Брой 12/2023
Д-р Н. Стоянова1,2, д.м, Д-р В. Миткова-Христова1,2, д.м.,
Проф. д-р Н. Сивкова1,2, д.м, FEBO, Д. Стоянов3
1 Катедра Очни болести, Медицински факултет, Медицински
Университет – Пловдив
2 Университетска Очна клиника, УМБАЛ „Св. Георги” – Пловдив
3 Медицински факултет, студент 4 курс, Медицински Университет – Пловдив
Синдромът на Ehlers-Danlos (EDS) представлява група автозомно-доминантни (АД) и автозомно-рецесивни (АР) наследствени нарушения, дължащи се на дефект в синтеза на колаген, които засягат съединителната тъкан на кожата, костите, кръвоносните съдове и много други органи, включително очите. Най-типичните клинични белези са свръхразтегливост на кожата, крехкост на тъканите и генерализирана ставна хипермобилност (1). Познати са различни клинични варианти на синдрома, които се определят от генетичния дефект и начина на унаследяване.
При класическата форма на синдрома на Ehlers-Danlos, унаследяваща се автозомно-доминантно, са налице мутации в гените COL5A1 или COL5A2, които нормално кодират колагеновите вериги α1 и α2 на колаген тип V. Анормалното кодиране на тези колагенови вериги води до структурно и функционално абнормален колаген тип V. Освен типичните за тази форма кожна разтегливост, ставна хипермобилност и абнормално зарастване на раните, са характерни и очни изменения (1,2). При точкови мутации в описаните гени може да се наблюдава микрокорнея, поради дефект в изграждащия роговицата колаген тип V (3).
Някои автори посочват наличие на абнормно изтъняване и промяна в кривината на роговицата, което вероятно обяснява честотата на миопията и миопичния астигматизъм при класическия вариант на синдрома на Ehlers-Danlos. При дефектен колаген тип V, участващ в изграждането на конюнктивата и водещ до нейната свръхразтегливост и промяна в еластичността ù, се наблюдава тежка конюнктивохалаза, а при абнормална фибрилогенеза на хетротипен колаген колаген тип I/V, изграждащ тарзалните пластинки, се среща флопи айлид синдром с отпуснатост на тарзалната пластинка на горен клепач и нейното лесно извиване при незначителна сила (4). Други клепачни и краниофациални аномалии, които се срещат при класическата форма на EDS, са епикантус, енофталм, телекантус, хипертелуризъм, сини склери.
Докладвани са случаи на съдови усложнения, свързани с чупливост на съдовите стени, поради изграждане от непълноценен колаген – дисекация на магистрални съдове, вкл. церебрални, аневризми, криещи опасност от руптури (5). Наличието на мозъчно-съдови усложнения могат да се проявят с различни симптоми като диплопия, нистагъм, замъглено зрение, намалена роговична сетивност, синдром на Хорнер, промени в периферното зрение.
При подобната на класическата форма на синдрома на Ehlers-Danlos са открити променливи мутации в TNX (Tenascin-X) ген, водещ до аномална експресия на екстрацелуларен матрикс в кожа, мускули, сухожилия и лигаменти (6). Тя е по-рядка форма и се унаследява автозомно-рецесивно. Характеризира се със ставна хипермобилност, ексцесивна кожна разтегливост и съдова чупливост. При тази форма са описани рецидивиращи субконюнктивални хеморагии, двустранна конюнктивохалаза и страбизъм, а от съдовите усложнения са характерни аневризми на торакоабдоминалната аорта, общата илиачна артерия и горната мезентериална артерия. Тази многосистемна съдова чупливост може до доведе до внезапни артериални руптури със заплашващи живота усложнения.
Сърдечно-клапен синдром на Ehlers-Danlos е рядка диагноза и често се бърка с класическата или хипермобилната форма, поради припокриване с някои от общите белези като хипергъвкавост на кожата и ставите. Според международната класификация на EDS от 2017 г. сърдечно-клапна форма се определя при наличие на мутация в COL1A2, водеща до липса на про-α2- веригата от колаген тип I, което обуславя разпад на иРНК (7). Диагнозата се поставя чрез молекулярна идентификация на мутацията, а до 2022 г. в литературата са доказани молекулярно само 8 случая на тази форма на EDS.
