Брой 8/2023
Доц. д-р Л. Грудева, д.м.
Медицински Университет – Варна
Въведение
Неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) обхваща спектър от нарушения, вариращи от проста стеатоза до стеатохепатит. NAFLD е най-честата причина за хронично чернодробно заболяване в световен мащаб, засягащо приблизително 25% от възрастното население в Съединените щати (САЩ) и в световен мащаб [1]. Приблизително 25% от пациентите с NAFLD имат неалкохолен стеатохепатит (NASH), който е свързан с 20% риск от прогресия до цироза [2]. Изчислено е , че NAFLD засяга 40 – 70% от пациентите със захарен диабет тип 2 (T2DM) [2-4], 67% от възрастните с индекс на телесна маса (ИТМ) между 25 и 30 kg/m2 и до 91% от възрастните с ИТМ >30 kg/m [3].
Лошото метаболитно здраве в резултат на преяждане допринася за повечето случаи на NAFLD. Здравословните проблеми, свързани с преяждането, като затлъстяване, инсулинова резистентност и натрупване на мазнини по корема, са основният фактор за промените в черния дроб, които настъпват при NAFLD. Всъщност, тъй като изследванията през последните години изясниха централната роля на нарушения метаболизъм при NAFLD, експертите предложиха ново име за състоянието: мастна чернодробна болест, свързана с метаболитна дисфункция (MAFLD) .[9]
Диагнозата NAFLD изисква >5% чернодробна стеатоза с липса на вторична причина за натрупване на чернодробна мазнина. Стеатозата е резултат от излишък на свободни мастни киселини (FFAs) или от прекомерна липолиза (60%), de novo липогенеза (DNL, 25%), хранителни FFA (15%), намален износ от липопротеини с много ниска плътност (VLDL), или нарушено бета-окисление (фиг.1) [10]. Излишните FFA се съхраняват като триглицериди в хепатоцитите. При NAFLD периферната липолиза е резистентна на потискане от инсулин, което допълнително повишава серумните нива на FFA [11]. Липотоксичността, заедно с оксидативния стрес и провъзпалителната среда, водят до NASH [12))
Патогенеза на NAFLD
Храненето е основният фактор, допринасящ за патогенезата на NAFLD. Съобщава се, че различни хранителни компоненти влияят върху прогресията и развитието на NAFLD [ 4-15 ] . Ето защо е много важно да се обсъди изчерпателно ролята на храненето в прогресията, развитието и превенцията на NAFLD. В този преглед обсъждаме рисковите фактори и патогенезата на NAFLD със специален фокус върху ролята на храненето в патогенезата и превенцията й.
Ключовият проблем на NAFLD и NASH е прехранването и следователно след диагностициране на NAFLD трябва да се обърне първо внимание на контролирането на прехранването и телесното тегло. Загубата на тегло (1kg/седмица) се препоръчва при лица с наднормено тегло (ИТМ 25-30 kg/m2) и затлъстели (ИТМ > 30 kg/m2) и изглежда малко вероятно промените в диетата сами по себе си (без придружаваща загуба на тегло) да са достатъчни за преодоляване на NAFLD и NASH. Въпреки това е важно да се отбележи, че бързата и неконтролирана загуба на тегло е вредна и дори влошава NAFLD и NASH. В ежедневието си приемаме два вида хранителни вещества: макронутриенти и микронутриенти.
Епидемиите от диабет, затлъстяване и NAFLD са продукти на значително увеличение на нетния енергиен прием на населението в резултат на храни с високо съдържание на енергия и заседнал начин на живот. Висококалоричната диета е фундаментално свързана със затлъстяването и е началната тригерна точка за NAFLD чрез разширяване на мастната тъкан, повишено възпаление и митохондриална дисфункция. Често е дисбалансирана с големи количества наситени мастни киселини (SFAs), рафинирани въглехидрати( CHOs,) подсладени със захар напитки и излишък от алкохол. Следователно разбирането на индивидуалното въздействие на тези фактори е предизвикателство за дизайна на клиничните изпитвания и ограничава нашето разбиране за ролята на специфичните макронутриенти извън контекста на излишния енергиен прием.
