Брой 1/2009
Литературен обзор под редакцията на доц. др Мария Попова, др Боряна Омайникова V МБАЛ, София
Ракьт на маточната шийка е значим социален проблем. Той е вторият по честота рак при жените в световен мащаб и е причина за смърт сред жените в средната възраст в глобален мащаб. Най-често поразява възрастта между 35 и 50 г. всеки ден в България 3 жени се разболяват, а една умира от рак на маточната шийка. Заболеваемостта постоянно се увеличава, като през 2006 г. достига рекордната стойност 29 на 100000 жени. Според данните на Националния раков регистър това нарежда страната ни на челните места в Европа по заболеваемост и смъртност, заедно с Румъния, Сърбия, Словакия, Босна и Херцеговина. Има доказателства, че ефективността на организирания скрининг на рака на шийката на матката води до намаляване на честотата на това заболяване с около 80 на сто. А включването на нови технологии, като ДНК тестове и ваксиниране срещу онкогенни типове на вируса HPV може да доведе до почти пълно ликвидиране на болестта при условие, че скрининговите дейности се поддържат във времето. в голяма част от икономически разбитите страни се наблюдава тенденция за намаляване на честотата на плоскоклетъчния рак на маточната шийка, благодарение на добрите скринингови програми и включването на ваксините против рак на маточната шийка в имунизационните им календари. Според проучванията на карциногенезата му, ракът на маточната шийка се разбива изключително след персистираща инфекция с някои или в комбинация от онкогенни типове на човешкия папиломен вирус (Human Papilloma Virus). Измежду 15те онкогенни типа на човешкия папиломен вирус (HPV), тип 18 е свьрзан най-силно с развитие на цервикален аденокарцином, докатотип 16, следван отново от тип 18, са най-често срещаните типове, асоциирани с плоскоклетъчния рак на маточната шийка. HPV16 и 18 общо са отговорни за над 70 % от всички случаи на рак на маточната шийка. Още няколко карцинома с други локализации, като вулва, вагина, анус, уста и оро фаринкс, също са HPV свързани. Макар и с много пониска честота (годишната заболеваемост от вулвоваги нални карциноми за 2002 г. 16000), отново в над 80 % са асоциирани с HPV 16 и HPV 1871213. Следващите по честота онкогенни типове са HPV 45, 31, 33 и 52. HPV 45 е тр е ти я т по честота онкогенен тип както при плоскоклетъчния, така и при цервикалния аденокарцином. От особено голямо клинично значение е ендоцервикалният аденокарцином, поради значителните трудности в откриването му при цервикален скрининг и поради нарастващата честота на този вид рак при млади жени. в допълнение, цервикалният аденокарцином се асоциира с по-висока честота на рецидивите и с по-лоша прогноза от цервикалния плоскоклетъчен карцином. От общо над 100-те типа HPV, около 40 инфектират гениталния тракт, като цервикалната HPV инфекция е сравнително честа сексуалнотрансмисивна инфекция. Повечето жени се заразяват скоро след старта на полов живот, а най-високата честота на инфектиране се наблюдава във възрастта 2025 години. След тази възраст честотата на инфектиране намалява. При младите жени и при жените в средна възраст инфекциите с HPV са предимнотран зиторни, като найчесто се установяват преходни инфекции с различни или с едни и същи HPV типове. Налице е и втори пик на инфектиране с онкогенни HPV в средна възраст около и над 45 години, близо до пиковата възраст на самия цервикален карцином. високата честота на инфектиране в различни възрастови групи, а не само скоро след започване на полов живот, предполага профилактичните ваксини да са способни да осигурят продължителна във времето защита срещу онкогенни HPV.
Особености на имунния отговор при HPV инфекция.
