Брой 3/2017
Доц. д-р Р. Георгиева
Клиника по неонатология, Университетска Детска Болница – София
Въведение
Гърчовете в неонаталния период са чест и винаги тревожен симптом, който изисква прецизно диагностично и прогностично уточняване.
Етиологичният спектър на неонаталните гърчове е много широк и включва както преходни метаболитни отклонения, така и сериозни исхемични и хеморагични увреждания на ЦНС, вродени аномалии на мозъка, нарушения на обмяната на веществата, неонатални епилептични синдроми и др. Това определя и различните подходи към лечението, а така също и много разнообразната еволюция и прогноза.
Честотата на гърчовете в периода на новороденото е значително по-висока, отколкото в други възрастови групи. Тя варира от 1 до 5/1000 в развитите страни, особено рискови са недоносените деца, при които клиничното идентифициране на пристъпите е по-трудно, поради преобладаването на субклинични (електрографски) гърчове. (9,15,28,29,32)
ЕТИОЛОГИЯ НА НЕОНАТАЛНИТЕ ГЪРЧОВЕ
1. Хипоксично-исхемична енцефалопатия
На първо място в етиологичната структура на неонаталните гърчове е хипоксично-исхемичната енцефалопатия, като тя е отговорна за около 2/3 от тях (35). Гърчовете при новородени с ХИЕ се изявяват през първите 48 часа след раждането, в преобладаващата част от случаите през първите 24 часа и дори 12 часа след раждането (40).
Типични характеристики на гърчовете са техният полиморфен характер, включващ различни клинични типове, при ХИЕ III степен често се наблюдават генерализирани тонични гърчове, трудно повлияващи се от антиконвулсивното лечение. При ХИЕ II степен гърчовете обикновено са от групата на атипичните (тихи) и многоогнищни клонични, като имат по-кратка продължителност на изява.
2. Неонатален церебрален инфаркт
Според по-нови клинични проучвания, неонаталните церебрални инфаркти са втора по-честота причина за неонаталните гърчове. В около 2/3 от случаите те са артериални исхемични инфаркти, известни са много предразполагащи фактори – травматично раждане, вродени протромботични дефекти, инфекция, полицитемия, прееклампсия и др. Типично за тяхната клинична изява са фокалните клонични пристъпи с подчертана латерализация, без прояви на енцефалопатия и сериозни съпътстващи неврологични симптоми. Най-често гърчовете се явяват на възраст 24-48 часа.
По-редки са венозните и хеморагични инфаркти, които имат сходна клинична симптоматика (2, 10,41).
3. Инфекции на ЦНС
Менингити
Неонаталните менингити най-често са с причинители стрептококи гр. В, Грам – негативни микроорганизми – E.coli (33).
Клиничните прояви, освен гърчове с различна характеристика, включват лошо хранене, температурна нестабилност, апнеи, нарушения в мускулния тонус и др. Ориентиращи, но не задължителни признаци са повишен тонус на шийните екстензори и бомбиране на фонтанелата, което се наблюдава в около 40% от случаите. При недоносените деца симптомите на менингит са много дискретни, затова и при тях се използват по-широки индикации за лумбална пункция в рамките на диагностичните процедури при неонатален сепсис.
Наличието на гърчове при неонаталните менингити е неблагоприятен прогностичен признак (17).
Енцефалити
Херпес симплекс енцефалитът (най-често причинен от HSV тип II) обикновено протича с трудно овладяеми генерализирани миоклонични гърчове, дори до изявата на епилептичен статус.
Заразяването с херпес вирус на плода и новороденото обикновено става по време на перинаталния период, при контакт с инфектираните родилни пътища по време на вагинално раждане или асцендентно при преждевременна руптура на околоплодните мембрани. Трансплацентарната инфекция е много рядка (под 5% от случаите) и причинява тежки увреждания на фетуса.
Енцефалитът обикновено се проявява в пиковия период 10-17 дни след раждането с бързо развиваща се неврологична симптоматика – отказ от хранене, сънливост, генерализирана хипотония, отпадане на примитивните рефлекси и генерализирани миоклонични гърчове. В този период при УЗ изследване обикновено се визуализират обширни хиперехогенни зони с морфологичен корелат хеморагични некрози, а при ЕЕГ изследване се обективизират мултифокални пароксизмални прояви. Ликворът в началото често е хеморагичен.
