Брой 2/2024
Д-р М. Байчева1, Проф. д-р Г. Петрова2, д.м.
1 Клиника по гастроентерология, СБАЛДБ „проф. Иван Митов”,
Катедра по педиатрия, Медицински университет – София
2 Клиника по педиатрия УМБАЛ „Александровска“ ЕАД,
Катедра по педиатрия, Медицински университет – София
Муковисцидозата (МВ) се приема за едно от най-старите известни генетични заболявания като се предполага, че първата мутация, водеща до нея, е възникнала преди повече от 52 000 години. Тя е полиорганно тежко, прогресиращо и все още инвалидизиращо заболяване, за което има достъпни налични генетични тестове и има изработени стандарти за проследяване и лечение (1). Същевременно през последните години има значителен прогрес в лечението, дължащ се основно на модулиращите протеина молекули, в резултат на което се удължи продължителността на живота.
За разлика от обречеността за ранна смърт, която е съпътствала заболяването допреди три десетилетия (до 1965 г. средната продължителност на живота при засегнатите е 2 години), днес картината не е толкова мрачна – от данните на Европейският регистър 52% от пациентите са възрастни (2,3).
Друга важна причина за тази положителна тенденция е и по-ранната диагноза, поради по-широко разпространение на скрининга за МВ на новородени (NBS) и съответно възможност за започване на ранна терапия (4).
България изостава значително в сравнение с Европа по отношение на възраст на диагностициране на МВ и неонатален скрининг (НС). Поради множеството атипични и късно диагностицирани форми, в последните години се рапортуват две отделни възрасти на диагноза на пациентите – първата при пациентите, които са под 18 години и втората при възрастни, към датата на доклада, пациенти. За България първата е средно 1.9 години, подобно на Армения (1.8),Беларус (1.8), Унгария (1.7), Сърбия (1.7), Украйна (1.8), Грузия (2.6), Литва (2.7), спрямо 3.6 месеца общо за ECFSPR. Възрастните пациенти в България са диагностицирани средно на около 8.7 години. Най-голяма възраст в тази група докладва Кипър – 12 години, а най-малка Исландия – 0.4 години. Една от основните причини за тази голяма разлика е липсата на НС. Над 65% от пациентите в Европа са диагностицирани под 3-ти месец и само 12% след 18 години. Близо 85% от децата в доклада от 2021 г на възраст под 5 години са скринирани при раждането им. По-голямата част от страните в Европа са въвели регионален или национален НС (фиг. 1) (5). В световен мащаб дори се обсъжда и скрининга на носители и предимплантационна диагностика (Израел и Австралия).
Повечето НС програми използват имунореактивен трипсиноген на първа стъпка, след което различните държави залагат на различна стратегия – някои повтарят трипсиногена, други използват панкреатит-асоциирани протеин, а други на втора стъпка залагат на генетичен анализ. Различните протоколи имат положителни и негативни страни (5). Една от най-добрите новини за хората, работещи с пациенит с МВ за миналата година, бе и решението на МЗ да се започне НС за МВ и в България (6). Това е дълго чакана стъпка в подобрение на грижите за тези пациенти.
За 2023 г има новодиагностицирани 21 пациента с МВ, като 10 от тях са диагностицирани след 8-та им година, а най-възрастният новодиагностициран е на 48 години.
Кога да се насочим към МВ – три от възрастните пациенти са били клиенти на репродуктивни клиники, което трябва да е една от възможните червени лампи. Особено ако репродуктивните проблеми са свързани с чести кашлици и/или лечение за астма/ ХОББ, както и лятна летаргия, тежка дехидратация и умора на тези пациенти.
Други големи деца бяха лекувани с години за астма. Апелираме отново, ако имате пациент с продължителна влажна кашлица, пациент с чести обструкции или бронхиална астма с много лош контрол, особено при ниско тегло или изолиране на необичайни патогени при привидно здраво дете, тези деца да се насочат за изключване на възможна подлежаща МВ.
Едно от децата, новодиагностицирани за 2023 г, е лекувано за астма, след което с имунотерапия за хронична кашлица, и едва при една по-тежка пневмония и установени бронхиектазии на КАТ е изникнало съмнение за подлежащо заболяване. Друго 13-годишно момче е било с многократни бронхиални обструкции и лош тегловен прираст, за който е набедено кортикостероидното лечение. Пациентът също вече беше с бронхиектазии на КАТ.
Фрапантен е случаят е и на 13-годишно момиче, което е насочено към ендокринолог за лечение с растежен хормон поради нисък ръст, без да е обърнато внимание на хроничната и кашлица и барабаните ѝ пръсти.