Основни критерии за диагноза са тежки прогресивни сърдечно-клапни промени (главно на аортна и/или митрална клапи), засягане на кожата –свръхразтегливост, атрофични белези, тънка кожа с лесно посиняване, ставни промени с хипермобилност. Второстепенни критерии за диагноза са ингвинална херния, деформации на гръдния кош и ходилата (pes planus, pes planovalgus, hallux valgus). Рядко са описани очни изменения при тази форма като са съобщени наличие на миопия, астигматизъм, страбизъм, птоза и сини склери (8). При пациентите със сърдечна недостатъчност и клапни пороци е налице риск от оклузии на ретинални съдове и очен исхемичен синдром.
Съдов синдром на Ehlers-Danlos (Ehlers-Danlos тип IV) се унаследява автозомно-доминантно и се дължи на хетерозиготен патологичен вариант на COL3A1, който кодира колаген тип III (9). Пациентите с тази форма на синдрома са склонни към развитие на сериозни съдови, стомашно-чревни и гинекологични усложнения с риск за тежки артериални руптури и кръвоизливи (10). Макар, че при тази форма тежки първични очни увреждания се срещат рядко, може да се наблюдава очна патология вследствие на съдови усложнения. Характеристиките при съдовата форма на EDS включват ставна хипермобилност, тънка прозрачна кожа с лесно кръвонасядане при незначителни травми, както и спонтанни екхимози по цялото тяло, вкл. клепачи и конюнктива. Измененията на лицето включват микрогнатия, тесен нос, изпъкнали очи, тънки червени устни.
При по-изразен екзофталм може да се наблюдава лагофталм и експозиционна кератопатия, телеангиектазии по ръба на клепачите и хемоза на конюнктивата (11). Съобщават се случаи на повишено вътреочно налягане и откритоъгълна глаукома при IV тип EDS, което се дължи на аномалии в колагена, изграждащ трабекуларната мрежа и повишено съпротивление на отичане на вътреочната течност (12). Корнеосклералната и увеалната трабекуларна мрежа са съставени от колаген тип I, II и IV, докато юкстаканаликуларната мрежа и канала на Шлем – от тип III колаген. Докладвани са случаи на интравитреални хеморагии, разкъсване и отлепване на ретината, дължащи се на „чупливост“ и слабост на кръвоносните съдове и склерата, изградени от анормален тип III колаген. Най-характерни за тази форма на синдрома са съдовите усложнения, водещи до дисекация на съдовата стена, руптури, хематоми и аневризми. По-често са засегнати артерии от голям и среден калибър. Сериозно усложнение е руптурата на а. каротис в синус кавернозус с поява на каротидо-кавернозната фистула с характерни очни симптоми, причинена от дефектен или липсващ тип III колаген в съдовите стени.
Хипермобилният синдром на Ehlers-Danlos с АД унаследяване представлява генерализирана ставна хипермобилност, обуславяща се от генетична мутация, като не е идентифициран точният ген (13,14). Диагнозата се поставя от анамнезата и клиничните данни според диагностичните критерии, определени от Международния EDS консорциум. Очни прояви при тази форма са високостепенно късогледство над -6 диоптъра, свързаните с него рискове от разкъсване и отлепване на ретината, хориоидална неоваскуларизация, макулна дупка, ангиоидни стрии. Високостепенното късогледство се обуславя от промени в колагенния състав на склерата и дисфункция на екстрацелуларния матрикс – фибробластите показват нерегулирана генна експресия на гликопротеини на екстрацелуларния матрикс като еластин. Други очни прояви са птоза или прекомерна отпуснатост на кожата на клепачите, сух синдром, катаракта, недостатъчност на конвергенцията. Могат да се наблюдават очни прояви от неврологични усложнения при EDS като главоболие, намалено зрение, фотофобия и аура при мигрена, повишено интракраниално налягане от смущение в циркулацията на цереброспиналната течност, водещо до оток на папилите на зрителния нерв и др.
Артрохалазия тип EDS, известен като тип VII EDS, е АД състояние, което се дължи на хетерозиготни мутации в гените COL1A1 и COL1A2, които кодират про-α1 и про-α2- веригите на колаген тип I. Такива мутации водят до загуба на екзон 6 от двата гена по време на обработката на пре-иРНК и нарушава правилното образуване на колагеновите фибрили (15). Тази форма на EDS е също изключително рядка, в света са съобщени по-малко от 50 случая. Диагностичните критерии за тази форма на заболяването се разделят на главни и второстепенни. Към главните се отнaсят вродена двустранна луксация на тазобедрените стави, тежка генерализирана ставна хипермобилност, повтарящи се сублуксации и луксации на ставите, кожна свръхразтегливост. Към второстепенните критерии за диагноза спадат мускулна хипотония, кифосколиоза, остеопения, тънка атрофична кожа, склонна към синини. Въпреки, че не са включени към диагностичните критерии се откриват и очни изменения, засягащи склерата и лещата, както и лицеви аномалии – епикантус, хипертелуризъм.