В повечето случаи инфекцията с HPV протича безсимптомно и в около 50 % от случаите се самоочиства с ваксини рамките на 12 месеца. Интересно е да се отбележи, че след векове на еволюционно приспособяване HPV се е усъвършенствал в значителна степен да избягва имунната система на гостоприемника, когото заразява. Вследствие на този феномен имунният отговор след естествено инфектиране е отслабен6’32. Например при инфекция с HPV няма фаза на преминаване на вируса през кръвта (няма виремия), нито системна инфекция, тъй като вирусът проявява специфичен тропизъм към плоскоклетъчния епител на кожата и лигавичните повърхности. На практика е налице единствено локална инфекция. Отсъствието на вируса в кръвта на гостоприемника означава, че антигените на HPV почти не се срещат с представителите на имунната защита. Оттам и гостоприемникът не съумява да генерира силен анитителен отговор. Нещо повече, тъй като заразявайки маточната шийка, жизненият цикъл на HPV използва естествената еволюция на цервикалните кератиноцити, без да причинява цитолиза, той не допуска сигнал за „опасност“ към имунната система и не се съпровожда от възпаление6. Поради тези причини, отличаващи инфекцията с HPV, значителна част от заразените жени не развиват доловим хуморален имунен отговор, а при тези, които все пак образуват антитела, степента и продължителността на протекция не са изяснени и доказани32’33. Честотата на заразяване при жени, които вече са били инфектирани в миналото със същия или други типове на HPV, е сходна с честотата на заразяване при жени, не срещали този вирус до момента34. Тези данни показват, че естественият имунитет след заразяване не предпазва надеждно жената от последващи бъдещи HPV инфекции и техните усложнения. Тези особености в липсата на надеждна естествена защита срещу онкогенния HPV правят още по-необходима дълготрайността в протекцията, която профилактичната ваксина осигурява. Ракът на маточната шийка се характеризира с добре дефинирана предракова фаза на развитие, която може да бъде заподозряна и диагностицирана въз основа на комбинация от изследвания цервикална цитонамазка, колпоскопия и хистологично изследване на биопсичен материал от маточната шийка и цервикалния канал. Тази предракова фаза включва спектър от хистологични изменения, вариращи от CIN 1 (лекостепенна дисплазия) дo CIN 3 (високостепенна дисплазия/сатпота in situ). Макар лечението на цервикалните предма лигнени промени да е терапевтично ефикасно, то в голяма степен е процедурно крайно недостатъчно. Цито и хистологичните изследвания не могат със сигурност да отличат жените с патологични цитонамазки, които ще прогресират до инвазивен рак от всички останали жени, при които патологичната находка ще отзвучи спонтанно. въвеждането на профилактичните имунизационни програми би довело не само до редукция на случаите на цервикален рак поне наполовина, но и до значително намаляване на неяснотите и допълнителните разходи при гинекологичния цервикален скрининг (фиг. 3). Днес възможността за първична профилактика на рака на маточната шийка, посредством ваксинация срещу инфекция с двата най-чести онкогенни HPV типа (HPV 16 и 18) при наличието на двете регистрирани HPV ваксини в света, вече е реалност. ваксината, съдържаща вирусоподобни частици (VLP, разработени на база генно инженерство) на HPV16 и HPV 18 и подсилена с патентована адювантна система AS04 на Глаксо СмитКлайн е Cervarix™. Cervarix™ е доказала своята клинична ефикасност за предпазване от развитие на цервикални предракови промени, свързани с HPV 16 и HPV 18 за период от 4,5 г., 5,5 г., а наскоро и за 6,4 години след ваксинацията най-дългият период на доказана ефикасност за HPV ваксина досега28 29 65. Както се вижда от таблицата, ваксинацията с Cervarix™ защитава в 100 % ваксинираните жени от развитие на високостепен ни дисплазии и предрак на маточната шийка, асоцииран с двата най чести онкогенни HPV типа 16 и 18. все пак остават някои интересни въпроси около HPV ваксинацията като: дългосрочността на индуцираната от ваксината защита, ефикасността и безопасността в широка популация от жени, възможностите на ваксината за кръстосана защита срещу други извънваксинални HPV типове и възрастовия диапазон на жените, които биха имали полза от такава ваксинация. Тези въпроси са разгледани накратко по-долу.