Пациентите с особено тежка малнутриция рано се насочват за консултация с гастроентеролози, но понякога в самозаблудата „и таткото е кльощав“ също е възможно да бъде пропуснато. Детските хирурзи вече насочват деца с меконоим илеус за оценка за евентуална подлежаща МВ, но все още откриваме деца с напреднали чернодробни изменения и високи трансаминази, които не са оценени и са със закъсняла диагноза.
По възможност препоръчваме скрининг при навършване на 1 година на децата чрез изследване на трансаминази и ГГТ. При наличие на отклонение тези деца трябва да се консултират с гастроентеролог.
При наличие на някои от симптомите на муковисцидоза е желателно да се направи потен тест, и ако той е граничен или положителен – генетично потвърждение. При съмнение за МВ детето трябва да се насочи към някоя от университетските клиники, специализирани за лечение на муковисцидоза – Детска клиника УМБАЛ „Александровска“ София, Клиника по гастрентерология на СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“; Детска клиника УМБАЛ „Свети Георги“ Пловдив; Детска клиника УМАБЛ „Света Марина“ Варна; Детска клиника УМБАЛ „д-р Георги Странски“ Плевен.
След диагностициране на пациента, важно е и да се провежда системна и съвременна терапия. Първичните цели на лечението на МВ са максимално отлагане на началото на белодробните инфекции и максимално добро хранително подпомагане. Колкото по-рано започне лечението, толкова по-добри резултати се получават (2,7).
Лечението на респираторната симптоматика е комплексно и включва втечняване на секретите и подпомагане на отделянето им (с цел подобряване на мукоцилиарния клирънс) и противовъзпалителен ефект (антибиотици с цел отстраняване на хроничната инфекция, в някои случаи това лечение се прилага без прекъсване целогодишно). За втечняването на секретите се използват муколитици, секретолитици и втечняващи препарати (инхалации с хипертоничен разтвор, рекомбинантна човешка дексирибонкулеаза). Ползването на дихателна рехабилитация с постурален дренаж и дирижирана кашлица, както и други методи на бронхиално очистване, са с висока степен на препоръка (1).
При белодробни еказцербации се налагат дълготрайни (поне 10-14 дни) венозни курсове от комбинация с антибиотици и овладяване на възможни усложнения – дихателна недостатъчност, кръвохрак, пневматоторакс, аспергилоза (1).
Кислородотерапията при пациентите постига значима редукция на симптомите и води до психическо спокойствие, но дългосрочни ефекти върху преживяемостта при нискодебитните опции липсват. Ролята на неинвазивната вентилация (NIV) е насочена предимно като мост към белодробна трансплантация, защото е ефективна техника за саниране на дихателните пътища и е по-добра от нискодебитната кислородна терапия за лечение на нощна хиперкапнична респираторна недостатъчност. NIV е и надеждно лечение на остра респираторна недостатъчност като се избягва необходимостта от инвазивна механична вентилация и асоциираните сериозни усложнения (1).
В терапевтичната схема за лечение на извънбелодробните симптоми водещо място заема заместителна ензимна терапия. Неизменна част са и мастноразтворимите витамини и хранителни добавки. При пациенти със затруднения при приемането на храна се налага поставянето на назогастрална сонда или гастростома и подпомагащо ентерално хранене. При поява на диабет се провежда доживотна инсулинова терапия (подобно на инсулинозависим диабет). При засегнат черен дроб се прилагат хепатопротектори (ademetionine, silymarin), жлъчкогонни средства (ursodeoxycholic acid), бета-блокери (при наличие на портална хипертония) и всички стандартни лечебни процедури, прилагани при пациенти с цироза без кистозна фиброза (1).
В последните години се създадоха модифициращи лекарства за лечение на пациент с МВ. Тези медикаменти се разделят на две основни групи – модулиращи CFTR-протеина и не-CFTR модулатори (8).
В първата група се включват: потенциатори, увеличаващи времето през което CFTR-канала е отворен, което води до по-голямо движение на йоните; коректори – облекчаващи узряването на CFTR-протеина, което води до подобрения му транспорт до клетъчната мембрана; амплификатори, селективно повишаващи количеството незрял CFTR-протеин, осигурявайки допълнителни субстрати за действие на коректорите, потенциаторите и другите модулатори; прочитащи през преждевременния стоп кодон (ПСК), които селективно се закрепят към рибозомите и „потискат“ ПСК, като го „прескачат“ и на негово място се вкарва друга неутрална аминокиселина, а остатъчното транслирането на белтъка продължава; стабилизатори, подобряващи стабилността на CFTR-протеина (или на „спасения“ от коректори/амплификатори протеин) на клетъчната мембрана; молекули, които възстановяват иРНК – те се свързват с дефектната иРНК като я коригират и по този начин се транслира „нормален протеин“; антисенс-олигонуклеотиди – малки нуклеотидни последователности, поправящи сплайсинг дефект, по все още неизяснен механизъм.