Важна за диагнозата е типичната констелация от късна поява на гърчовете /10-ти – 17-ти ден/, бързо прогресираща неврологична симптоматика, както и характерните УЗ и ЕЕГ промени. Това е от съществено значение, тъй като в 70% от случаите липсват данни за диагностицирана херпесна инфекция на майката.
Ранното лечение с ацикловир може да подобри прогнозата (13,14,36,39).
Вродената цитомегаловирусна (CMV) инфекция също може да е причина за неонатални гърчове, като в тези случаи морфологични корелати са вирусни енцефалитни промени или пренатално настъпили нарушения в невронната миграция (18).
4. Вътречерепни кръвоизливи
Всички типове вътречерепни кръвоизливи могат да са причина за неонатални гърчове. При доносените новородени деца по-чести са субарахноидалните и субдурални кръвоизливи, както и венозните мозъчни инфаркти, а при недоносените, особено тези с изключително ниско тегло при раждането – интравентрикуларните хеморагии.
5. Аномалии на ЦНС
Значителна част от мозъчните аномалии се проявяват с гърчове до едномесечна възраст (19). Някои аномалии се развиват рано в процеса на онтогенетичното развитие на ЦНС и се проявяват с груби абнормности в мозъчната структура, напр. лисенцефалия, холопрозенцефалия, хидраненцефалия, вродена хидроцефалия, агенезия на корпус калозум. В други случаи може да се касае за нарушения в невронната миграция, с наличие на корова дисгенезия или ектопични невронни огнища. Те могат да са причина за рефрактерна ранна гърчова симптоматика и могат да бъдат идентифицирани само с магнитно-ядрен резонанс (42).
6. Транзиторни метаболитни нарушения
Хипогликемията често се изявява с гърчове в неонаталния период. Ранна хипогликемия се наблюдава при новородени деца на майки с диабет, интраутеринна хипотрофия, тежка перинатална асфиксия, сепсис, вродени заболявания – гликогенози, неонатален хиперинсулинизъм и др. По-чести са транзиторните форми, които са с благоприятна прогноза.
Хипокалциемията е ранна и късна и се представя с фокални или мултифокални клонични гърчове. Ранна хипокалциемия се развива при новородени деца с перинатална асфиксия, интраутеринна хипотрофия, недоносеност, а тази, явяваща се след 72-я час, може да се дължи на вродени заболявания – Di George синдром, нисък прием на калций, вроден хиперпаратиреоидизъм на майката.
Хипомагнезиемията е рядко състояние в неонаталния период, но при изразена и особено рефрактерна на лечение хипокалцемия винаги трябва да се изследва и серумното ниво на магнезий. (24)
Хипо- и хипернатриемията също могат да са причина за гърчове, но те се срещат рядко, особено в ранния неонатален период.
7. Вродени заболявания на обмяната на веществата
Голям брой вродени нарушения на обмяната на веществата могат да са причина за неонатални гърчове. Характерни признаци в тези случаи са: съпътстващи неврологични симптоми с изява на енцефалопатия, по-късно начало на гърчовете – след първите 3-4 дни от живота или в края на първата седмица, когато вече е установено ентералното хранене, прогресиращо развитие на неврологичните симптоми, рефрактерност на гърчовете към антиконвулсивната терапия.
Освен гореописаната характерна констелация, други показатели, ориентиращи за диагнозата, са: персистиращи метаболитна ацидоза или метаболитна алкалоза, наличие на други съпътстващи симптоми като жълтеница, хепатоспленомегалия, особена миризма на урината и потта.
При всяко съмнение за такава патология е необходима консултация със специалист и метаболитни изследвания на урина, плазма или ликвор.