По отношение на обсервационни проучвания, кохортно проучване на 55 пациенти с NAFLD и 88 здрави контроли наблюдава, че пациентите с NAFLD консумират повече калории като цяло (2739 срещу 2173 kcal), но съставът на макронутриентите (мазнини, CHO, фруктоза) е до голяма степен сравним между групите [12]. Като се има предвид това, ограничаването на енергията и следователно загубата на тегло, играе решаваща роля в лечението на тези пациенти. Най-голямото проспективно проучване досега в тази област проследява 293 пациенти с доказан чрез биопсия NASH в продължение на 52 седмици. Пациентите бяха посъветвани да следват нискокалорична диета с ниско съдържание на мазнини, която съдържаше 750 kcal/ден по-малко от дневните им енергийни нужди, в допълнение към ходенето 200 минути на седмица. [11]
Общо 19% са имали регресия на фиброзата, 47% са имали намаление на скора за активност на NAFLD (NAS) при хистология и 25% са постигнали пълно отзвучаване на стеатохепатита. Най-високите нива на регресия на фиброзата, намаляване на NAS и разрешаване на NASH се наблюдават при пациенти, постигнали ≥10% загуба на тегло, но ползи са наблюдавани и при загуба на тегло ≥5%. Използвайки хранителни консултации, малко проучване на 15 пациенти с доказан чрез биопсия NASH и ИТМ >25 установи, че хистологичното подобрение е свързано с по-голяма редукция на теглото [12]. След 1 година ограничаване на калориите (средно намаление от 195 kcal/ден) девет пациенти са имали хистологично подобрение, а шест са имали стабилен NAS. Хистологичното подобрение е свързано с по-големи промени в намаляването на теглото.
Клинични съвети
Ограничаването на калориите с дневен дефицит от 500–1000 kcal е изключително ефективна интервенция в начина на живот както за превенция на NAFLD, така и за хистологично подобрение при пациенти с установено заболяване. Целта на намаляването на калориите трябва да бъде постигане на ≥10% обща загуба на телесно тегло.
Протеини
Високият прием на животински протеин също е свързан с NAFLD при кавказци с наднормено тегло, независимо от социодемографските характеристики, начина на живот и метаболитните характеристики [14]. Животинският протеин е положително свързан с висок индекс на мастен черен дроб (FLI), докато растителният протеин е обратно пропорционален [15].
Червените и преработените меса вероятно водят до NAFLD, инсулинова резистентност и T2DM в резултат на високото им съдържание на SFAs, холестерол, хем-желязо, нитрати и нитрити, консерванти, крайни продукти на напреднала гликация и аминокиселини с разклонена верига (BCAA) [16] . Червените и преработените меса също съдържат високи нива на фосфатидилхолин и L-карнитин, които се метаболизират до триметиламин (TMA) от чревната микробиота. TMA се окислява в черния дроб от чернодробни флавин-съдържащи монооксигенази за да образува триметиламин оксид (TMAO), който след това се освобождава в кръвообращението.
Клинични съвети
Въпреки че липсват големи, проспективни RCT, за да се определи въздействието на животинския протеин върху прогресията на NAFLD, е разумно да се посъветват пациентите с NAFLD да намалят приема на червени и преработени меса в светлината на техния повишен сърдечно-съдов риск.
Проучванията, изследващи връзката между въглехидратите (CHOs) и NAFLD, са хетерогенни поради липса на диференциация между рафинирани и нерафинирани CHOs. Нисковъглехидратните диети са свързани с по-висока обща смъртност и смъртност от сърдечносъдови заболявания, въпреки ползите от първоначалната загуба на тегло, вероятно поради намаления прием на нерафинирани CHO (които са с високо съдържание на фибри, антиоксиданти, минерали и витамини) и увеличената консумация на животински продукти протеин, холестерол и SFA.
