Брой 12/2021
Д-р Р. Савова, Д-р Р. Илиева
Клиника по кардиология, УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ ”, София
С нарастването на средната продължителност на живота се увеличава и честотата на сърдечната недостатъчност (СН), като един от пет човека се очаква да развие такава по време на живота си – статистика на базата на проспективно обсервационно проучване, включващо близо 3500 амбулаторни пациенти в САЩ с хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (СНнФИ) – от регистъра CHAMP-HF за управление на пациенти със СН. Петдесет процента от тези пациенти ще загинат в рамките на пет години след поставянето на диагнозата. Въпреки настоящата стандартна терапия за СН голяма част от болните (девет от десет) остават симптоматични. (5)
Сърдечната недостатъчност е комплексен синдром, дължащ се на структурни и/или функционални промени в сърцето и периферните съдове, резултиращи до промени в систолната и диастолната му функция, като клинично това се изразява в множество симптоми, включващи главно задух, отоци, лесна умора, повишено венозно югуларно налягане. Идентифицирането на етиологията е задължително при диагностицирането на СН, тъй като специфичната патология може да бъде определяща за последващото лечение.
Представяме клиничен случай от тази година на пациент – мъж на 54 години, постъпващ за първи път в клиника по кардиология в тежко увредено общо състояние, с оплаквания от сърцебиене до 200 уд/мин, слабост, лесна умора и затруднено дишане, започнали пристъпно. Боледувал от COVID-19 инфекция 2 месеца преди настоящата хоспитализация, лекуван амбулаторно. С мозъчносъдова болест (МСБ). Преди 13 години с преживян исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ) в БЛСМА (басейна на лява средна мозъчна артерия) с остатъчна лека моторна афазия и хемипареза с пълно обратно развитие, с два епизода на симптоматична епилепсия. Състояние след Марсилска треска преди 16 години.
Състояние след оперативно лечение на базоцелуларен карцином. Не приема системна терапия за сърдечносъдови заболявания (ССЗ) към момента на хоспитализация.
От статуса пациентът е контактен, адекватен, афебрилен. В тежко увредено общо състояние. Заема ортопноично положение в леглото при постъпването. С орто- и тахидиспнея. Двустранно везикуларно дишане с добавени дребни влажни хрипове в белодробните основи. Кислородна сатурация – 95% на атмосферен въздух. От аускултацията се установява тахифреквентна аритмична сърдечна дейност, глухи сърдечни тонове, сърдечна честота (СЧ) – 202 уд/мин. Артериално налягане (АН) – 110/70 mmHg. Корем – без особености. Крайници – двустранно с леки претибиални отоци.
Изследванията демонстрират запазена бъбречна функция с eGFR по MDRD – 95,6 ml/min, леко повишена пикочна киселина, нормален вискочувствителен тропонин. От електрокардиограмата при постъпването пациентът е с абсолютна аритмия при предсърдно мъждене със СЧ – 202 уд/мин, без сигнификантни ST-промени. Рентгенографията на бял дроб и сърце илюстрира изразени застойни интерстициални изменения двустранно, хилусна и надхилусна хиперволемия, двустранни плеврални изливи. Сърдечносъдовата сянка е разширена, със заличена талия и суперпонирано овално просветление по типа на диафрагмална херния. Пулмонална хиперволемия.
От ехокардиографията (ЕхоКГ) лява камера (ЛК) е умерено дилатирана със силно редуцирана глобална систолна функция, фракция на изтласкване (ФИ) около 20%. Сегментна кинетика с дифузна хипокинезия. Диастолна дисфункция с повишени налягания на ЛК-пълнене. Умерено дилатирано ляво предсърдие (ЛП). Дясна камера (ДК) се визуализира леко дилатирана с редуцирана систолна функция. Леки атрио-вентрикуларни (АВ) регургитации. Пулмонална хипертония. Малък перикарден излив, основно около десните кухини, хемодинамично незначим. С малки двустранни плеврални изливи. Множество В-линии. Дилатирана долна празна вена.
