Брой 1/2019
Д-р М. Вълкова, Д-р Е. Цолова, Д-р Ю. Цветанов, Д-р Д. Овчаров, Доц. д-р В. Гергелчева
Клиника по нервни болести, УМБАЛ „София мед” – София
Резюме
Въведение: Предсърдното мъждене (ПМ) е най-честата аритмия в популацията, криеща петкратно завишен риск от развитие на инсулт и изисква профилактика с антикоагуланти. Настощата статия предлага някои препоръки и особености в антикоагулантната терапия на пациенти с ПМ и инсулт.
Материал и методи. За целите на статията използвахме български и международни източници с оглед практически препоръки за действие при пациенти с ПМ за първична профилактика и при реализиран инсулт.
Резултати и обсъждане: При ПМ се препоръчва дълготрайна перорална антикоагулантна терапия с Acenocoumarol или нови антикоагуланти, като началото на терапия зависи от типа и тежестта на инсулта, а изборът на антикоагулант е индивидуален и зависи най-вече от риска за кървене, очаквания комплайънс и наличието на бъбречна недостатъчност.
Предсърдното мъждене (ПМ) е най-честата аритмия в популацията, криеща петкратно повишен риск за развитие на исхемичен мозъчен инсулт спрямо популационния. Профилактиката на исхемичния риск при ПМ се осъществява посредством перорални антикоагуланти. Тяхната употреба крие известни рискове най-вече от кървене, които трябва внимателно да се прецизират и мониторират. В статията са включени някои практични съвети относно включването на перорални антикоагуланти, особеностите на тяхното приложение, някои специфики в мониторирането на техния ефект и начините на действие при пациенти нуждаещи се или вече на антикоагулантна терапия, след реализирани исхемичен инсулт/транзиторна исхемична атака или мозъчна хеморагия.
Предсърдното мъждене (ПМ) се смята за най-честата аритмия в популацията, със средна честота 0.4-1% (до 6% при хора над 65 години и до 10% при тези над 80) [10]. Тези пациенти са средно с петкратно завишен риск за исхемичен инсулт спрямо основната популация, трикратно повишен риск за сърдечна недостатъчност, висок риск от деменции и смъртност [1,4,5,8,10] . 10-25% от всички инсулти се свързват с ПМ [1,4,5,8,10]. Счита се, че релативният годишен риск за инсулт при възрастни с ПМ е около 1-2% (Hankey), но расте с възрастта (от 1.5%/годишно при хора 50-59год. до 23% на 80-89 год.) [10].
Исхемичните инсулти в резултат на ПМ се асоциират с по-висока тежест и смъртност и с 2 пъти по-висок риск за инвалидизация, отколкото инсултите по други причини [10]. Нови проучвания сочат, че 1/3 от пациентите с ПМ манифестират аритмията си за първи път след прекаран инсулт [8] , при това около 10% от пациентите с инсулт имат новодиагностицирано ПМ, а при още 11% от тях ПМ се установява чрез Холтер-ЕКГ в 30 дневен период след инцидента [9]. Високата честота и сериозните усложнения от аритмията изискват скрининг за ПМ при всички хора над 65 год. възраст, посредством регулярно измерване на пулса, електрокардиограма (ЕКГ) и при суспекция – с Холтер-ЕКГ [4]. По-активно търсене е необходимо в рамките на острия и подострия стадий до 1 година след инсулт [8,9].
Профилактика на риска от инсулт при пациенти с ПМ. Европейската кардиологична асоциация препоръчва алгоритъм за поведение при ПМ (виж схема 1) [4] . Клапното ПМ изисква постоянно лечение с витамин К антагонисти (ВКА).