Високият прием на CHO (>70% от общия енергиен прием) също се свързва с по-високи аминотрансферази и наличие на метаболитен синдром в голяма корейска кохорта, което продължава след корекция за общия енергиен прием и BMI [17] . Обратното беше установено в кохорта от Португалия, сравняваща диетите на 45 пациенти с NASH с 856 контроли, където се наблюдава по-ниска консумация на CHO при пациенти с NASH, въпреки че това беше придружено от други разлики в хранителния състав [18] . Европейска група от 55 пациенти с NAFLD и 88 контроли не открива значителни разлики в относителния прием на CHO или фруктоза, въпреки че пациентите с NAFLD консумират повече калории като цяло [12]. При деца общият прием на CHO също е показал, че е значително по-висок при затлъстели деца с NAFLD в сравнение с тези без [19 ]. Доказано е също, че приемът на CHO се увеличава успоредно със степента на чернодробна мазнина, открита чрез ултразвук [19].
Нито едно проучване досега не сравнява пряко въздействието на рафинираните спрямо нерафинираните CHO върху NAFLD, но има няколко проучвания, оценяващи само рафинираните CHO.
Данните за хистологичното въздействие на консумацията на CHO са ограничени. При сравняване приема на хранителни вещества от 28 пациенти с доказан чрез биопсия NASH с 18 с проста стеатоза, тези с NASH са имали по-висок прием на CHOs, по-специално прости CHOs [20].
От друга страна мета-анализ на Cochrane на шест проучвания с период на проследяване между 1 месец и 6 месеца заключава, че диета, базирана на продукти с нисък ГИ, предизвиква значително по-висока загуба на тегло (-1,1 kg) и намаляване на мастната маса.[19] В анализ на напречно сечение на 257 здрави индивида, Valtueña et al [20] показаха, че има връзка между приема на храна с висок GI и наличието на чернодробна стеатоза (оценено чрез ултразвук). Въпреки това са необходими надлъжни проспективни проучвания, за да се проучат ефектите от такива диети върху NAFLD и чернодробното възпаление.
В кохорта от бариатрична хирургия, по-високият прием на CHO е значително свързан с възпаление, но не и с фиброза, при чернодробна биопсия. При по-възрастни хора с NAFLD по-високата дневна консумация на фруктоза се свързва с фиброза, чернодробно възпаление.
Диетите с високо съдържание на фруктоза допринасят за NAFLD чрез увеличаване на DNL (де ново липогенеза) и намаляване на окисляването на мастни киселини [21]. Фруктозата може също да активира синтезата на мастни киселини и стеароил-CoA-десатураза-1 [22], сенсибилизирайки черния дроб към възпаление, което може да насърчи развитието на NASH [23]. Въпреки че липсват данни, нерафинираните CHOs вероятно ще бъдат защитни срещу NAFLD в резултат на техния нисък гликемичен индекс, високо съдържание на фибри и роля за увеличаване на производството на късоверижни мастни киселини в червата [24] .
Клинични съвети
Клиницистите трябва да съветват намаляване на рафинираните CHOs, по-специално на фруктозата, при пациенти с NAFLD.
Фибри
Повечето проучвания, разглеждащи ползите от фибрите върху сърдечносъдовите рискови фактори, са фокусирани върху разтворимите фибри. Смята се, че разтворимите фибри предпазват от NAFLD чрез намаляване на нивата на серумния липопротеин с ниска плътност (LDL)-холестерол [25]. Механизмът за това е неясен, въпреки че се предполага, че разтворимите фибри могат да се свържат с жлъчни киселини или холестерол по време на образуването на мицели, понижавайки концентрацията на холестерол в хепатоцитите, което води до повишена регулация на LDL рецепторите и изчистване на LDL-холестерола [26]. Разтворимите фибри могат също да забавят скоростта, с която CHOs се абсорбират в кръвообращението, намалявайки постпрандиалната хипергликемия, т.е. храните с високо съдържание на фибри имат нисък гликемичен индекс, което води до подобрен глюкозен толеранс [27].