Пациентът се презентира с картина на сърдечна недостатъчност de novo и тахикардно индуцирана кардиомиопатия. Започна се венозен бета блокер, дигоксин, диуретик в ниска доза интравенозно, включи се МРА (минералкортикоиден антагонист), антикоагулант в оптимална доза, ARNI (ангиотензин рецепторен неприлизинов инхибитор), дапаглифлозин, магнезий, статин, алопуринол. Оцени се като показан за провеждане на планова СТ-ангиография за оценка на коронарните съдове, която пациентът отказа. В хода на хоспитализацията се регистрира подобрение в общото състояние, с редукция на оплакванията, постигна се задоволителен контрол на камерната честота, хемодинамично стабилен. Поради силно дилатираното ЛП и несигнификантните оплаквания от страна на предсърдното мъждене (ПМ), се прецени болният да остане в перманентно ПМ.
При проследяването на пациента на контролен преглед след 8 месеца от дебюта на оплакванията не се регистрират значими оплаквания. Болният е с подобрен физически капацитет – II ФК (функционален клас) по NYHA (Нюйорската кардиологична асоциация), АН – 100/60 mmHg, СЧ около 90 уд/мин. От лабораторните изследвания е без данни за влошаване на бъбречната функция. От ЕхоКГ е с леко подобрение на ФИ около 30%, без данни за повишени налягания на ЛК-пълнене. Без данни за изливи.
Заключение: за периода на проследяване пациентът не е имал посещение по спешност във връзка с влошаване на СН, не е имал последващи хоспитализации след започването на оптималната кардиологична терапия, чувства се добре, продължава да работи. С подобрен функционален капацитет и качество на живот.
Описаният клиничен случай демонстрира приложението на SGLT2 инхибитор – дапаглифлозин при сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване.
Дискусия
През септември 2021 г. на Европейския конгрес по кардиология бяха представени новите гайдлайни за лечение на сърдечна недостатъчност. СН се разделя на следните фенотипове на базата на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ).
Намалената ЛКФИ се дефинира като 40% или по-малко и се обозначава – HFrEF. Пациентите с ЛКФИ между 41% и 49% имат леко редуцирана систолна функция на ЛК – HFmrEF. И сърдечна недостатъчност със запазена ЛКФИ – равна или над 50% – (HFpEF). (1)
Според новият гайдлайн за лечение на СН при пациенти с редуцирана ФИ за намаляване на смъртността имаме четири основни стълба по отношение на терапията – ACE (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим) или ARNI (ангиотензин рецепторен неприлизинов инхибитор), бета блокери, минералрецепторни антагонисти (МРА) и SGLT2 инхибитори, т.е. имаме ясно послание: SGLT2 инхибицията се превръща в новия стандарт за лечение на СН при пациенти с намалена ФИ. Дапаглифлозин или емпаглифлозин вече са с препоръка клас 1А за пациенти със СНнФИ за намаляване на риска от хоспитализация за сърдечна недостатъчност или смърт. (1)
SGLT2 инхибитори
Инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2) – (дапаглифлозин, емпаглифлозин, канаглифлозин, сотаглифлозин и др.) са разработени като потенциални антидиабетни средства, понижаващи нивата на глюкоза чрез блокиране на реабсорбцията на глюкоза в проксималния тубул на бъбрека, която впоследствие се екскретира в урината (глюкозурия). Те се различават от повечето антидиабетни агенти, тъй като улесняват елиминирането на глюкозата, а не влияят на секрецията на инсулин или инсулиновата чувствителност.