Съвременните ръководства препоръчват изчисляване на риска от развитие на инсулт при неклапно ПМ на база на CHA2DS2-VASc скала [4,9,10] (виж табл. 1). Честотата на инсулт расте с всяка точка по скалата, както следва: 0.5%/годишно при 0т., 1.5%/годишно при 1т., 2.5%/годишно при 2т., 5%/годишно при 3т., 6%/годишно при 4т. и 7%/годишно при ≥5т. [9] . Всеки пациент с неклапно ПМ (независимо от типа ) следва да се лекува продължително с антикоагулант (ВКА или нов орален антикоагулант (НОАК)), освен в случаите на налични контраиндикации или при болни под 65 години (вкл. жени) и единствен рисков фактор за инсулт – ПМ [4,9,10] . Оралните антикоагуланти се препоръчват при пациенти с ПМ и CHA2DS2-VASc=1т. ако са мъже и 2 т., ако са жени при балансиране на очакваното снижаване на риска от инсулт, риска от кървене и предпочитанията на пациента [4] . Терапията с орални антикоагуланти не трябва да се забавя във времето, а да се започне колкото се може по-скоро след поставяне на диагнозата [4]. Преди започването й е необходима оценка на риска от кървене, посредством HASBLED скалата (виж табл. 2) и бъбречната функция (креатининов клирънс ClCr) [4,10].
Изборът на перорална антикоагулантна терапия е идивидуален и зависи най-вече от (1) очаквания комплайънс; (2) индивидуалния риск от кървене и (3) бъбречната функция [4,5,6,9,10,12] . ВКА и НОАК показват сходен защитен спрямо инсулти и системен тромбемболизъм профил, но напоследък при неклапно ПМ, НОАК се предпочитат, поради по-ниския риск от интрацеребрална хеморагия и животозастрашаващо кървене, липсата на необходимост от контрол на INR и бързото достигане на пикови концентрации [4,5,6,9,10,12].
ВКА (Acenocoumarol) изисква контрол на INR и достигане на диапазон 2-3 за над 70% от времето [4,9,10,12] . Рискът от кървене е по-висок от НОАК и около три пъти по-висок в рамките на 90 дни след включване на медикамента, отколкото при дълготрайна употреба. Антидот е Вит.К. ВКА е средство на избор при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (ClCr<30ml/min) [4,6]. Директният орален тромбинов инхибитор (Dаbigatran, Pradaxa) е с по-бързо достигане на пикова бионаличност (3 часа) и време на полуживот (12-17 часа), с 80% ренална екскреция и се препоръчва при неклапно ПМ , като заместител на ВКА и особено в следните случаи: (1) възраст над 75 години и поне 1 от следните:предхождащ инсулт/транзиторна исхемична атака,/ системна емоболия, фракция на изтласкване на лява камера под 40%, симптоматична сърдечна недостатъчност или (2) възраст ≤ 65 години и 1 от следните: коронарна болест/артериална хипертония и ЗД [4,12] . Дозировката е 2х150мг/дневно, като при хора с бъбречна недостатъчност, над 75 години или под 60 килограма се редуцира на 2х110мг [4,6] . При нужда от контрол на активността на Dabigatran се използват тромбиново време и екариново време на съсирване, въпреки че активността му е нелинейно свързана и с активирано тромбопластиново време, което може да се използва като показател за активност в свръх-спешни ситуации [4,7] . Интестиналната абсорбция на медикамента е силно зависима от pH – тя се понижава при прием на протонни инхибитори [4] . Приложение едновременно с Verapamil, Amiodarone, Quinidine и Ketoconazole може да увеличи риска от кървене, поради което в тези случаи дозата на медикамента се редуцира до 2х110 мг.[4] .