Витамин В6 или пиридоксин зависимите гърчове се дължат на вродени нарушения в обмяната на пиридоксина и за разлика от другите метаболитни заболявания могат да се проявят веднага след раждането с резистентни на каквато и да е антиконвулсивна терапия многогнищни клинични гърчове. В преобладаващата част от случаите приложението на Витамин В6 50 или 100 мг интравенозно води до бързо подобряване на клиничното състояние и нормализиране на ЕЕГ находката. Диагнозата се поставя ex juvantibus, а потвърждението й изисква ДНК анализ.
Гърчовете, зависими от фолинова киселина, също се дължат на рядко вродено метаболитно състояние и са рефрактерни на конвенционалната антиконвулсивна терапия .(24)
Вродени метаболитни заболявания, най-често проявяващи с гърчове са:
• Нарушения на урейния цикъл
• Аминоацидопатии
• Биотидиназен дефицит
• Митохондриални болести
• Дефекти в бета окислението
• Дефицит на глюкозни транспортери
• Пероксизомни заболявания
• Пиридоксин зависима епилепсия
• Некетотична хиперглицинемия
8. Фамилни или идиопатични епилепсии
Фамилните доброкачествени неонатални гърчове са първата форма на епилепсия, при която е доказана генетична етиология. Автозомно доминантно състояние с висока пенетрантност /85%/. Първоначално е свързвано с 20 хромозома, а скоро е установено, че се дължи на мутации в гените, кодиращи волтажно зависимите калиеви канали (KCNQ2, KCNQ3) .Честотата е 14/100 000 раждания. Гърчовете се появяват през първата седмица като фокални или мултифокални клонични или тонични гърчове. Отговарят добре на антиконвулсивната терапия, интерикталната ЕЕГ е слабо абнормна, обикновено изчезват след 1-годишна възраст. Наличието им повишава леко риска от епилепсия в по-късна възраст. (3,16)
Доброкачествените неонатални гърчове се отличават от фамилните по липсата на положителна фамилна анамнеза, най-често се появяват между 4-ти – 6-ти ден като фокални или мултифокални клонични гърчове, прогнозата е добра.
Ранната миоклонична епилепсия се изявява обикновено още през първия месец от живота с наличието на миоклонични гърчове, които после могат да бъдат заместени от парциални и тонични гърчове. Важна за диагностиката е ЕЕГ – наличие на залпово-потисната (burst suppression) основна активност. Прогнозата е лоша.
Ранна инфантилна епилептична енцефалопатия – характеризира се с чести тонични спазми, често започва още от неонаталния период. ЕЕГ също е с характеристиката на залпово-потисната основна активност. Прогнозата е изключително лоша, с тежко изоставане в развитието и рефрактерна епилепсия. Рано настъпва летален изход.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Епилептичният пристъп е рязко настъпваща поведенческа промяна или двигателен феномен, причинена от абнормна ексцесивна или синхронна невронна активност в мозъка. (8) Гърчовете или епилептичните пристъпи обикновено се генерират в мозъчната кора. Двигателно поведенчески промени под формата на стереотипни и пароксизмално настъпващи движения също се означават като гърчове – пристъпи. Те се генерират в подкоровите структури и за първи път Mizrahi, Kellaway ги означават като феномени на стволово освобождаване .(22)
Друг важен проблем при неонаталните гърчове са т.нар. „електрографски“ или „субклинични“ гърчове, при които са налице най-често огнищни пароксизмални изменения в ЕЕГ без клинични двигателни или поведенчески прояви, които да са суспектни за гърчове. (38)
Неонаталните гърчове обикновено не са генерализирани, не се наблюдават и генерализирани тонични гърчове. Незавършената и незряла миелинизация е причина за понякога дискретната клинична изява с висока честота на субклиничните електрографски гърчове и многоогнищния характер на ЕЕГ пароксизмалните абнормности. Специфичен е и балансът между ексцитаторната и инхибиторната невронна активност, което определя и по-особената клинична характеристика на неонаталните гърчове. (11, 23)
ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОЗА
Разграничаване на нормалното двигателно поведение на новороденото дете от наличието на гърчове.
Пасивно раздвижване или преместване и задържане на крайника прекратява обикновения клонус или тремор.
При конвулсивната апнея обикновено са налице и други дискретни прояви, най-често от групата на т.нар. тихи или атипични гърчове.