Големи рандомизирани клинични проучвания на SGLT2 инхибитори съобщават за редуциране на сърдечносъдовите събития (особено хоспитализация за сърдечна недостатъчност) както при пациенти със захарен диабет тип 2, така и при такива със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване с или без диабет. (6)
Клинични проучвания с SGLT2 инхибитори
Представяйки терапевтичните възможности и ролята на SGLT2- инхибиторите при сърдечна недостатъчност, трябва да се отбележи проучването DAPA-HF (Дапаглифлозин и превенция на нежелани резултати при СН). В това фаза 3 плацебо-контролирано изпитване са включени 4744 пациенти със СН ФК II – IV по NYHA (Нюйоркската кардиологична асоциация) с ФИ 40% или по-малко да получават или дапаглифлозин 10мг/дн, или плацебо в допълнение към препоръчаната терапия. Цели се оценка ефикасността и безопасността на SGLT2- инхибитора (инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2) при пациенти със СН и намалена ФИ, независимо от наличието или липсата на захарен диабет. Изключващ критерий е eGFR <30ml/min, също – хипотония, ЗД тип 1. Първичната крайна точка на проучването е комбинирана от влошаване на СН или СС смърт. Епизод на влошаване на СН е или непланирана хоспитализация или спешна визита, изискваща интравенозна терапия за СН. 45% от пациентите във всяка група имат ЗД тип 2 (ЗДТ2), а 3% от тях са били новодиагностицирани с диабет.
Близо 55% от пациентите са недиабетици. Дапаглифлозин в сравнение с плацебо редуцира с 26% първичната крайна цел и тази разлика е статистически значима, като NNT е 21 – броят на пациентите, които трябва да бъдат лекувани с дапаглифлозин, за да се избегне едно събитие от първичната крайна цел. Ефектът е не само значим, но и ранен. Рискът от сърдечносъдова (СС) смърт в сравнение с плацебо се редуцира с 18%, а рискът по отношение на хоспитализация за СН- с 30%. Много важно за отбелязване е, че ползите от добавянето на SGLT2 инхибитор (дапаглифлозин) към стандартното лечение се отнасят както за пациенти със ЗД, така и за такива без. В това проучване редукцията на вторичната крайна цел – смърт по всякаква причина на дапаглифлозин спрямо плацебо е 17%. (2)
Пациентите с хронична сърдечна недостатъчност, често са със съпътстващо хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), като тук е мястото на проучването DAPA- CKD (многоцентрово клинично проучване при 4304 пациента с ХБЗ, рандомизирани да получават дапаглифлозин 10мг/дн или плацебо с медиана на проследяване 2,4 години. Първичната крайна цел тук е комбинация от трайно намаляване на eGFR, ТБН (терминална бъбречна недостатъчност), бъбречна или СС смърт. Приблизително 11% от пациетите са със СН, а 97% получават терапия с АСЕ инхибитор / АРБ (ангиотензин рецепторни блокери) в максимално поносима доза. 32% са без ЗД и 68% – със ЗДТ2. Изключващ критерий е еGFR <25 ml/min. Крайните резултати отново са позитивни в полза на SGLT2 инхибиторите. Близо 40% редукция на риска в сравнение с плацебо.
В проучването EMPEROR-Preserved 5988 пациенти със сърдечна недостатъчност II-IV клас по NYHA и фракция на изтласкване над 40% получават емпаглифлозин (10 mg веднъж дневно) или плацебо, в допълнение към обичайната терапия. Първичната крайна цел е съставена от сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност. SGLT2 инхибиторът емпаглифлозин намалява комбинирания риск от сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност при пациенти със сърдечна недостатъчност и запазена фракция на изтласкване, независимо от наличието или отсъствието на захарен диабет тип 2. (3, 4)
Механизъм на действие
Хемодинамичните ефекти на SGLT2 инхибиторите са свързани с осмотичната диуреза и натрийуреза, което води до намаляване на плазмения обем, редукция на артериалното налягане, намаляване на пред- и следнатоварването на ЛК, което е свързано с подобрение на систолната и диастолната функция, намаляване на риска от белодробна конгестия и респективно от рехоспитализации, което виждаме и в клиничните проучвания.
Вероятни механизми на действие на SGLT2 инхибиторите, различни от обичайно налаганите, са: намаляване на интерстициалния застой, подобряване биоенергетиката на миокарда, редуциране на миокардната фиброза, редукция на оксидативния стрес, редукция на адипозната тъкан и възпалението и много други.