Специфичен антидот е idarucizumab, неспецифичен – прясно замразена плазма [6,9]. Директният орален фактор Ха инхибитор Rivaroxaban (Xarelto) е с висока бионаличност (60-80%), бързо достигане до пикови концентрации (3 часа), късо време на полуживот (5-13 часа), 2/3 чернодробна и 1/3 ренална екскреция и се препоръчва като заместител на ВКА при неклапно ПМ, особено при възрастни хора. Обичайната доза е 20мг, като същата се редуцира до 15мг при ClCr 30-49ml/min и при хора над 75год. и под 60 кг [4,9] . Медикаментът е с по-висока активност при чернодробна и бъбречна недостатъчност и показва по-добра активност, при прием след нахранване [4]. За измерване на активността на медикамента се използва изследване на активността на фактор Ха, за спешни ситуации може да се използва измерване на протромбиново време и време на съсирване (корелацията е нелинейна) [4,7] . Специфичен антидот е andexanet alfa, неспецифичен – прясно замразена плазма [6,9] . Аpixaban (Eliquis) е друг директен фактор Ха инхибитор със сходно време за достигане на пикова концентрация, 50% бионаличност, време на полуживот 9-14 часа, 25% ренална и 75% фекална екскреция [4,9]. Обичайната доза е 2х5мг/дневно, като дозата се редуцира до 2х2.5мг при умерена бъбречна недостатъчност, лица под 60кг и над 75год. Има добър защитен профил и по-нисък риск от кървене спрямо ВКА [4,9] . Измерването на активността и антидотната терапия е както при Rivaroxaban.
Антитромботични агенти не се препоръчват рутинно за профилактика на инсулти при ПМ [4,9,12] , въпреки че според Европейското ръководство могат да бъдат използвани при лица, категорично отказващи орални антикоагуланти или при такива с противопоказания, различни от кървене [4]. Пациентите с когнитивни нарушения при сигурен комплайънс не са противопоказани за антикоагулация. Рискови и с противопоказания са тези с чести падания (пациенти с grand mal, супрануклеарна пареза, но не и с хидроцефалия с нормално налягане или болест на Паркинсон), бременност или с предшестваща анамнеза за скорошно кървене [4,10] . Те са подходящи за оперативна интервенция – затваряне на устието на ляво предсърдие [4,9,10] (Kernan, Camm, Lopes). Особености на приложение на орални антикоагуланти. Постоянната терапия с перорални антикоагуланти изисква внимателно проследяване. Приложението на ВКА изисква стриктен контрол на INR (стойност 2-3 за поне 70% от времето). НОАК изискват проследяване на бъбречна функция (ClCr), като нормалната или леко нарушена бъбречна функция (ClCr>50ml/min) изисква проследяване веднъж годишно, а при ClCr 30-49ml/min два-три пъти годишно [4,6]. Спадът на ClCr под 30ml/min изисква превключване на ВКА [4,6].
Обичайно рискът от кървене се изчислява и проследява веднъж годишно. Високият HASBLED резултат (т.е. ≥3т.) не изключва терапия с орални антикоагуланти, но насочва вниманието за модифициране на рисковите фактори и изисква по-активно наблюдение на пациентите и преизчисляване на HASBLED 2-3 пъти/годишно [4,9,10] . В тези случаи се препоръчва прием на НОАК пред ВКА, стриктен контрол на кръвно налягане, забрана за съпътстваща терапия с нестероидни и други агенти повлияващи кръвосъсирването, прием на инхибитори на протонната помпа, контрол на хемостазни показатели и пр. [4,9,10] При наличие на активно кървене се оценява хемодинамика и подходящи спешни хемостазни показатели (ВКА – INR, Dabigatran – активирано парциално тромбопластиново време, фактор Ха инхибитори – протромбиново време) [4,9,10]. При терапия с ВКА се използва антидот вит.К.
При терапия с НОАК се оценява тежестта на кървенето: (1) малки кръвоизливи – да се забави дозата на медикамента или временно да се прекъсне терапията; (2) средни и тежки кръвоизливи – да се прелее неспецифичен антидот – прясно замразена плазма, механична компресия, евентуално кръвопреливане и стомашна промивка с активен въглен; (3) много тежки случаи – активиран рекомбинантен фактор 7а, протромбинов концентрат, а при Dabigatran –използване на специфичен антидот или хемодиализа [4,9].