Наблюдават се сини склери вследствие на изтъняване и прозиране на подлежащата увея. Срещат се и други съединително-тъканни нарушения, вкл. синдром на Марфан, остеогенезис имперфекта, псевдоксантома еластикум и синдром на Willems de Vries (16). Изтънялата склера в тези случаи крие риск от руптура на очната ябълка при незначителни травми, както и по-честа миопия, стафиломи и дегенеративни миопични изменения в макулата на ретината. Най-честите изменения на лещата при този синдром са ектопията и сублуксацията на двете лещи, поради слабост на зонуларния апарат и структурни дефекти в лещената капсула.
Дерматопараксис тип EDS e изключително рядък подтип на EDS със само 10 докладвани случая и се дължи на автозомно-рецесивна мутация в гена ADAMTS2, кодиращ дефектен ензим металопептидаза, който разцепва аминотерминалния пропептиден домейн от типове I, II колаген и II-проколаген (17). Общите прояви на синдрома включват отпусната и излишна кожа по тялото и лицето, вторични усложнения от чупливост на съдовете на вътрешните органи, хеморагии, големи хернии. Засягането на очите включва кератоконус, миопия, ектопия и дислокация на лещите, глаукома от лещен произход, сини склери, отпуснати клепачи. При тази форма се наблюдават и зъбни аномалии като микрогнатия, фронтално отворена захапка, гингивална хиперплазия, изтриване на емайла, диспластични корени. Тук се наблюдава и по-висок риск от интракраниални хеморагии.
Кифосколиотичен EDS – причинява се от автозомно-рецесивни мутаци в PLOD1 гена, който кодира ензима лизилхидроксилаза 1 или FKBP14 гена, кодиращ FK506 22 kDa свързващ протеин, които причиняват увреждания в нагъването на проколагена в ендоплазмения ретикулум или причиняват кръстосано свързване на колаген (18).
Клиничните прояви включват ранна поява на кифосколиоза, ставна хипермобилност, мускулна хипотония, крехкост на кожата и съдовете. Второстепенен клиничен белег за диагноза на PLOD1-специфичен EDS е микрокорнеята (по-малък от 10 mm диаметър на роговицата за възрастни индивиди). Друг белег е изтъняването на роговицата и склерата, което води до ектазия и руптура на роговицата, поява на сини склери и разкъсване при незначителни травми или спонтанно. При нарушена цялост на съдовете на ретината могат да се наблюдават рецидивиращи хемофталми или отлепване на ретината, а при засягане на мозъчните съдове – хеморагични инсулти.
Синдром на чупливата роговица (тип 1 и тип 2) – дължи се на мутации в два гена – ZNF469 в хромозома 16q24 и PRDM5/PFM2 в хромозома 4q27, които водят до значително изтъняване на роговицата (220-450 μm), поради дисрегулация на извънклетъчния матрикс (19,20). Тънката роговица е свързана с риск от руптури при незначителни травми, както и неблагоприятен изход при възпалителни заболявания на роговицата, водещи до бързо стапяне на тънката строма, десцеметоцеле и пробив. Тези мутации са свързани с по-често развитие на миопия, ектазии на роговицата, кератоконус или кератоглобус. Въпреки, че засяга предимно очите, при тази форма също се наблюдават други системни увреди – свръхразтеглива кожа, ставна хипермобилност, засягане на слуховия апарат – увреждане на тъпанчевите мембрани, загуба на слуха, ставни контрактури, арахнодактилия (21).
Спондилодиспластичен тип EDS – характеризира се с нисък ръст, мускулна хипотония и изкривяване на крайниците. Дължи се на мутации в 3 гена – B4GALT7, B3GALT6 и SLC39A13 (22). Наблюдаваните очни изменения са помътняване на роговиците, микро- или мегалокорнея, склерокорнея, дължащи се на намалено количество колаген в роговиците, повишен риск от глаукома. Описани са случаи на колобама на ириса, катаракти, сини склери, както и кранио-фациални аномалии като хиполпазия на средната част на лицето, триъгълен фациес, страбизъм, проптоза, наклонени надолу палпебрални фисури, птоза. Засягането на заден очен сегмент включва колобома на диска на зрителния нерв, атрофия на зрителния нерв, глаукома, а при мутация в гена B3GALT6 се описва и спонтанно отлепване на ретината.