Клинични съвети
Увеличаването приема на фибри чрез увеличаване приема на плодове, зеленчуци, пълнозърнести храни и бобови растения трябва да се насърчава при пациенти с NAFLD.
Мазнини
Съществува силна степен на съответствие между обсервационни проучвания, които показват, че по-високият прием на наситени мастни киселини (SFAs )[18,19, 20, 28] и по-ниският прием на полиненаситени мастни киселини (PUFAs) [19,20,28] е свързани с NAFLD и NASH.
Мононаситените мастни киселини упражняват своите ефекти върху черния дроб чрез насърчаване на инсулинова резистентност и оксидативен стрес. Те индуцират чернодробна стеатоза чрез увеличаване на липолизата, което се случва чрез насърчаване на транскрипцията на пероксизомен пролифератор-активиран рецептор (PPAR) γ коактиватор-1β и SREBP-1c
SFA също насърчават липотоксичността чрез серамиди и диацилглицериди [29] и могат да индуцират апоптоза на хепатоцитите и увеличение на оксидативния стрес, което може да насърчи прогресията към NASH.
Клинични съвети
Клиницистите трябва да съветват пациентите с NAFLD да заменят мазнини (SFA ) с полиненаситени ( PUFA) или мононенаситени мастни киселини(MUFA).
Микронутриенти
Витамин Е
Витамин Е помага за понижаване на оксидативния стрес чрез предотвратяване на липидното окисляване и е широко проучен за възможните му ползи при NAFLD както и при NASH – по-тежката форма на заболяването. Мета-анализ на осем рандомизирани контролирани проучвания при възрастни с NAFLD установи, че витамин Е подобрява чернодробната патология и намалява нивата на чернодробните ензими по-добре от плацебо. В допълнение добавянето на витамин Е понижи LDL-холестерола и кръвната захар на гладно и подобри нивата на лептин, метаболитен хормон, който играе роля в апетита и регулирането на теглото.
Витамин Д
Дефицитът на витамин D е свързан с патогенезата на NAFLD. Съобщава се, че пациентите със затлъстяване имат по-голям дефицит на витамин D в сравнение с пациенти с нормално тегло и наднормено тегло [29] . Витамин D регулира различни гени, широко разпространени в черния дроб и някои от тях участват в метаболизма на глюкозата и мазнините [29,30].
Бял трън
Белият трън ( Silybum marianum ) има дълга история на употреба като защитно средство за черния дроб и детоксикант. Силимаринът е сложен антиоксидант, извлечен от бял трън, съставен от шест основни флавоноидни съединения и е основен активен компонент на белия трън. Мета-анализ от 2021 г. включва осем рандомизирани плацебо-контролирани проучвания с общо 622 участници. Проучванията са продължили между 8 и 48 месеца и са използвали дози, вариращи от 140 mg до 2100 mg силимарин дневно, като повечето проучвания са използвали дневна доза от 280 mg. Анализът установи, че силимаринът намалява нивата на чернодробните ензими по-добре от плацебо при индивиди с NAFLD, което също е подкрепено от мета-анализ от 2017 г. В рандомизирано плацебо-контролирано проучване, което включва 99 пациенти с NASH, чернодробните биопсии показват, че 22,4% от тези, лекувани с 700 mg силимарин три пъти дневно в продължение на 48 седмици, са имали намаляване на фиброзата срещу само 6%, които са получавали плацебо.
Екстрактът от силимарин се използва от древни времена при лечение на различните чернодробни заболявания. Въз основа на тези доказателства силимаринът се е превърнал в интересен терапевтичен кандидат за неалкохолната мастна чернодробна болест.
Хептен на Борола, течни капсули 653 мг – можем да му се доверим!
