Брой 4/2022
Д-р П. Бойкова
Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Света Марина“ – Варна
Неалкохолната мастна чернодробна болест (НАМЧБ) е обществен здравен проблем с глобално значение, засягащ приблизително един милиард индивиди по света. НАМЧБ се определя с наличие на чернодробна стеатоза в над 5% от хепатоцитите, установена чрез образни или хистологични методи. НАМЧБ е диагноза на изключването, тъй като се приема при отхвърляне наличието на други причини за поява на вторична чернодробна стеатоза. На първо място е необходимо изключване на дневна алкохолна консумация ≥ 30 гр. абсолютен алкохол за мъже и ≥ 20 гр. абсолютен алкохол за жени. Алкохолна консумация над тези граници е индикация за алкохолна стеатозна чернодробна болест. Други вторични причини за чернодробна стеатоза са чернодробни и извънчернодробни заболявания като лекарствено индуцирана мастна чернодробна болест, хепатит С, болест на Уилсън, хемохроматоза, автоимунни чернодробни болести, глутенова ентеропатия, гладуване, парентерално хранене, вродени метаболитни нарушения и др.
НАМЧБ се подразделя на две основни групи: Неалкохолна стеатоза на черния дроб (НАСЧ) и Неалкохолен стеатозен хепатит (НАСХ). При Неалкохолната стеатоза на черния дроб (ЧД) е налице стеатоза в над 5% от хепатоцитите (чиста стеатоза), но липсва хепатоцелуларно увреждане, докато при НАСХ, освен стеатоза, се наблюдава и възпаление с хепатоцелуларно увреждане, с или без чернодробна фиброза. Нeалкохолната стеатоза (НАСЧ) се счита, че е непрогресивната форма на НАМЧБ, при която има минимална до липсваща прогресия до цироза и липса на чернодробно-свързана смъртност, докато НАСХ е прогресивната форма, водеща до развитие на фиброза, цироза, хепатоцелуларен карцином и повишена чернодробно-свързана смъртност.
НАМЧБ е пряко свързана с наличието на инсулинова резистентност и в частност с компонентите на метаболитния синдром. Метаболитният синдром предсказва развитието и прогресията на НАМЧБ, но наличието на НАМЧБ е прекурсор за бъдеща поява на компонентите на метаболитния синдром. Метаболитният синдром се характеризира с наличие на взаимосвързани фактори, които директно повишават риска от коронарни сърдечни заболявания и други атеросклеротични сърдечносъдови заболявания, както и повишават риска за поява на ЗД тип 2. Основната изява на синдрома е инсулиновата резистентност. НАМЧБ е чернодробната фенотипна изява на метаболитния синдром.
Компонентите на метаболитния синдром са основните рискови фактори за развитие на НАМЧБ. Най-честият и общоприет рисков фактор за поява на НАМЧБ е затлъстяването – повишен индекс на телесната маса (ИТМ) и висцерално затлъстяване. Целият спектър на затлъстяване от наднормено тегло до тежко затлъстяване води до НАМЧБ. По литературни данни 95% от пациентите със затлъстяване са с чернодробна стеатоза.
Захарен диабет тип 2 (ЗДт2) е друг рисков фактор за НАМЧБ. Честотата на диабета в световен мащаб се увеличава през последната декада. По данни на Европейската асоциация за изследване на затлъстяването (EASO) честотата на ЗДт2 в световен мащаб за 2014 г. е 9%, а за България данните посочват честота 8,4%. Наблюдава се много висока честота на НАМЧБ при пациенти със ЗДт2. Проучвания предполагат, че една трета до две трети от диабетиците имат НАМЧБ. НАМЧБ по-често се среща при диабетици с висцерално затлъстяване, по-голяма коремна обиколка и високи триглицериди. Пациенти с НАМЧБ и ЗД тип 2 са по-често с високостепенна фиброза и НАСХ. Следователно при пациенти с установен захарен диабет би могло да се предположи наличие на НАМЧБ. Връзката е двупосочна, поради което при доказана НАМЧБ се препоръчва провеждане на изследване за наличие на диабет или нарушен глюкозен толеранс. ЗДт2 и НАМЧБ често се изявят едновременно. В изследвана от нашата клиника група от пациенти с НАМЧБ и метаболитен синдром 72% са с диагностициран ЗД.
Дислипидемия – високо серумно ниво на триглицериди и ниско ниво на серумните високо плътностни липопротеини, е също широко срещано състояние при пациентите с НАМЧБ. Проучвания показват, че НАМЧБ се установява при 50% от пациентите с дислипидемия. Предполага се право пропорционалната връзка между стойността на повишените липиди и вероятността за поява на НАМЧБ.
Нездравословният начин на живот с липса на двигателна активност, както и високо калорийна диета, богата на наситени мазнини, животински белтъчини, рафинирани въглехидрати, напитки с подсладители, чест прием на фруктоза, така наречената западна диета, fast food и намаленият прием на фибри се считат за причина за поява на свръхнормено тегло и затлъстяване, а отскоро се считат и за причина за развитие на НАМЧБ. Нездравословният начин на живот има отношение не само към появата на НАМЧБ, но и към прогресията на болестта. Следователно, оценката на диетичния режим и двигателната активност са част от скрийнинга за НАМЧБ.
