Брой 5/2017
Д-р С. Цветанова, д-р В. Славеева, проф. д-р Н. Гочева
МБАЛ „Национална Кардиологична Болница” ЕАД – София
Хипертонията е добре известен рисков фактор за сърдечно-съдовите заболявания, които засягат повече от 1 милиард души по целия свят. Lawes и сътр. (2008) обобщават в световен мащаб тежестта на заболяванията и ги обясняват с високото артериално налягане /АН/, като около 7,6 милиона преждевременни смъртни случаи вероятно са свързани с него, както и половината от мозъчните инсулти и исхемичната болест на сърцето. Разпространението на артериалната хипертония /АХ/ варира в зависимост от страната в диапазона между 5% в селските райони на Индия до 70% в Полша (Kearney et Аl. 2004 г.).
Повишените нива на АН са резултат от сложното взаимодействие на околната среда и генетични фактори, водещи до активиране или потискане на една или повече от множество физиологични системи, участващи в регулирането му. Основното хемодинамично разстройство, свързано с по-високи нива на кръвно налягане, е повишаване на периферното съдово съпротивление. Това наблюдение е довело до откриването и развитието на все по-сложни и целенасочени съдоразширяващи агенти, въпреки че много от по-ранните антихипертензивни лекарства, /по силата на механизмите на действие чрез блокиране симпатиковата нервна система/, имат съдоразширяващ компонент.
Седмият доклад на „Съвместния Националния комитет по профилактика, откриване, оценка и лечение на АХ” (Chobanian и сътр. 2003) препоръчва целеви стойности на АН <140/90 мм живачен стълб за повечето пациенти и <130/80 мм живачен стълб за тези със захарен диабет или хронично бъбречно заболяване. Тези цели съответстват на повечето от последните европейски насоки (Mancia и др. 2007 г., 2012 г.). Прицелните стойности, които целим при недиабетици е <140/90 ммНg, а при диабетици <140/85ммНg , за да кажем, че сме постигнали оптимален медикаментозен контрол на АН.
Дефинирането на прицелни стойности на АН цели да се намали дългосрочния риск от сърдечно-съдови заболявания и смърт. Контролът върху АН е важен момент в превенцията и на СС инциденти, специално при пациенти със ЗД тип II и АХ, които са с много висок риск за сърдечно-съдова болест с/или без проява на бъбречна дисфункция. При тази група пациенти повишаването на АН с 5 ммНg повишава риска за СС-ицидент /ВСС с 20-30%/. Няколко проучвания доказват, че понижаването на САН само с 5 mmHg води до понижаване и на смъртността от мозъчен инсулт и миокарден инфаркт, съответно с 14% и 9%, а на общата смъртност – с 7%.Следователно, значимото понижаване на АН с високи дози комбинирана терапия може да доведе до понижение на риска от фатален инцидент при коронарна болест и мозъчен инсулт.
Затова INC, ESH, ADA препоръчват още по-ниски прицелни стойности на АН /<130/80 mmHg/ при пациенти ЗД тип II и АХ. В голяма част от случаите за постигане на тази цел е необходима комбинирана антихипертензивна терапия с медикаменти с различен механизъм на действие, но с адитивен ефект.
При повечето пациенти с хипертония, оптималният контрол на АН ще зависи от ефективното и безпроблемно действие на медикаментите. Изборът на подходящи лекарства за отделните пациенти и придържането към тези схеми са ключовите фактори за успех на лечението на АХ. Актуални насоки показват, че много пациенти се нуждаят от няколко антихипертензивни средства за постигане на предварително детерминираните прицелни стойности на налягането.
Високата честота на неконтролираната хипертония е илюстрирана в документи на СЗО. Многонационалният мониторинг за тенденциите и детерминантите на сърдечно-съдови заболявания като част от проекта MONICA например оценява разпространението и контрола на хипертонията при две независими проучвания, проведени между началото на 1980 г. и в средaта на 1990 в 24 групи от населението в Европа, Австралия, Канада и САЩ. Тези проучвания показват, че сред хипертоници на възраст от 35-64 години, само 13,38% от мъжете и 17,54% от жените са получавали антихипертензивно лечение. Дори когато антихипертензивната терапия се прилага системно, много от пациентите все още не постигат ефективен контрол на АН. Данните сочат, че само 13,67% от лекуваните мъже и 12,63% от лекуваните жени постигат АХ контрол. Последните данни показват, че не повече от 10% от лекуваните пациенти постигат поставените цели в много от развитите европейски страни. Неадекватният контрол на АН излага пациентите на висок риск от дългосрочни сърдечно-съдови усложнения като инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, мозъчен инсулт, бъбречно заболяване и преждевременна смъртност. За физически лица на възраст 40-69 години, рискът от ССЗ смъртност е свързан с удвояването му за всеки 20 мм живачен стълб за систоличното АН или 10mmHg увеличение на диастолното АН.