Заключение
Различни фактори, включително генетични и епигенетични, заседнал начин на живот и високоенергийни диети, играят ключова роля в патогенезата на NAFLD и NASH [33, 31, 32]. Оксидативен стрес, възпаление на черния дроб, митохондриална дисфункция, небалансирани провъзпалителни цитокини, фиброза, инсулинова резистентност, хиперинсулинемия, плазмени свободни мастни киселини, мастен черен дроб и увреждане на хепатоцитите са патологии, които поддържат развитието на NASH и фиброгенезата [16 – 20]. Храненето играе ключова роля в патогенезата на NAFLD.
Библиография
1. Barrera F., George J. Nonalcoholic fatty liver disease: more than just ectopic fat accumulation. Drug Discov Today Dis Mech. 2013;10:e47–e54.
2. Swinburn B.A., Sacks G., Hall K.D., McPherson K., Finegood D.T., Moodie M.L. The global obesity pandemic: shaped by global drivers and local environments. Lancet. 2011;378:804–814.
3. Promrat K., Kleiner D.E., Niemeier H.M., Jackvony E., Kearns M., Wands J.R. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2010;51:121–129.
4 Tendler D., Lin S., Yancy W.S., Jr., Mavropoulos J., Sylvestre P., Rockey D.C. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Dig Dis Sci. 2007;52:589–593. 5. Lim J.S., Mietus-Snyder M., Valente A., Schwarz J.M., Lustig R.H. The role of fructose in the pathogenesis of NAFLD and the metabolic syndrome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7:251–264.
6. Ebbeling C.B., Swain J.F., Feldman H.A., Wong W.W., Hachey D.L., Garcia-Lago E. Effects of dietary composition on energy expenditure during weight-loss maintenance. JAMA. 2012;307:2627–2634.
7. Santos F.L., Esteves S.S., da Costa Pereira A., Yancy W.S., Jr., Nunes J.P. Systematic review and meta-analysis of clinical trials of the effects of low carbohydrate diets on cardiovascular risk factors. Obes Rev. 2012;13:1048–1066.
8. Kwon O.W., Jun D.W., Lee S.M., Lee K.N., Lee H.L., Lee O.Y. Carbohydrate but not fat is associated with elevated aminotransferases. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35:1064–1072.
9. Ryan M.C., Abbasi F., Lamendola C., Carter S., McLaughlin T.L. Serum alanine aminotransferase levels decrease further with carbohydrate than fat restriction in insulin-resistant adults. Diabetes Care. 2007;30:1075–1080. ]
10. Kirk E., Reeds D.N., Finck B.N., Mayurranjan M.S., Patterson B.W., Klein S. Dietary fat and carbohydrates differentially alter insulin sensitivity during caloric restriction. Gastroenterology. 2009;136:1552–1560.
11. Haufe S., Engeli S., Kast P., Böhnke J., Utz W., Haas V. Randomized comparison of reduced fat and reduced carbohydrate hypocaloric diets on intrahepatic fat in overweight and obese human subjects. Hepatology. 2011;53:1504–1514.
12. Wehmeyer MH, Zyriax BC, Jagemann B, Roth E, Windler E, Schulze zur Wiesch J, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with excessive calorie intake rather than a distinctive dietary pattern. Medicine (Baltimore) 2016;95:e3887.
13. Parker H.M., Johnson N.A., Burdon C.A., Cohn J.S., O’Connor H.T., George J. Omega-3 supplementation and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2012;56:944–951.
14. Sawada N., Inoue M., Iwasaki M., Sasazuki S., Shimazu T., Yamaji T. Consumption of n-3 fatty acids and fish reduces risk of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2012;142:1468–1475.
15. Schwingshackl L., Hoffmann G. Monounsaturated fatty acids and risk of cardiovascular disease: synopsis of the evidence available from systematic reviews and meta-analyses. Nutrients. 2012;4:1989–2007.