При нужда от предоперативно прекъсване (инвазивни процедури) е необходимо спиране на ВКА 5 дни преди процедурата и засичане с Нискомолекулни хепарини или Хепарин. Включването се извършва отново със засичане до достигане 2-3 INR [4,10] . НОАК не изискват мостова терапия [4,10].
Едновременното приложение на орални антикоагуланти и антитромботични средства (ASA (ацетилсалицилова киселина), Clopidogrel) трябва да се избягва и е индицирано само във връзка с остър коронарен синдром и/или перкутанна коронарна интервенция, като комбинираната терапия увеличава сериозно риска от кървене и не бива да се прилага повече от една година {4,12].
При нужда от превключване от ВКА към НОАК (най-често при лош контрол на INR) се изчаква спадане на INR на 2.0 и се дава първа доза на НОАК [4,9,10,12] . Превключването от НОАК към ВКА е индицирано най-вече при нарушение в бъбречната функция, като почти винаги се изисква застъпване на двата препарата средно 2-3 дни [4].
Действие при пациенти на антикоагулантна терапия и реализиран остър исхемичен инсулт/транзиторна исхемична атака. Като цяло пациентите на орални антикоагуланти не са индицирани за тромболитично лечение [5,6,7] . При тях се препоръчва ендоваскуларна лечение. Изключенията от това правило са следните: (1) Пациентите на терапия с ВКА могат да бъдат тромболизирани, при INR<1.7 [6,7]. (2) Към момента, за нито един от НОАК препаратите не съществува възможност за провеждане на тестове на болничното легло, с които да се определят точните нива на медикамента с достатъчно голяма чувствителност и специфичност и с които антикоагулантният ефект да може да бъде преценен. При сигурен прием преди повече от 24 часа и нормално функциониране на бъбреците съответният антикоагулантен ефект на всички препарати е изключен до голяма степен и тромболизата, като терапия извън общоприетите предписания, е оправдана. Ако стане ясно, че пациентът е взел един от препаратите през последните 48 часа или е налице бъбречна недостатъчност (CrCl < 30ml/min), преди тромболизата пациентът и/или неговите близки трябва да бъдат информирани за повишен риск от получаване на кръвоизлив, тези пациенти не са показани за тромболиза. (3)
Пациентите на Dabigatran могат да се включат в тромболиза, при сигурни данни за клинично нерелевантен антикоагулантен ефект т.е. нормално тромбиново време, нормално екариново време на съсирване /ако то може да се изследва/ и нормални други показатели за кръвосъсирване и/или при неприемане на медикамента за поне 2 полувремена при нормална ренална функция (т.е. поне 24 часа). (4) Пациентите на терапия с rivaroxaban или apixaban могат да бъдат тромболизирани само в случай на сигурни анамнестични данни за липса на прием на медикамента за поне 24 часа (според други автори 48 часа) или ако хромогенното изследване на активността на фактор Ха /ако може да се изследва/ покаже липса на ефект [7,12] .
При реализиран инсулт за мостова терапия до превключване на орални антикоагуланти се използва ASA (ацетилсалицилова киселина) 325 мг /дн., а не нискомолекулни хепарини или хепарин, като ASA (ацетилсалицилова киселина) се спира при първи прием на НОАК или при достигане на INR 2.0 при превключване на ВКА [6,9,12].
Рестартирането на антикоагулантната терапия се осъществява на база на изчисляване на риска от тромботични инциденти спрямо риска от интрацеребрални хеморагии. За всеки пациент превалирането на първия пред втория риск е индивидуално и е средно между 3 и 21 дни, като зависи основно от възрастта, тежестта на инсулта (големината на инсултната зона) и контрола на артериалното налягане [6,12]. Препоръчва се правило 1-3-6-12 [5,6,7] . При наличие на ТИА терапията с антикоагуланти се започва още на 1 ден или се продължава (при нисък риск от кървене и добър контрол на артериалното налягане), при лек инсулт (National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) <8т.) след 3 дни, при среден по тежест инсулт (NIHSS 8-16т.) след 5-7 ден, а при тежък (NIHSS над 16 т.) след 12-14 ден (и дори след 3 седмици) при изключване на хеморагична трансформация чрез компютърна томография или ядреномагнитен резонанс и при трите състояния, а при тежък инсулт и наличие на хеморагична трансформация – след стабилизиране на образното изследване [6,7] . По-ранно включване на антикоагулантна терапия се допуска при пациенти с малки инсулти, добър контрол на артериалното налягане (систолно артериално налягане под 140 mmHg), нормални нива на кръвна захар, нормален брой на тромбоцитите, нисък риск от кървене и висок риск от тромботични инциденти [6.7].