Бариери за адекватен контрол на кръвното налягане
Лошият контрол на артериалната хипертония може да се дължи няколко фактора: фактори, свързани с пациента (напр. липса на знания или осведоменост за хипертонията), с околната среда (напр. тютюнопушене или заседнал начин на живот) и с личността на лекуващия лекар (напр. недостатъчно агресивно лечение).
В изложението имаме за цел да сравним два вида антихипертензивна терапия спрямо вида и броя на медикаментите, участващи в нея, а именно монотерапия и комбинирана антихипертензивна терапия.
Монотерапия, заместване или комбиниране?
Задоволителен отговор на кръвното налягане рядко се достига с монотерапия. Мета-анализ на данни за плацебо контролирани проучвания при антихипертензивна монотерапия сочи, че САН намалява със средно 9,1 ммНg, а ДАН – с 5,5 ммНg. Важно е да се посочи, че индивидуалният отговор варира в широки граници. Важен момент в монотерапията е компенсаторният рефлекторен отговор на регулаторните механизми, който се активира в резултат на пониженото АН, като в някои случаи тези механизми биха могли напълно да атенюират понижението на АН. Когато с монотерапията не се постига оптимален ефект, възможностите за титриране на дозата на медикамента се ограничават поради по-честа поява на вероятността за изява на странични ефекти, които обикновено са дозозависими. Другата възможна опция е да се замени медикамента с друг, което в повечето пъти не гарантира контрол на АН, дори ако замяната се осъществява с агент от един и същи клас.
Остава актуален въпросът – каква е следващата стъпка, ако прицелното кръвно налягане не е постигнато след като пациентът е бил лекуван с монотерапия за няколко седмици ?
*- Увеличаване дозата на първоначалното лекарство е разумно само ако се повишава антихипертензивна ефикасност с по-високата доза и цената не е твърде висока.
*- Заместване на антихипертензивното лекарство от различен клас трябва да се прави само, ако липсва достатъчен антихипертензивен ефект с разумна доза или ако има нежелани ефекти като напр. ангиоедем /АСЕ -инхибитори/. За щастие най-модерните антихипертензивни лекарства се толерират добре и сериозните странични ефекти са малко.
*- Ползата от комбинирането на антихипертензивни медикаменти от два различни класа е 5 пъти по-голяма от стратегията на удвояване дозата на един медикамент. Така че, шансовете за достигане на целевото кръвното налягане са няколко пъти по-големи чрез комбиниране на лекарства, отколкото титриране на монотерапията към по-висока доза. Обосновката за комбинирана терапия при хипертонията е ясна. На първо място, комбинирането на средства, действащи на различни физиологични системи има по-голямо въздействие върху понижаването на АН в сравнение с монотерапията. Актуалните насоки препоръчват започване на комбинирана терапия като първа линия при особени обстоятелства, с оглед на свързаните с тях рискове от усложнения във връзка с наличие на тежка хипертония. Основни проучвания като LIFE и ASCOT са показали, че до 80% от пациентите с хипертония се нуждаят от повече от едно антихипертензивно средство, за да се достигне до и поддържа целевото АН. Проучването НОТ за оптимално лечение показва, че средно 3.3 лекарства са необходими за постигане на целевото диастолично АН <80 мм живачен стълб (Hansson и сътр., 1998).