Пристъпно явяващи и повтарящи се промени в сърдечната честота и/или артериалното налягане също може да са израз на гърчове, диференцирането обикновено е възможно с конвенционална ЕЕГ по време на тези прояви, или по-често с церебрално функционално мониториране чрез амплитудно интегрирана ЕЕГ.
ДИАГНОЗА НА НЕОНАТАЛНИТЕ ГЪРЧОВЕ
В зависимост от характеристиката на гърчовете, общото състояние и придружаващата неврологична симптоматика, са необходими следните основни диагностични процедури:
-анамнеза на бременността и раждането
-фамилна анамнеза за гърчове в периода на новороденото
-подробен соматичен и неврологичен преглед
-изследване на ПКК, КАС, биохимични проби – калий, натрий, калций, магнезий, кръвна захар, С-реактивен протеин
-по показания – лумбална пункция и изследване на ликвор
-по показания – серологични проби за вродени инфекции от TORCH групата
-при съмнение за херпес симплекс вирусна инфекция – PCR за херпесни вируси
-при съмнение за метаболитни заболявания – лактат, амоняк, аминокиселини, пируват, глюкоза, електролити, органични киселини в урината, пуринови и пиримидинови метаболити, сулфити, нитрити, кетони, глицин, биотидиназа
-по показания – ДНК анализ за пиридоксинзависими гърчове, фамилни доброкачествени неонатални гърчове.
Образни изследвания
Съобразно клиничното неврологично състояние и вида и характеристиката на гърчовете се дава предпочитание на най-достоверното за съответната патология изследване.
• Трансфонтанелна ехография
Често това е първото образно изследване при новородени деца с гърчове, поради неговата достъпност, до леглото на болното дете, дори и при тежко състояние на пациента, непозволяващо транспорт. Ултразвуковото изследване има висока чувствителност и специфичност за диагноза на някои аномалии (напр. хидроцефалия, хидраненцефалия, агенезия на корпус калозум, кисти, и др.), интравентрикуларни и паренхимни кръвоизливи, хипоксично-исхемична енцефалопатия, но значително по-ниска информативност за диагноза на субдурални и субарахноидални кръвоизливи, церебрални инфаркти, нарушения на невронната миграция и коровите дисгенезии.
• Компютърна аксиална томография
Има висока чувствителност за ранна диагноза на вътречерепни кръвоизливи, аномалии, мозъчен едем, исхемични нарушения
• Магнитно ядрен резонанс
Висока информативност при диагноза на нарушения в развитието на ЦНС, вкл. невронната миграция и корови дисгенезии, съдови процеси – артериални и венозни инфаркти, вродени аномалии на мозъчните съдове и др., мозъчни тумори и др.
Електрофизиологични изследвания
ЕЕГ
Електрофизиологичните изследвания са от съществено значение, поради високата честотата на субклиничните гърчове в периода на новороденото, а така също и в резултат на терапията с антиконвулсанти може да се появи вторична елктроклинична дисоциация. Има много дискусии по проблема дали електрографските гърчове трябва да бъдат лекувани при липса на клинични гърчови прояви, като основните съображения са потенциалният увреждащ ефект на гърчовете върху ЦНС, сравнен със страничните ефекти на високи дози и комбинации от антиконвулсанти.
• Конвенционална ЕЕГ – провежда се до леглото на детето по общите правила за разположение на електродите, продължителността на регистрацията е 20-30 мин
• ЕЕГ мониториране – продължителна регистрация за часове или дни в комбинация с мониториране на дишането, мускулната активност и очните движения, както и видеонаблюдение
• Церебрално функционално мониториране – използване на продължителна регистрация на т.нар. амплитудно интегрирана ЕЕГ в продължение на часове или дни, осъществявана с четири скалпови и 1 референтен електрод. Технически изследването е лесно за изпълнение и позволява своевременна регистрация на пароксизмални абнормности, както и на промени в основната активност.