Мускулно-контрактурен EDS – рядка форма на синдрома, унаследяваща се АР (23). Дължи се на дефицит на дерматан сулфат от мутации в гените CHST14/D4ST1. Относителното отсъствие на дерматан сулфат води до излишък на хондроитин сулфат, който нарушава нормалната структура на колагена в цялото тяло. Очни прояви са: нанофталм, микрофталм, рефракционни грешки, страбизъм, микрокорнея, панус, неоваскуларизация на роговицата или склерокорнея, катаракта, закритоъгълна глаукома, сини склери, склеромалация, кръвоизливи и дегенерации на ретината, оптична невропатия. Наблюдават се лицеви дисморфизми и карнио-фациални аномалии, склонност към кървене.
Миопатичният EDS се дължи на АД или АР унаследяваща се генна мутация в COL12A, водеща до образуване на абнормални α-вериги на колаген тип XII, което обуславя нарушена структура и функция на миоматрикса. Клинични белези на синдрома са забавено двигателно развитие, мускулна слабост и скованост, мускулни крампи и спазми, мускулна хипотония и атрофия, контрактури на проксималните стави, мека кожа, атрофични белези. Очни прояви са птоза, болезнен блефароспазъм, диплопия.
Пародонтален EDS – АД подтип на синдрома, дължащ се на мутации в два свързани гена – C1R и C1S, водещи до ранна поява на пародонтит и загуба на зъби, хипермобилност на ставите, промени по кожата с трудно зарастващи рани, хипертелуризъм, енофталм, наклонени надолу клепачни цепки (24). Пациенти с тази форма са изложени на по-висок риск от инфекции, включително синуити, орбитен целулит, както и на съдови усложнения – дисекация на аортата, руптура на мозъчна аневризма и др.
Заключение
Текущата статия разглежда широкия спектър на очни изменения при различните подтипове на синдрома на Ehlers-Danlos. Патологията на съединителната тъкан при видовете EDS има разнообразни мултисистемни клинични характеристики и познаването им позволява подозиране на това заболяване не само от общопрактикуващите лекари, но и от специалистите в различни области. Ранната диагноза по клинични белези налага молекулярно-генетично доказване и позволява навременна намеса при различни усложнения и подобряване качеството на живот на пациентите.
Библиография:
1. De Paepe A, Malfait F. The Ehlers-Danlos syndrome, a disorder with many faces. Clin Genet. (2012) 82:1–11. doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01858
2. Malfait F, Wenstrup RJ, De Paepe A. Clinical and genetic aspects of Ehlers-Danlos syndrome, classic type. Genet Med. (2010) 12:597–605. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181eed412
3. Segev F, Héon E, Cole WG, Wenstrup RJ, Young F, Slomovic AR, et al. Structural abnormalities of the cornea and lid resulting fromcollagen Vmutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. (2006) 47:565–73. doi: 10.1167/iovs.05-0771
4. Whitaker JK, Alexander P, Chau DY, Tint NL. Severe conjunctivochalasis in association with classic type Ehlers-Danlos syndrome. BMC Ophthalmol. (2012) 12:47. doi: 10.1186/1471-2415-12-47
5. de Leeuw K, Goorhuis JF, Tielliu IF, Symoens S, Malfait F, de Paepe A, et al. Superior mesenteric artery aneurysm in a 9-year-old boy with classical Ehlers-Danlos syndrome. Am J Med Genet A. (2012) 158A:626–
9. doi: 10.1002/ajmg.a.34420
6. Lindor NM, Bristow J. Tenascin-X deficiency in autosomal recessive Ehlers-Danlos syndrome. AmJMed Genet A. (2005) 135:75–80. doi: 10.1002/ajmg.a.30671
7. Malfait F, Francomano C, Byers P, Belmont J, Berglund B, Black J, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. (2017) 175:8–26. doi: 10.1002/ajmg.c.31552
8. Guarnieri V, Morlino S, Di Stolfo G, Mastroianno S, Mazza T, Castori M. Cardiac valvular Ehlers-Danlos syndrome is a well-defined condition due to recessive null variants in COL1A2. Am J Med Genet A. (2019) 179:846–51. doi: 10.1002/ajmg.a.61100