Освен това, препоръките на JNC7 посочват, че „когато АН е повече от 20 мм живачен стълб над систолната цел или над 10 мм живачен стълб над диастолната цел, трябва да се обмисли започване на терапия с 2 лекарства, или като отделни предписания, или във фиксирана комбинации „(2003 г. Chobanian). Така комбинираната терапия се оказва привлекателен вариант за 10% от хипертониците, които са във втори или над втори стадий на АХ, както и за тези с хронично бъбречно заболяване и АХ. Комбинираната антихипертензивна терапия може да бъде успешна ако: се комбинират медикаменти, действащи върху различни физиологични системи при неизвестен фенотип на АХ, осъществяват въздействие върху две и повече системи, което като краен ефект води до значимо понижение на АН; се блокират контрарегулаторни отговори; се купират нежеланите странични ефекти на отделните групи медикаменти; по-бързо се достигат прицелни стойности на АН при различните групи пациенти; се намалява вариабилността в АН и се подобрява комплайънса на пациентите.
Комбинацията блокери на РАС системата и калциев антагонист е с доказан адитивен антихипертензивен ефект, метаболитно неутрална и чрез артериоларната дилатация от РААС блокера се минимизира честотата на периферните отоци, дължаща се на венодилатацията от калциевите антагонисти. Предпочита се при пациенти с висок риск от развитие на диабет, с метаболитен синдром, пациенти след инсулт, пациенти с коронарна болест и непоносимост към бета-блокери, болни с изолирана систолна хипертония, с периферна артериална болест.
Амлодипин / Валсартан е комбинация с доказана клинична полза и ефикасност.
Комбинацията е разработена да подобри ефикасността и поносимостта, като по този начин създава условия за по-успешно лечение. И двата медикамента имат благоприятен профил на странични ефекти, така че тяхната комбинация е обоснована до голяма степен. Двете лекарства действат по различни механизми и по този начин може да се допълва ползата, която те предлагат.
Фармакодинамичен профил: Двете лекарства имат обикновено неутрални ефекти върху метаболитните параметри – нивата на липидите в кръвта и инсулиновата чувствителност, въпреки че плазмените нива на норепинефрин са увеличават с амлодипиновата терапия. Ефективността не отслабва, когато се използва комбинирана терапия (de Champlain 2007).
Амлодипин: Трето поколение калциев антагонист с висок афинитет за свързване в комплекса калциев канал от L-тип на съдовите гладкомускулни клетки. Това води до разширяване на кръвоносните съдове на артериите и артериолите чрез намаляване притока на калций в съдов гладък мускул. Калциевите канали играят важна роля в сърдечните съкращения и електрофизиологията, но за да се повлияят тези функции са необходими /ин витро/ много по-високи концентрации амлодипин (Bugri и др. 1987). Свързването с белтъчините и тяхното елиминиране могат да обяснят дългата продължителност на действие. Амлодипинът има постепенно начало и продължително действие с възможност за прилагане веднъж дневно.
Вазодилатацията може да индуцира зачервяване на лицето, главоболие и оток на глезена. Експериментални данни показват, че амлодипин има потенциал за изява на антиатеросклеротичен ефект, отчасти поради антиоксидантния ефект или неговите ендотелин-антагонистични свойства. Амлодипинът може да подобри ендотелната дисфункция. При пациенти след бъбречна трансплантация медикаментът може да увеличи гломерулна филтрация и скоростта на бъбречния кръвоток, както и да доведе до намаляване пикочна киселина в плазмата (Chanard и др. 2003 г.). След орално приложение, пиковите плазмени концентрации на амлодипин се постигат в рамките на 6-8 часа и неговата бионаличност е 64-80%. Той има присъщ дълъг период на полуразпад – между 30 и 50 часа с постепенно начало и продължително действие, което е полезно за дозиране веднъж дневно, без последващо влошаване на АХ, когато лекарството се спре рязко. Амлодипин проявява свързващ ефект с плазмените протеини /в 98%/, метаболизира се в черния дроб до неактивни метаболити,(EMEA 2007; Plosker & Robinson 2008 г.). Амлодипин може да се намесва в метаболизма на някои лекарства чрез ензима CYP3A, факт, който трябва да се има предвид в клиничната практика, тъй като този ензим представлява път на метаболизация на много от медикаментите за лечение на сърдечно-съдовите заболявания. Всяко вещество, което индуцира или инхибира CYP3A може да повлияе на амлодипиновата концентрация, както и амлодипин от своя страна може да промени концентрацията на едновременно прилагано с него лекарство (Уилкинсън 2005 г.).