ОСНОВНИ СТЪПКИ ПРИ ДИАГНОЗАТА НА НЕНАТАЛНИ ГЪРЧОВЕ (34)
Мониториране
• Сърдечна честота, дишане, транскутанна кислородна сатурация, арт. налягане
Клинично изследване
• Перинатална анамнеза
• Физикално изследване
• Неврологично изследване
Лабораторни изследвания
• Кръвна глюкоза
• Серумен натрий, калий, калций, магнезий
• Урея и креатинин
• Кръвни газове
• Метаболитен скрининг за аминокиселини и органични киселини
Скрининг за инфекция
• Кръвна картина
• С-реактивен протеин
• Прокалцитонин
• Хемокултура
• Изследване на ликвор
• По показания PCR за херпес вирус и ентеровируси
Образни изследвания
• Ултразвуково изследване на мозъка
• Компютърна аксиална томография
• Магнитно-ядрен резонанс
ЛЕЧЕНИЕ
1. Хипогликемия – корекция с вливане на 10% глюкоза, проследяване на гликемията
2. Хипокалцемия – корекция с калциев глюконат. Трябва да се мониторира по време на венозната инфузия с калций, поради риска от брадикардия и тъканна некроза
3. Хипомагнезиемия – корекция с вливане на магнезиев сулфат
4. Хипонатриемия – вродена надбъбречна хиперплазия, водна интоксикация на майката, приложение на окситоцин. Постепенно коригиране на серумните нива, поради риск от осмотичен демиелинизиращ синдром
5. АНТИКОНВУЛСИВНА ТЕРАПИЯ
PHENOBARBITAL
• Медикамент на избор при неонаталните гърчове
• С монотерапия могат да бъдат овладени около 50- 85% от тях (26)
• Механизъм на действие: GABA – ергичен, чрез повлияване проводимостта на хлорните канали и предизвикване на невронно инхибиране
• Начална натоварваща доза 20 mg/kg интравенознo като скоростта на вливане е 1 mg/kg/min
• При рефрактерни гърчове може да се приложи натоварваща доза до макс. 40-50 мг/кг т.м., приложена фракционирано в единични дози 10 mg/kg
• Поддържаща доза се започва 12-24 часа след натоварващата доза, 5 mg/kg интравенозно, интрамускулно или перорално в една доза за 24 часа (37)
• При необходимост от по-продължително поддържащо лечение трябва да се проследи плазмената концентрация на фенобарбитала и при необходимост да се увеличи поддържащата доза. След 20-я ден обикновено е налице скъсяване на полуживота на медикамента и респективно понижаване на плазмените концентрации
• Има значителна възрастово обусловена вариабилност в серумния полуживот 40-200 часа
• Може да повлияе клиничните гърчове, но е по-лош ефект по отношение на електрографските гърчове (27)
• Предимство на фенобарбитала е голямата терапевтична ширина, оптималната плазмена концентрация е в стойности 65-170 micromols/per liter (20)
PHENYTOIN, PHOSPHENYTOIN
Дълго време е бил втори избор за антиконвулсивно лечение в неонаталния период. Има много индивидуално специфична фармакокинетика, а така също и много бързи постнатални промени в полуживота. Това е причина за трудното адаптиране на терапията и поддържане на терапевтични плазмени концентрации без възможност за лекарствено мониториране. Не се резорбира добре при перорален прием, затова и поддържащата терапия трябва да се прилага само интравенозно.
• Натоварваща доза – 15-20 mg/kg интравенозно бавно, със скорост на вливането 0,5 – 1 mg/kg/min за избягване на кардио-васкуларни странични ефекти
• Поддържащата доза е 4-8 mg/kg/24 h. Прилага се интравенозно или перорално (37)
• Не може да се прилага интрамускулно
• При бързо венозно приложение може да предизвика дизритмия
• Интравенозното приложение трябва винаги да става през филтър и да се предхожда и последва от промиване с физиологичен разтвор
• Много важно е вливането да става бавно 0,5 – 1 mg/kg/min
• Мониторират се сърдечната честота и артериалното налягане
• Да не се прилага през централни венозни катетри, поради риск от преципитация
• Терапевтичната начална базална концентрация е оптимално 6-15 microgram/ml, след това 10-20 microgram/ml (37)
БЕНЗОДИАЗЕПИНИ
Използват се предимно при рефрактерни гърчове, при състояния на епилептичен статус.