Имунен отговор след ваксинация
Имунните промени, индуцирани вследствие на ваксинация с HPV ваксина, са в значителна степен различни от тези след естествено инфектиране. Адювантираната с AS04 HPV 16/18 ваксина Cervarix™ е способна да генерира имунен отговор, значително по-силен от този след естествена инфекция, който се изразява в силен и продължителен имунен отговор с дълготрайно наличие на вируснеутрализиращи антитела, в значително по-големи количества от антителата при естествена инфекция32’33’53’65, Дълготрайното образуване на неутрализиращи антитела за продължителен период от време, изглежда, е ключов механизъм за индуцираната от ваксината защита. Експериментални данни показват, че високите нива на HPV специфични неутрализиращи антитела са важни за надеждна защита от HPV инфекция36’39. Специфичните неутрализиращи антитела са способни да трансудират или ексудират от серума в цервикалната мукоза, където всъщност е прицелното им действие да защитават от нова HPV инфекция32’65. Именно поради тези причини, продължителното наличие на специфични неутрализиращи антитела е главното условие за дълготраен постваксинален имунен отговор. Подобно на наблюдаваното и при други ваксини, от значение е и имунната памет. Клиничните проучвания на Cervarix™, която е специфично подсилена с адювантната система AS04, съдържаща имуностимуланта моно фосфориллипид А, предизвиква значително по-висока честота на HPV специфични паметови влимфоцити, в сравнение със същата ваксина, адювантирана само с алуминиев адювант (алуминиев хидроксид)40. Това е вероятната причина за генериране на дългоживеещи плазматични клетки, откъдето е и продължителното наличие на задържащи се високи нива на антитела в продължение на 6,4 години след ваксинация, както срещу HPV 16, така и срещу HPV 1827’28 41’42. До колко това е основният механизъм на действие на AS04 адювантираната HPV 16/18 ваксина Cervarix™ подлежи на окончателно доказване в последващи проучвания.
Cervarix™ HPV 16/18 адювантирана с AS04 ваксина: нови клинични находки
При проследяване на ефикасността на Cervarix™ за предпазване както от заразяване с онкогенен HPV (вирусо логичен ефект), така и от развитие на последващи цервикални дисплазии (хистологичен ефект) при жени между 15 и 25годишна възраст се установява: ефикасност от 10 % срещу продължителна инфекция от 6 или 12 месеца както с HPV 16, така и с HPV 1843. При наблюдение на ваксинираните в продължение на 6,4 години, ваксиналната ефикасност се задържа в 100 % и по отношение на предпазване на ваксинираните от развитие на цервикална дисплазия и предрак (CIN 2+), асоцииран с ваксиналните типове (HPV 16 и HPV 18). в допълнение, над 98 % от ваксинираните жени задържат в продължение на 6,4 години след ваксинацията трайно високи нива на специфичните неутрализиращи антитела както срещу HPV 16, така и срещу HPV 1842 (фиг. 4). високата клинична ефикасност на Cervarix™ по отношение и на вирусологичния, и на хистологичния ефект се потвърждава в големите фаза III клинични проучвания, обхващащи повече от 18000 жени, където ефикасността на ваксината, 15 месеца след ваксинация, е 90,4 % при изходно серонегативните жени и 100 % след причинносвьрзан анализ на случаите с цервикална дисплазия, асоциирани с други извьнваксинални HPV типове45.
Кръстосана защита срещу други онкогенни, извьнваксинални HPV типове
При проследяване на хистологичния ефект на протекция срещу дисплазия и предрак след ваксинация се установява, че получената вследствие на ваксинацията защита е поширока от очакваната, базирана само на ваксиналните онкогенни HPV типове HPV16 и 18. Тази разширена извьнваксинална протекция включва и защита срещу инфекция с HPV 45 и HPV 31 следващите два найчести онкогенни типа28. Продължителните наблюдения на ваксинираните 1525годишни жени показват значителна кръстосана протекция срещу HPV 45 и HPV 31 в продължение на 6,4 години41. Наблюдаваната висока ефикасност от 72 % на ваксината да защити срещу високостепенна дисплазия и предрак, независимо от HPV типа, с който се асоциират, дава допълнителни доказателства за възможностите на Cervarix™ да осигури широка, кръстосана протекция41. Нещо повече, в проучванията от фаза III Cervarix™ демонстрира защита в 83,4 % от ваксинираните срещу продължителна инфекция с HPV 45, който е тр етият по честота HPV тип, втори по малиг нен потенциал след HPV18 и втори по честота при високомалигнения аденокарцином на маточната шийка46. вероятното обяснение на ефект и те на кръстосана протекция при антиHPV ваксинация е във възможните общи или подобни антигенни зони (епитопи), срещу които се изграждат специфичните антитела. Поради филогенетичното сходство между HPV16 и HPV 31, както и между HPV18 и HPV 45 (фиг. 6) се предполага наличие на подобни антигенни зони, които впоследствие се разпознават идентично от изработените ваксинални антитела5.