Валсартан: Специфичен блокер на свързването на ангиотензин II с ангиотензин – 1 /АТ1/ рецептора, блокиране на вазоконстрикторен ефект и надбъбречната секреция на алдостерон. Валсартан не увеличава значимо концентрациите на брадикинин, в контраст на АСЕ инхибиторите. Тези ефекти се проектират в намаляване на АН, без да се увеличава сърдечната честота. Проявява 24-часова ефективност върху стойностите на АН, което се дължи на блокада на АТ1 рецептора. В резултат е възможно да се наблюдава увеличение концентрацията на ангиотензин II, поради стимулация на АТ2 рецепторите, с последваща вазодилатация. В бъбреците, особено на бъбречно тубулно ниво, стимулирането на АТ2 може да посредничи за натрийурезата, което от своя страна вероятно допринеся за допълнителен антихипертензивен ефект. Спирането приема на валсартан не е свързано с възстановяване на нивото АН. Пиковите плазмени концентрации на валсартан се достигат 3 часа след орално приложение. Неговата бионаличност е 23% и не се повлиява от храна. Полуживотът на валсартан е 6 часа и свързването му с плазмените протеини е над 95%.
Подобно на амлодипин се метаболизира в черния дроб. Валсартан се елиминира главно като непроменено лекарство във фекалиите (83% от дозата) и урината (13% от дозата). Не се метаболизира от системата на CYP и по този начин има относително по-малко взаимодействия с други лекарства. При чернодробна недостатъчност концентрацията му се увеличава. При бъбречно увреждане дозата не се нуждае от промяна и трябва да се знае, че медикаментът не се отстранява чрез диализа. Основното му противопоказание е бременност, тъй като може да бъде тератогенен. Валсартан може да влоши бъбречната функция при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия и в това състояние на използване изисква наблюдение на серумния калий и креатинин (EMEA 2007;Plosker & Robinson 2008 г.).
Клинични доказателства
Като дългодействащ дихидропиридинов калциев антагонист от трето поколение амлодипин е един от най-често използваните антихипертензивни средства, одобрен за лечение на АХ и ангина при дози от 2.5 до 10 мг/ден. Той няма ефекти върху липидите или върху към инсулиновата чувствителност, но може да увеличи плазмените нива на норепинефрин. Амлодипин е изследван при пациенти с исхемична болест на сърцето и показва полза в сравнение с плацебо или еналаприл.
Валсартан е АРБ, пуснат на пазара като медикамент за АХ през 1996 г. Предлага се в доза 80-320 мг/ден. Одобрен е за лечение на АХ, застойна сърдечна недостатъчност, а също и за депресия след прекаран инфаркт при пациенти в някои страни. Той проявява също противовъзпалителни свойства, намалява нивото на високо чувствителния С-реактивен протеин, както е показано в изпитването Val-MARC. Въпреки това, този противовъзпалителен ефект не е бил потвърден обаче във Вивалди-проучване, сравняващо валсартан с телмисартан (Ridker сътр 2006.Galle и сътр. 2008 г).
Публикувани рандомизирани проучвания:
1. Комбинирана терапия с Амлодипин/Валсартан сравнена с монотерапия – Амлодипин или Валсартан в две големи рандомизирани двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания и анализи (Philipp еt al. 2007.; Smith et al. 2007 г.). Тези проучвания включват 3161 пациенти с лека до умерена АХ. Първичната крайна точка за ефикасност проследява промените в средното диастолично АН в края на периода на 8-седмично проучване. Вторичните крайни точки са били процент от пациентите, постигнали ДАН <90 мм живачен стълб или >10% намаление от изходното ниво и промяна на средното систолично САН. Ефикасността на комбинацията е по-добра от всяка монотерапия при същата доза. Повече от 80% от пациентите, лекувани с амлодипин/валсартан 5/80 мг, 5/160 мг, или 5/320 мг покриват критериите за отговор. Това е така и в случаите, когато дозата амлодипин в комбинацията е 10 мг. Същата група (Philipp и др. 2007) показва, че ~ 50% от пациентите, лекувани с комбинация от амлодипин 10 мг и 320 мг валсартан, постигат целта на АН<140/90 мм живачен стълб за 2 седмици. Комбинираната терапия е свързана с по-голямо намаление на АН, отколкото монотерапията или плацебо във всички подгрупи пациенти, включително тези на възраст >65 години, пациенти от черната раса, както и тези в етап II АХ (Smith и сътр. 2007).
