Safety of catheter-directed thrombolysis for massive and submassive pulmonary embolism: Results of a multicenter registry and meta-analysis. Catheterization and Cardiovascular Interventions 89:754–760 (2017)
15. Kesselman A, Kuo WT, Catheter-Directed TherapyforAcute Submassive PulmonaryEmbolism: Summary ofCurrentEvidenceandProtocols. Tech Vasc Interv Radiol. 2017 Sep;20(3):193-196.
16. Kabrhel C, Jaff MR, Channick RN, et al. A multidisciplinary pulmonary embolism response team. Chest 2013;144:1738–9.