Безопасност и толерантност
Интегрираните анализи за безопасност на ваксинацията с Cervarix™ в различни географски, етнически и възрастови групи, които обхващат над 30000 ваксинирани жени от 10 до 72 години показват благоприятен профил на безопасност. Съобщават се леки до умерено изразени преходни оплаквания на инжекционното място в рамките на първите 3 денонощия след поставяне на ваксината. Честотата на сериозните нежелани реакции, нововъзникналите значими медицински събития, включително новопоявили се автоимунни заболявания, не е статистически значима в сравнение с неваксинираните жени59 66. Бременностите след приключване на ваксинационния курс също не се отличават значимо по протичане и завършек от тези при жените, получили плацебо. в изпитванията от фаза III не снамира разлика в профила на безопасност между жените, ваксинирани без предхождаща среща с HPV инфекцият а и тези, при които ваксинацията е приложена след предишни инфекции с онкогенни типове на HPV45. ваксинацията се препоръчва за момичета и жени както преди започване на полов живот, така и след това, като на сексуално активните жени се препоръчва преди ваксинация да преминат стандартен гинекологичен преглед с цитонамазка. ваксината не е изпитвана за приложение по време на бременност, поради което не се препоръчва ваксинация по време на бременност и кърмене. Безспорното значение на рака на маточната шийка, като медицински и социален проблем, както и новит е възможности за предпазване от цервикален рак, които дават профилактичните HPV ваксини, доведоха до въвеждане на масова ваксинация срещу HPV в редица европейски страни, като Белгия, великобритания, Германия, Гърция, Дания, Испания, Италия, Люксембург, Македония, Полша, Португалия, Румъния, франция, Холандия, Швейцария, Швеция.
Авторите благодарят на ГлаксоСмитКлайнратура.
Референции: 1. Baseman JG, Koutsky LA. J Clin Virol 2005 (32) Suppl 1: S16S24. 2. Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005 (55) 2:74108. 3. Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002 (55) 4: 244265. 4. Walboomers JM et al. J Pathol 1999 (189) 1:1219. 5. deVilliers EM et al. Virology 2004 (324) 1: 1727. 6. Stanley MA et al. Biochem Soc Trans 2007 (35) p:14561460. 7. Munoz N et al. Int J Cancer 2004 111) 2: 278285. 8. Wang S. Cancer 2004 (100): 10351044. 9. zurHausen. Nat Rev Cancer 2002 (2) :342 350. 10. Roden R, Wu TC. Nat Rev Cancer 2006 (6): 753763. 11. Doorbar J. Clin Sci 2006 (110): 525541. 12. Clifford GM et al. Br J Cancer 2003 (88): 6373. 13. Smith JS et al. Int J Cancer 2007 (121): 621632. 14. Parkin DM et al. Vaccine 2006 (24)Suppl 3: S11S25. 15. Castellsague X et al. J Nat Cancer Inst 2006 (98) 5: 303315. 16. Bulk S et al. Int] Cancer 2005 (113) 6. 17. Erzen M et al. Eur J Obstet Gynecol Re prod Biol 2002 (101) 2:185191. 18. Smith HO et al. Gynecol Oncol 2000 (78) 2: 97105. 19. Vizcaino AP et al. Int J Cancer 1998 (75)
4: 536545. 20. Herbert A et al. Cytopathology 2001 (12) 1:2636. 21. Collins S et al. BJOG 2002 (109): 9698. 22. Castle P et al. J Infect Dis 2005 (191): 18081816. 23. Francesschi S et al. Int J Cancer 2006 (119): 26772684. 24. Ho G et al. J nat Cancer 1995 (87): 1365 1371. 25. Thomas K et al. J Infect Dis 2000 (182): 10971102. 26. Dalstein V et al. Int J Cancer 2003 (106): 396. 27. Harper DM et al. Lancet 2004 (364): 17571765. 28. Harper DM et al. Lancet 2006 (367): 12471255. 29. Harper DM. Gynecol Oncol 2008 (110) 3: S11517. 30. Hildesheim A et al. JAMA 2007 (298): 743753. 31. Stanley M. Vaccine 2006(24)Suppl. 1: S16S22. 32. Schwarz TF, Leo 0. Gyencol Oncol 2008 (110) 3: SI510. 33. Carter JJ et al. J Infect Dis 2000 (181): 19111919. 34. Viscidi RP et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 (14): 283288. 35. Dessy F et al. Pres: 24,h Intern Papiloma virus Confer and Clinical Workshop, China, 2007, 39 Nov, Abstract 5B01. 36. Suzich JA et al. Proc Natl Acad Sci 1995 (92): 1155311557.