2. Голямо, рандомизирано, двойно-сляпо проучване, фаза III б-IV с почти 900 пациенти, оценява прякото преминаване към амлодипин/валсартан 5/160 мг или 10/160 мг веднъж дневно при пациенти, чието АН е предварително лошо контролирано от монотерапия с различни антихипертензивни средства (Allemann et al. 2008 г.). Пациентите, чието АН не достига контрол с комбинацията, след 8-12 седмици могат да получат диуретици за постигане АХ контрол. Такъв контрол се постига при 76% и 71% от пациентите след 8 седмици комбинация с амлодипин/валсартан 10/160 мг или 5/160 мг, съответно. При двете схеми на прилагане степента на намаляване на систолното артериално налягане /САН/ е подобна, независимо от класа на антихипертензивния препарат, използван преди рандомизацията.
3. Наскоро Brachmann et al. (2008) показват, че добавянето на АРБ към калциевите антагонисти, базирано на антихипертензивно лечение, може да се свърже с повишена ефикасност и намален риск от нежелани събития.
4. Poldermans et al. (2007) намират, че по-добър контрол АН се постига с комбинация от амлодипин/валсартан 5/160 мг или 10/160 мг, отколкото с комбинацията от лизиноприл 10 или 20 мг хидрохлоротиазид 12.5 или 25 мг при възрастни пациенти с АХ.
5. Тrenkwalder et al. (2007) тестват ефикасността на лечението с комбинация от рамиприл 5 мг и фелодипин 5 мг. При пациенти, които са резистентни към тази комбинация, те оценяват ефикасността на преминаването към амлодипин/ валсартан 10/160 мг. Комбинацията от амлодипин/валсартан довежда до значителна допълнителна редукция на АН, от 15 мм живачен стълб за САН и 7 мм живачен стълб за диастолното артериално налягане /ДАН/ (р <0.001). Освен това е по-добър профилът на безопасност и профилът на поносимост за амлодипин/валсартан в сравнение с рамиприл/фелодипин.
6. Destro et al. (2008) извършват оценка на ефикасността и безопасността на амлодипин/валсартан в сравнение с монотерапия амлодипин при пациенти със систолна II и III стадий АХ в рандомизирано, двойно-сляпо, 8-седмично проучване. Общо 646 пациенти са били включени, от които 322 са лекувани с амлодипин/валсартан 5/160 мг (група 1) и 324 са лекувани с амлодипин 5 мг за 2 седмици (Група 2). За останалата част от изследването дозата е увеличена до 10/160 мг в група 1 и 10 мг от група 2. На 4 седмици промяната от изходното САН е значително по-голяма с амлодипин валсартан в сравнение с амлодипин монотерапия (намаляване на САН от 30 мм живачен стълб в сравнение с 24 мм живачен стълб; Р<0.0001). До края на проучването САН е намалено в сравнение с изходните стойности от 171 на 137 мм живачен стълб в рамото амлодипин/валсартан в сравнение с 145 мм живачен стълб в рамото на лечение амлодипин (Р <0.0001). * EX-FAST проучване – Проучването EX-FAST оценява ефикасността на комби- нацията amlodipine/valsartan в една таблетка при пациенти с артериална хипертония, които не са контролирани ефективно с монотерапия.
Това е рандомизирано, двойно-сляпо, многонационално, паралелно-групово проучване, проведено в 132 центъра в 8 държави, което сравнява ефикасността и безопасността на две фиксирани дози amlodipine/valsartan. Общо 894 пациенти са рандомизирани да приемат amlodipine/valsartan 5/160 mg (n=443) или 10/160 mg (n=451) за 16 седмици. Ако прицелното артериално налягане (АН) не е достигнато след 8 седмици (АН≥140/90 mm Hg за недиабетици или ≥130/80 mm Hg за диабетици), се добавя хидрохлоротиазид /HCTZ/ 12,5 mg. Ако на 12 седмица АН продължава да е неконтролирано, дозата на HCTZ е увеличена до 25 mg. Изключващи критерии са систолно АН (САН) ≥180 mm Hg и/или диастолно АН (ДАН) ≥110 mm Hg, пациенти с бъбречна и чернодробна увреда и такива със ЗД тип II с гликиран хемоглобин /ХбА1 >8 ммол/л/. Крайната цел по отношение на ефикасността е съотношението на пациентите, които постигат прицелните стойности на АН, съответно на 16 и 8 седмица. На 16 седмица при 74,8% от пациентите с високодозова терапия и при 72% от пациентите с ниска доза фиксирана терапия е достигнато прицелното АН.