Не-CFTR модулатори, или т.нар. Бай-пас /заобикалящи/ терапии, акцентират чрез активиране на други хлорни транспортери чрез P2Y2 или потискане на натриевия канал (ENaC инхибитори) като по този начин се постига баланс между йоните (8).
CFTR модулаторите са достъпни и за българските пациенти, съобразно класа на мутацията им и възрастта. Най-малката възраст, при която се прилагат, е монотерапията с ивакафтор при деца с мутации от клас 3 над 4-месечна възраст, двойната терапия – ивакафтор/лумакафтор е за хомозиготи за най-честата мутация (delF508) пациенти над 2 години, като се очаква възрастта да падне до 1 година през 2024 г. Третият наличен медикамент за българските пациенти е тройна терапия – ивакафтор/тезакафтор/елексакафтори и засега е при пациенти, носители на поне една delF508, над 6-годишна възраст с потенциал възрастта да пада през следващите години.
Към днешна дата се провеждат редица комбинирани проучвания с други потенциатори или коректори, които имат за цел да повишат хлоридния транспорт и да подобрят цилиарното биене на ресничките в дихателните пътища. Работи се активно и за генна терапия, която да е подходяща за всички пациенти в бъдеще.
Заключение
За НС за МВ в България се говори вече повече от 10 години, вероятно част от по-големите деца, диагностицирани през 2023 г, можеше да бъдат „хванати“ още при раждането им, ако имаше въведен НС тогава. Тези деца нямаше да бъдат с толкова пропуснати години лечение и вероятно щяха да са с по-малко поражения от вече наличните в белите и черните им дробове. НС вероятно е най-добрият отговор за това как да предотвратим в бъдеще подобни случаи.
Въвеждането на НС за МВ със сигурност ще е свързано с поява на нови проблеми за решаване, но е задължителен елемент за по-ранна диагноза на заболяването.
Това ще доведе до по-качествено и навременно лечение на тези пациенти и съответно израстване на по-пълноценни граждани на обществото, които ще са и с нормално качество на живот.
Литература
1. Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, Kashirskaya N, Munck A, Ratjen F, Schwarzenberg SJ, Sermet-Gaudelus I, Southern KW, Taccetti G, Ullrich G, Wolfe S; European Cystic Fibrosis Society. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. J Cyst Fibros. 2014 May;13 Suppl 1:S23-42.
2. ECFSPR Annual Report 2021, Zolin A, Orenti A, Jung A, van Rens J et al, 2023
3. Simmonds NJ. Ageing in cystic fibrosis and long-term survival. Paediatr Respir Rev. 2013 May;14 Suppl 1:6-9.
4. Fitzgerald C, Linnane B, George S, Ni Chroinin M, Mullane D, Herzig M, Greally P, Elnazir B, Healy F, Mc Nally P, Javadpour S, Cox D, Fitzpatrick P. Neonatal screening programme for CF: Results from the Irish Comparative Outcomes Study (ICOS). Pediatr Pulmonol. 2020 Sep;55(9):2323-2329
5. Munck A, Berger DO, Southern KW, Carducci C, de Winter-de Groot KM, Gartner S, Kashirskaya N, Linnane B, Proesmans M, Sands D, Sommerburg O, Castellani C, Barben J; European CF Society Neonatal Screening Working Group (ECFS NSWG). European survey of newborn bloodspot screening for CF: opportunity to address challenges and improve performance. J Cyst Fibros. 2023 May;22(3):484-495. doi: 10.1016/j.jcf.2022.09.012
6. https://clinica.bg/26676-mz-vyvejda-neonatalen-skrining
7. Fitzgerald C, Linnane B, George S, Ni Chroinin M, Mullane D, Herzig M, Greally P, Elnazir B, Healy F, Mc Nally P, Javadpour S, Cox D, Fitzpatrick P. Neonatal screening programme for CF: Results from the Irish Comparative Outcomes Study (ICOS). Pediatr Pulmonol. 2020 Sep;55(9):2323-2329
8. De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for cystic fibrosis. Lancet Respir Med. 2016 Aug;4(8):662-674.
Адрес за кореспонденция:
Д-р M. Байчева
Клиника по гастроентерология,
СБАЛДБ „проф. Иван Митов”,
Катедра по педиатрия
бул. „Aкад. Иван Гешов“ 11
1612, София