16. Sun Q., Ma J., Campos H., Hankinson S.E., Manson J.E., Stampfer M.J. A prospective study of trans fatty acids in erythrocytes and risk of coronary heart disease. Circulation. 2007;115:1858–1865.
17. Kwon OW, Jun DW, Lee SM, Lee KN, Lee HL, Lee OY, et al. Carbohydrate but not fat is associated with elevated aminotransferases. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:1064-1072.
18. Cortez-Pinto H, Jesus L, Barros H, Lopes C, Moura MC, Camilo ME. How different is the dietary pattern in non-alcoholic steatohepatitis patients? Clin Nutr 2006;25:816-823.
19. Papandreou D, Karabouta Z, Pantoleon A, Rousso I. Investigation of anthropometric, biochemical and 74. Toshimitsu K, Matsuura B, Ohkubo I, Niiya T, Furukawa S, Hiasa Y, et al. Dietary habits and nutrient intake in non-alcoholic steatohepatitis. Nutrition 2007;23:46-52.
20. Toshimitsu K, Matsuura B, Ohkubo I, Niiya T, Furukawa S, Hiasa Y, et al. Dietary habits and nutrient intake in non-alcoholic steatohepatitis. Nutrition 2007;23:46-52.
21. Schwarz JM, Noworolski SM, Wen MJ, Dyachenko A, Prior JL, Weinberg ME, et al. Effect of a high-fructose weight-maintaining diet on lipogenesis and liver fat. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2434-2442.
22. Crescenzo R, Bianco F, Falcone I, Coppola P, Liverini G, Iossa S. Increased hepatic de novo lipogenesis and mitochondrial efficiency in a model of obesity induced by diets rich in fructose. Eur J Nutr 2013;52:537-545
23. Renaud HJ, Cui JY, Lu H, Klaassen CD. Effect of diet on expression of genes involved in lipid metabolism, oxidative stress, and inflammation in mouse liver-insights into mechanisms of hepatic steatosis. PLoS One 2014;9:e88584.
24. Ross AB, Godin JP, Minehira K, Kirwan JP. Increasing whole grain intake as part of prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Int J Endocrinol 2013;2013:585876.
25. Truswell AS. Dietary fibre and plasma lipids. Eur J Clin Nutr 1995;49 Suppl 3:S105-S109.
26. Anderson JW, Tietyen-Clark J. Dietary fiber: hyperlipidemia, hypertension, and coronary heart disease. Am J Gastroenterol 1986;81:907-919 .
27. Björck I, Elmståhl HL. The glycaemic index: importance of dietary fibre and other food properties. Proc Nutr Soc 2003;62:201-206
28. Musso G, Gambi106. Nolan CJ, Larter CZ. Lipotoxicity: why do saturated fatty acids cause and monounsaturates protect against it? J Gastroenterol Hepatol 2009;24:703-706.
29. Nolan CJ, Larter CZ. Lipotoxicity: why do saturated fatty acids cause and monounsaturates protect against it? J Gastroenterol Hepatol 2009;24:703-706.
30. Stillwell W, Wassall SR. Docosahexaenoic acid: membrane properties of a unique fatty acid. Chem Phys Lipids 2003;126:1-27.
31. Ryan MC, Itsiopoulos C, Thodis T, Ward G, Trost N, Hofferberth S, et al. The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2013;59:138-143.
32. Fraser A, Abel R, Lawlor DA, Fraser D, Elhayany A. A modified mediterranean diet is associated with the greatest reduction in alanine aminotransferase levels in obese type 2 diabetes patients: results of a quasi-randomised controlled trial. Diabetologia 2008;51:1616-1622.
33. Rohrmann S, Overvad K, Bueno-de-Mesquita HB, Jakobsen MU, Egeberg R, Tjønneland A, et al. Meat consumption and mortality-results from the European prospective investigation into cancer and nutrition. BMC Med 2013;11:63.
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Л. Грудева
УМБАЛ „Света Марина“
бул. „Христо Смирненски“, 1
9010, Варна
тел.: +359 884 560 505