И трите медикамента – диазепам, мидазолам и лоразепам имат приложение в неонаталния период. Те са с краткотраен ефект, поради по-краткото време на полуживот. По този показател с най-продължителен ефект е лоразепам.
За лечение на епилептичен статус често се използва продължителна венозна инфузия с бензодиазепини, най-голям опит е налице с приложението на диазепам в дози 0,5 – 2,75 mg/kg/h.
Приложението на бензодиазепини е свързано с висок риск от депресия на дишането, затова винаги трябва да е налице готовност за механична вентилация.
• Midazolam
0,15 mg/kg i.v за 5 min
Инфузия:
60-400 micrograms/kg/h
Приготвяне на разтвора: разтваря се 1 mg/kg Midazolam до 50 ml с 0,9% разтвор на NaCl, 5% или 10% глюкоза, 1 мл/час – 20 micrograms/kg/h.
Може да е ефективен в случаите, когато гърчовете са рефрактерни на Phenytoin/ Phenobarbital.
Може да предизвика значителна респираторна депресия и артериална хипотония, особено при бързо инжектиране.
• Clonazepam
100 micrograms/kg интравенозно за 2 мин или перорално
Дозата може да се повтори след 24 часа.
Странични ефекти: сънливост, бронхиална хиперсекреция или повишено слюнкоотделяне.
Едновременно приложение с фенитоин скъсява полуживота на медикамента.
• Diazepam
Прилага се венозно, мускулно и ректално.
Еднократната доза е 0,25 -0,5 mg/kg.
При необходимост може да се повтори.
Продължителна инфузия при рефрактерни гърчове: 0,5 – 2 mg/kg/h.
Може да измести билирубина от връзката му с албумина.
Може да предизвика респираторна депресия.
• Lidocain
Използва се сравнително често, в някои центрове и като втори или трети избор при гърчове, неповлияващи се добре от конвенционалната терапия. Прилага се във венозна инфузия.
Началната натоварваща доза е 2 mg/kg като интравенозен болус за 10 минути.
Постоянна инфузия:за 6 часа – 6 mg/kg/h, след това 12 часа – 4 mg/kg/h, 12 часа – 2 mg/kg/h.
Когато се планува прекратяване на лечението, намаляването на дозата трябва да става постепенно.
Може да е ефективен при новородени деца с гърчове, рефрактерни на терапията с фенобарбитал.
Не се прилага при деца, лекувани с фенитоин.
По време на лечението е необходимо мониториране на сърдечната честота и артериалното налягане.
ДРУГИ АНТИКОНВУЛСАНТИ
През последните години се увеличават данните за приложение в неонаталния период и на други антиконвулсивни медикаменти, предимно в случаите, когато гърчовете са рефрактерни към горепосочените медикаменти.
Levetiracetam се използва все по-често в неонаталния период. Няма контролирани проучвания, но са налице съобщения за добра ефикасност и безопасност (1,4,12).
Има много подходящи фармакокинетични характеристики – не се метаболизира в черния дроб, екскретира се непроменен с урината, няма лекарствени взаимодействия, не се свързва с плазмените протеини. Има по-голям обем на разпределение и по-дълъг полуживот при новородените деца. (21) Може да се прилага венозно и перорално. Началната доза е 10 mg/kg като постепенно може да бъде увеличена до 45 – 50 mg/kg за една седмица. Не са наблюдавани странични ефекти, за около една седмица ефект с прекратяване на гърчовете е наблюдаван при почти всички пациенти. (7, 25)
Често антиконвулсивното лечение на електроклиничните гърчове довежда до дисоциация: електрографските гърчове персистират, въпреки овладяването на клиничната симптоматика. При проучване на 31 деца, лекувани с фенобарбитал, поради електроклинични гърчове 42% са преустановили клиничните гърчове, но ЕЕГ промените са персистирали. (5)
ПРОГНОЗА НА НЕОНАТАЛНИТЕ ГЪРЧОВЕ
Прогнозата на неонаталните гърчове се определя основно от тяхната етиология.