На 8 седмица (преди добавянето на HCTZ) пациентите, които са постигнали контрол на АН при високодозовата комбинация са 76,4% спрямо 71,1%. В края на проучването при 85,7% от пациентите е достигнат контрол на ДАН с ниска доза комбинирана терапия и при 87,3% от пациентите – на висока доза. На 16 седмица при пациентите на висока доза, чрез фиксирана комбинация, се постига значимо по-голямо понижение на САН (20,0±0,7 mm Hg спрямо 17,5±0.7 mm Hg, р=0,0003) и на ДАН (11,6±0,4 mm Hg спрямо 10,4±0,4 mm Hg, р=0,0046) спрямо групата на нискодозовата комбинирана терапия. И в двете групи, понижението на средното АН е по-значимо при пациентите с по-тежка степен на хипертония. Достигнатият контрол на АН се разглежда при диабетици и недиабетици. При диабетици е постигнат контрол на АН <130/80ммНг при 40,1 % от тях за ниските и при 45,9 % – за високите дози.
Поносимост и безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при амлодипин /валсартан са оток на глезена, главоболие, назофарингит, инфекция на горните дихателните пътища и виене на свят. Отокът на глезена е най-чест при монотерапия с амлодипин (дължи на високо капилярно хидростатично налягане от прекапилярна вазодилатация). Използването на валсартан, който е със смесен вазодилатиращ ефект върху артериолите и венулите, може да намали посткапилярното налягане и по този начин това да доведе до нормализиране на транскапилярното налягане и намаляване на отоците. Друг механизъм, с който може да се обясни по-рядкото развитие на оток с комбинацията от амлодипин и валсартан, е може би проявата на натриуретичен ефект от блокадата на ангиотензин.
През април 2008 г. „Европейската агенция по лекарствата ‘‘ публикува информация за избягване на тази комбинация през цялата бременност.
Амлодипин/валсартан има приложение и при пациенти под 18-годишна възраст, но не и при пациенти, алергични към амлодипин или други лекарства в класа дихидропиридиновите КА или с алергия към валсартан.
По отношение на безопасността, трябва да се има предвид, че тази комбинация включва блокиране действието на ангиотензин II. По този начин, във всички клинични ситуации, като например повишена температура, обезводняване или диария, при които трябва да се избегне появата на авторегулаторна бъбречна недостатъчност, лечението с АРБ трябва да бъде спряно и да се продължи с амлодипин като монотерапия, ако пациентът все още се нуждае антихипертензивна терапия. Калият и креатининът системно трябва да се изследват при пациенти с умерена бъбречна увреда. Препоръчва се повишено внимание, когато се предписва фиксирана доза амлодипин/ валсартан при пациенти с чернодробно увреждане или билиарна обструкция, или повишаване дозата на комбинацията при пациенти в напреднала възраст. Двустранна стеноза на бъбречната артерия е друго противопоказание за използването на тази комбинация. Опасност от хиперкалиемия има при комбинация със спиронолактон, НСПВС, остра и хронична бъбречна недостатъчност /БН/.
Клинична стойност
Комбинацията амлодипин/валсартан е ефективна за намаляване на АН. Хипертонията е важен рисков фактор за СС усложнения и нейното управление все още се нуждае от подобрение. Развитието на нови стратегии за подобряване контрола на АН са добре дошли. Развитието на ефективна и безопасна комбинирана терапия е една от тези стратегии при пациентите с АХ. Обикновено, за постигане на прицелните стойности на АН са необходими най-малко две антихипертензивни средства. Комбинацията от амлодипин/ валсартан е асоциирана с потенциални предимства в сърдечно-съдовата защита. Понастоящем наличните данни показвт, че тази медикаментозна формула е добре поносима и ефективна дори при тежка АХ.