9. Byers PH, Belmont J, Black J, De Backer J, Frank M, Jeunemaitre X, et al. Diagnosis, natural history, and management in vascular Ehlers-Danlos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. (2017) 175:40–7. doi:10.1002/ajmg.c.31553
10. Germain DP. Clinical and genetic features of vascular Ehlers-Danlos syndrome. Ann Vasc Surg. (2002) 16:391–7. doi: 10.1007/s10016-001-0229-y
11. Mebust DP ZJ. Proptosis, diplopia, and an ocular bruit in a patient with Ehlers-Danlos syndrome. J Med Cases. (2012) 4:146–8. doi: 10.4021/jmc915w
12. Mitra A, Ramakrishnan R, KaderMA. Open angle glaucoma in a case of Type IV Ehler Danlos syndrome: a rarely reported association. Indian J Ophthalmol. (2014) 62:880–4. doi: 10.4103/0301-4738.141060
13. Riley B. The Many Facets of Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome. J Am Osteopath Assoc. (2020) 120:30–2. doi: 10.7556/jaoa.2020.012
14. Gensemer C, Burks R, Kautz S, Judge DP, Lavallee M, Norris RA. Hypermobile Ehlers-Danlos syndromes: Complex phenotypes, challenging diagnoses, and poorly
15. Martín-Martín M, Cortés-Martín J, Tovar-Gálvez MI, Sánchez-García JC, Díaz-Rodríguez L, Rodríguez-Blanque R. Ehlers-Danlos syndrome type arthrochalasia: a systematic review. Int J Environ Res Public Health. (2022) 19:1870. doi: 10.3390/ijerph19031870
16. Oh EK, Choi HJ, Oh JY, Kim MK, Wee WR. Sequential traumatic and spontaneous corneal rupture in patient with osteogenesis imperfecta. Can J Ophthalmol. (2016) 51:e81–4. doi: 10.1016/j.jcjo.2016.01.001
17. Van Damme T, Colige A, Syx D, Giunta C, Lindert U, Rohrbach M, et al. Expanding the clinical and mutational spectrum of the Ehlers-Danlos syndrome, dermatosparaxis type. Genet Med. (2016) 18:882–91. doi: 10.1038/gim.2015.188
18. Baumann M, Giunta C, Krabichler B, Rüschendorf F, Zoppi N, Colombi M, et al. Mutations in FKBP14 cause a variant of Ehlers-Danlos syndrome with progressive kyphoscoliosis, myopathy, and hearing loss. Am J Hum Genet. (2012) 90:201–16. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.12.004
19. Abu A, Frydman M, Marek D, Pras E, Nir U, Reznik-Wolf H. Deleterious mutations in the Zinc-Finger 469 gene cause brittle cornea syndrome. Am J Hum Genet. (2008) 82:1217–22. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.04.001
20. Walkden A, Burkitt-Wright E, Au L. Brittle cornea syndrome: current perspectives. Clin Ophthalmol. (2019) 13:1511–6. doi: 10.2147/OPTH.S185287
21. Burkitt Wright EM, Porter LF, Spencer HL, Clayton-Smith J, Au L, Munier FL, et al. Brittle cornea syndrome: recognition, molecular diagnosis and management. Orphanet J Rare Dis. (2013) 8:68. doi: 10.1186/1750-1172-8-68
22. Malfait F, Kariminejad A, Van Damme T, Gauche C, Syx D, Merhi-Soussi F, et al. Defective initiation of glycosaminoglycan synthesis due to B3GALT6 mutations causes a pleiotropic Ehlers-Danlos-syndrome-like connective tissue disorder. Am J Hum Genet. (2013) 92:935–45. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.04.016
23. Islam M, Chang C, Gershwin ME. Ehlers-Danlos syndrome: Immunologic contrasts and connective tissue comparisons. J Transl Autoimmun. (2021) 4:100077. doi: 10.1016/j.jtauto.2020.100077
24. Kapferer-Seebacher I, Waisfisz Q, Boesch S, Bronk M, van Tintelen P, Gizewski ER, et al. Periodontal Ehlers-Danlos syndrome is associated with leukoencephalopathy. Neurogenetics. (2019) 20:1–8. doi: 10.1007/s10048-018-0560-x
Адрес за кореспонденция:
Д-р Н. Стоянова, д.м.
Катедра Очни болести,
Медицински университет – Пловдив
ул. „бул. „Васил Априлов“ 15A
4002, Пловдив