Резултатите от образните изследвания на мозъка и ЕЕГ са много добър прогностичен индикатор и превъзхождат значимо клиничното неврологично изследване. (26)
• Нормалната интериктална ЕЕГ е асоциирана с благоприятен изход (6)
• Нормален неврологичен статус и нормална или леко абнормна ЕЕГ са асоциирани с благоприятен изход, особено ако и резултатите от образните изследвания са нормални (31)
• Мозъчните аномалии и хипоксично-исхемичната енцефалопатия са с лоша прогноза
• Новородени деца, при които основната активност в ЕЕГ е залпово-потисната или дифузно нискоамплитудна за повече от 12 часа също са с неблагоприятна неврологична прогноза
Смята се, че рискът от епилепсия след неонатални гърчове е около 10-15%, но в някои проучвания достига до 30-35%. (30)
Всяко дете, при което са наблюдавани гърчове в неонаталния период, трябва да бъде обект на съвместно наблюдение от неонатолог, педиатър и детски невролог.
ЛИТЕРАТУРА
1. Abend NS. Gutierez-Collina AM, Monk HM et al.,Levetiracetam for treatment of neonatal seizures, J Child Neurol,2011, 26(4);465-470
2. Вarnette AR, Inder TE, Evaluation and management of stroke in the neonate , Clin Perinatol, 2009, 36 (1); 125-136
3. Bellini G., Miceli F, Soldovieri MV et al., Benign familial Neonatal Seizures,Pagon RA et al.,eds,Gene Review, Seattle Wash: University of Washington,(6208 );647 – 648
4. Christensen KV, Leffers H., Watson WP et al., Levetiracetam attenuates hippocampal expression of synaptic plasticity – related immediate early and late response genes in amygdala kindled rats, BMC Neurosci, 2010;11;
5. Connell et al, Arch Dis Child, 1989;64;59
6. Evans D, Levene M., Neonatal seizures. Archives of Diseases in Childhood.Fetal and Neonatal ed, 1998;78(1);F70-5
7. Fuerwentsches A., Bussmann C., Ramantani G, Levetiracetam in the treatment of neonatal seizures: A pilot study, Seizure, 2010.
8. Fisher RS, van Emde Boas W., Blume V. et al., Epileptic seizure and epilepsy: definition proposed by the International League against Epilepsy ( ILAE ) and The International Bureau for Epilepsy ( IBE ), Epilepsia, 2005, 46(4);470-472
9. Glass HC, Pham TN, Danielsen B et al., Antenatal and intrapartum risk factors for seizures in term newborns: a population based study, California,1998 -2002, J Pediatr,2009;154(1);24-28
10. Guzzetta A, Mercuri E, Rapisardi G et al., General movements detect early signs of hemiplegia in term infants with neonatal cerebral infarction, Neuropediatrics, 2003;34;61-66
11. Haynes RL, Borenstein NS, DeSilva TM et al., Axonal development in the cerebral white matter of the human fetus and infant, J Comp Neurol, 2005;484(2);156-167
12. Khan O, Chang E,Cipriani C. et al., Use of intravenous levetiracetam for management of acute seizures in neonate, Pediatr Neurol, 2011;44(4); 265-269
13. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF et al., Safety and efficacy of high dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes virus infections, Pediatrics, 2001, 108(2), 230-238
14. Kimberlin DW, Herpes simplex virus infection of the newborn.Semin Perinatol, 2007;31(1)19-25
15. Lanska MJ, Lanska DJ, Baumann RJ et al., A population based study of neonatal seizures in Fayette country, Kentucky, Neurology, 1995;45(4);724 -732
16. Leppert M, Anderson VE, Quattlebaum T et al.,Benign familial neonatal convulsions linked to genetic markers on chromosome 20, Nature 1989;337
17. Levent F, Baker CJ, Rench MA et al., Early outcomes of group B streptococcal meningitis in the 21 st century, Pediatr Infect Dis J, 2010;29(11);1009-1012
18. Lombardi G., Garofoli F., Stonati M, Congenital cytomegalovirus infection: treatment, sequelae and follow-up, J Maternal – Fetal Neonatal Med, 2010, 23, Suppl.3;45-48