На ниво бъбрек SGLT2 инхибиторите повишават тубулогломерулната обратна връзка, в резултат на което настъпва вазоконстрикция на аферентната артерия, което води до намаляване на вътрегломерулното налягане. Крайният резултат е намаляване на хиперфилтрацията, което стои в основата на реналната протекция.
Докладват се ползи при комбинирането на SGLT2 инхибиторите със сакубитрил/валсартан (ARNI) и съответно потенциране на положителните ефекти при пациенти със сърдечна недостатъчност.
Заключение
На базата на актуалните препоръки при пациентите със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване, както се демонстрира и при описания клиничен случай, рискът от влошаване на СН или смърт по сърдечносъдови причини е по-нисък сред тези болни, които получават SGLT2 инхибитор, спрямо получаващите плацебо, независимо от наличието или липсата на захарен диабет тип 2. Според най-новият гайдлайн за сърдечна недостатъчност от тази година SGLT2 инхибиторите дапаглифлозин и емпаглифлозин вече са част от основополагащата терапия за лечение на пациенти със СНнФИ.
БИБЛИОГРАФИЯ:
1. Theresa A McDonagh, Marco Metra, Marianna Adamo, Roy S Gardner, Andreas Baumbach, Michael Böhm, Haran Burri, Javed Butler, Jelena Čelutkienė, Ovidiu Chioncel, John G F Cleland, Andrew J S Coats, Maria G Crespo-Leiro, Dimitrios Farmakis, Martine Gilard, Stephane Heymans, Arno W Hoes, Tiny Jaarsma, Ewa A Jankowska, Mitja Lainscak, Carolyn S P Lam, Alexander R Lyon, John J V McMurray, Alexandre Mebazaa, Richard Mindham, Claudio Muneretto, Massimo Francesco Piepoli, Susanna Price, Giuseppe M C Rosano, Frank Ruschitzka, Anne Kathrine Skibelund, ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal,21September2021,doi:https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/36/3599/6358045.
2. John J.V. McMurray, M.D., Scott D. Solomon, M.D., Silvio E. Inzucchi, M.D., Lars Køber, M.D., D.M.Sc., Mikhail N. Kosiborod, M.D., Felipe A. Martinez, M.D., Piotr Ponikowski, M.D., Ph.D., Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Inder S. Anand, M.D., Jan Bělohlávek, M.D., Ph.D., Michael Böhm, M.D., Ph.D., Chern-En Chiang, M.D., Ph.D., et al., for the DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019, doi: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1911303.
3. Mark H. Drazner, M.D. SGLT2 Inhibition in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction — A Win against a Formidable Foe. N Engl J Med 2021. 385:1522-1524, doi: 10.1056/NEJMe2113008.
4. Stefan D. Anker, M.D., Ph.D., Javed Butler, M.D., Gerasimos Filippatos, M.D., Ph.D., João P. Ferreira, M.D., Edimar Bocchi, M.D., Michael Böhm, M.D., Ph.D., Hans-Peter Brunner–La Rocca, M.D., Dong-Ju Choi, M.D., Vijay Chopra, M.D., Eduardo Chuquiure-Valenzuela, M.D., Nadia Giannetti, M.D., Juan Esteban Gomez-Mesa, M.D., et al., for the EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021; 385:1451-1461,
doi: 10.1056/NEJMoa2107038.
5. Stephen J. Greene, Javed Butler, Nancy M. Albert, Adam D. DeVore, Puza P. Sharma, Carol I. Duffy, C. Larry Hill, Kevin McCague, Xiaojuan Mi, J. Herbert Patterson, John A. Spertus, Laine Thomas, Fredonia B. Williams, Adrian F. Hernandez, and Gregg C. Fonarow. Medical Therapy for Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The CHAMP-HF Registry. JACC Journals,JACC,doi:https://www.jacc.org/doi/abs/10.1016/j.jacc.2018.04.070.
6. Martin R. Cowie & Miles Fisher. SGLT2 inhibitors: mechanisms of cardiovascular benefit beyond glycaemic control. Nature Reviews Cardiology, 2020, doi: https://www.nature.com/articles/s41569-020-0406-8?proof=t.