Включване на антикоагулантно лечение при пациенти след хеморагичен инсулт. Едно от най-тежките усложнения на терапията с антикоагуланти са мозъчните кръвоизливи. Според препоръките на AHA/ASA [9] и Nielsen и сътр. (2017) [11] въвеждането на орален антикоагулант зависи от множество индивидуални фактори, като риск от исхемичен инсулт, риск от повторно кървене, контрол на артериалното налягане, възраст (наличие на амилоидна ангиопатия), нужда от едновременна употреба на нестероидни противовъзпалителни (ASA) и пр. От друга страна различните типове кръвоизлив показват различен риск за рецидив [6], така напр. болните с лобарни хемисфериални кръвоизливи имат по-висок риск от рецидивно кървене от дълбоките хеморагии. Необходимият най-безопасен прозорец за включване на перорални антикоагуланти след мозъчен кръвоизлив остава недостатъчно изяснен (Kernan, Nielsen), въпреки че AHA/ASA [9] препоръчват при повечето пациенти поне едномесечен период от време след началото на кръвоизлива за включване на антикоагуланта, вкл. при субдурален, епидурален хематом и субарахноидна хеморагия. Diener и сътр. [6] предлагат изчакване от 1 месец за субдурален хематом, 6-8 седмици след интрацеребрален кръвоизлив.
Книгопис:
1.Национален консенсус за профилактика, диагноза и лечение на мозъчносъдовите заболявания, Българска неврология, 2018, 19 (1).
2.Национален консенсус по ултразвукова диагностика и поведение при екстракраниална каротидна патология . Невросонология и мозъчна хемодинамика, 2011, 7 (1).
3.Brott TG, Howard G, Roubin GS. Long-Term Results of Stenting Versus Endarterectomy for Carotid-Artery Stenosis. J Vasc Surg. 2016 Aug;64(2):535-536.
4. Kirchhof P et al; 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37 (38): 2893–2962.
5.Deguchi I, Tanahashi N, Takao M. Timing of Treatment Initiation With Oral Anticoagulants for Acute Ischemic Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circ J. 2017;81(2):180-184.
6.Diener HC, Kleinschnitz C. Non-Vitamin K Oral Anticoagulants in Stroke Patients: Practical Issues. J Stroke. 2016 May;18(2):138-45.
7.Hankey GJ, Norrving B, Hacke W, Steiner T. Management of acute stroke in patients taking novel oral anticoagulants. Int J Stroke. 2014 Jul;9(5):627-32.
8.Kamel H, Okin PM, Elkind MS, Iadecola C. Atrial Fibrillation and Mechanisms of Stroke: Time for a New Model. Stroke. 2016 Mar;47(3):895-900.
9.Kernan WN, et al.; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236.
10.Lopes RD et al. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013 Aug. Report No.: 13-EHC113-EF. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews.
11.Nielsen PB, Larsen TB, Skjøth F, Gorst-Rasmussen A, Rasmussen LH, Lip GYH. Restarting Anticoagulant Treatment After Intracranial Haemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation and the Impact on Recurrent Stroke, Mortality and Bleeding: A Nationwide Cohort Study. Circulation, 2017, 136(3):1-18.
12.Royal College of Physicians Intercollegiate Stroke Working Party. National clinical guideline for stroke. 5th ed. 2016, London, 1-178.