19. Lortie A, Plouin P., Chiron C. et al., Characteristics of epilepsy in focal cortical dysplasia in infancy. Epilepsy Res., 2002;51(1-2 );133-145
20.Mc Bride MC, Neonatal seizure disorders The Merck Manuals, Online medical Library, The Merck Manual for healthcare professionals, 2009,9
21. Merhar SL., Schibler KR, Sherwin CM et al., Pharmacokinetics of levetiracetam in neonates with seizures, J Pediatr, 2011;159(1);152-154
22. Mizrahi EM, Kellaway P., Characterization and classification of neonatal seizures, Neurology,1987;37(12);1837-1844
23. Jensen FE, Neonatal seizures: an update on mechanisms and management, Clin Perinatol, 2009;36(4);881-900
24. Olson D., Neonatal seizures , In:Neonatology:Clinical Practice and Procedure, 2015, Mc Graw – Hill Education, eds. Stevenson DK, Sunshine P., Cohen RS, 181-193
25.Ramantani G, Ikonomidou C., Walter B., Rating D, Levetiracetam:Safety and efficacy in neonatal seizures, 2010, Eur J Neuro
26. Rennie , Boylan GB, Neonatal seizures and their treatment. Current opinion in neurology, 2003;16(2);177-81
27. Rennie; Hey E., Neonatal formulary 5: drug use in pregnancy and the first year of life, 5 ed, Oxford – Blackwell Publishing Ltd;2007
28.Ronen GM., Penney S, Andrews W, The epidemiology of clinical neonatal seizures in Newfoundland, a population based study, J Pediatr, 1999;134(1): 71-75
29. Saliba RM, Annegers FJ, Waller DK et al., Risk factors for neonatal seizures:a population based study, Harris County, Texas, 1992-1994., Am J Epidemiol. 2001;154(1);14-20.
30. Scher MS, Aso K., Beggarly ME et al., Electrographic seizures in preterm and full-term neonates: clinical correlates, associated brain lesions and risk for neurological sequelae, Pediatrics, 1993;91;128-34 )
31. Silverstein FS,Jensen FE, Neonatal seizures, Ann Neurol, 2007;62(2);112-20
32.Sheth RD, HobbsGR, Mullett M, Neonatal seizures:incidence, onset and etiology by gestational age, J Perinatol, 1999;19(1);40-43
33.Stoll BJ, Hansen NI, Sanchez PI et al., Early onset neonatal sepsis; the burden of group B Streptococcal and E. coli disease continues, Pediatrics, 2011;127(5);817- 826
34.Queensland Maternity and neonatal Clinical Guideline: MN11.23-V1-R16 Neonatal seizures
35.Tekgul H, Gauvreau K, Soul J et al., The current etiologic profile and neurodevelopmental outcome of seizures in term newborn infants, Pediatrics, 2006; 117(4);1270-1280
36.Toth C, Harder S., Yager J., Neonatal herpes encephalitis: a case series and review of clinical presentation, Canadian Journal Neurol Sci, 2003, 30(1), 36-40 37.Thomson Reuters.NeoFax: a manual of drugs used in neonatal care, 24th ed, Thomson Reuters 2011
38. Weiner SP, Painter MJ, Geva D. et al., Neonatal seizures: electroclinical dissociation, Pediatr Neurol, 1991;7(5);363-368
39.Whitley R, Arvin R, Prober C et al., Perdiction of morbidity and mortality in neonates with herpes simplex virus infections.The National Institute of Allergies and Infectious Diseases. Collaborative Anti Viral Study Group, N Engl J Med, 1991;324(7);450-454).
40.Wusthoff CJ, Dlugos DJ, Gutierez – Colina et al., Electr ographic seizures during therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic – ischemic encephalopathy, J Child Neurol, 2011;26(6);724-728
41.Wu YW, Lynch JK, Nelson KB, Perinatal arterial stroke: understanding and mechanisms and outcomes, Semin Neurol,2005;25;424-434
42.Yoshida F., Morioka T, Hashiguchi K et al, Appearance of focal cortical dysplasia on serial MRI after maturation of myelination, Childs Nervous System, 2008, 24(2),269-273