Лечение
Лечението на НАМЧБ включва лечение както на чернодробната болест, така и на съпътстващите метаболитни коморбидности – затлъстяване, диабет, хиперлипидемия, инсулинова резистентност. Пациенти с НАМЧБ без стеатозен хепатит или фиброза имат отлична прогноза от чернодробна гледна точка. При тях основните усилия са насочени към лечение на съпътстващите болести. Фармакологичното лечение, насочено към подобряване на чернодробната болест, се прилага основно при пациентите с доказан НАСХ и фиброза.
Познаването на рисковите фактори и патогенетичните вериги за развитието на неалкохолната мастна чернодробна болест са ключовия момент за нейното лечение. Епидемиологичните данни посочват тясна връзка между нездравословния начин на живот и НАМЧБ. Поради това промяна в начин на живот, състояща се в диета, двигателен режим и редукция на тегло, са задължителна първа стъпка при лечението на НАМЧБ. Намаляване на калорийния прием с поне 30% или намаляване на калорийния прием около 750-1000 кkal/ден води до подобряване на инсулиновата резистентност и стеатозния хепатит. Пациентите, успели да редуцират поне 5% от телесното тегло, имат значително подобрение на стеатозния хепатит. Редукция с над 7% от телесното тегло се свързва с подобрение на неалкохолната стеатоза.
Дори и малко количество редукция на тегло би могло да доведе до намаляване на чернодробното мастно съдържание и да подобри инсулиновата резистентност. Нискокалорийната диета води до мобилизация на чернодробното мастно съдържание и намаляване на сърдечносъдовия риск. Съпоставяни са различни диетични режими, но към момента доказала се диета при НАМЧБ, е средиземноморската диета. Тя включва високо количество студено пресован зехтин (extra virgin), зеленчуци – включващи зелени листни зеленчуци, плодове, зърнени храни, ядки и варива/бобови, умерен прием на риба, (рядко друго месо – при повод), млечни продукти, нисък прием на яйца и сладки. Диетата при НАМЧБ най-общо се препоръчва да бъде богата на мононенаситени мастни киселини, бедна на въглехидрати, бедна на наситени мастни киселини и с намален калориен прием.
Друга важна стъпка при лечение на НАМЧБ е промяна на двигателния режим, като се препоръчва увеличаване на двигателната активност, което е важен компонент при осъществяване редукция на телесно тегло. Препоръчва се умерено натоварване – вървене, каране на колело, тенис, за поне 10 минути над 5 пъти седмично. Физическа активност повече от 150 минути седмично или повишаване на активността с 60 минути седмично се счита, че предпазва от поява на стеатоза и подобрява наличната такава. Проучвания посочват, че енергичното физическо натоварване води до подобряване на стеатозния хепатит и намаляване на фиброзата. Интензитетът се оказва по-важен от продължителността и общото време на натоварването.
Препоръчва се т.н. секвенциална терапия на НАСХ, при която се стартира първо с диета и физическа активност.
Понастоящем не съществува одобрена и общоприета медикаментозна терапия за лечение на НАСХ. Прилаганите до момента медикаменти и наличните широка гама медикаменти в късна фаза на проучвания са насочени към модулиране на метаболитните пътища, възпалителните каскади и/или механизмите, влияещи на фиброгенезата.
Най-често прилаганото лечение днес включва:
1. Инсулиновите очувствители са група медикаменти, прилагани за лечение на НАМЧБ. Метформин, приложен при НАСХ, води до подобряване на трансаминазната активност, но редица проучвания показват, че не води до значимо подобрение на чернодробната хистология. При неговата употреба обаче се наблюдава подобряване на ИТМ и НOMA-IR, освен това съществуват данни, че метформин има антитуморен ефект по отношение развитието на чернодробен рак. Епидемиологични проучвания показват обратна асоциация между риска за поява на чернодробен карцином и лечението с метформин при пациенти със ЗД тип2.
Тиазолидиндионите са агонисти (лиганди) на нуклеарния транскрипторен фактор – пероксизомно пролифераторно-активирания рецептор гама (PPAR-ƴ) и имат най-общо инсулино очувствителен ефект. Влияят на глюкозния и липиден метаболизъм, също така на съдовата биология и възпаление. Тиазолидиндионите подобряват инсулиновата чувствителност. Способността на тиазолидиндионите да влияят на дисфункцията на мастната тъкан и на инсулиновата резистентност при затлъстяване и ЗД тип 2 води до осъществяването на множество проучвания, оценяващи ролята им при НАСХ. Проучвания за пиоглитазон при пациенти с НАСХ и предиабет или ЗД тип 2, показват подобряване на инсулиновата чувствителност и аминотрансферазите, също така намаляване на стеатозата, възпалението и балонната хепатоцитна деформация. Наблюдава се и тенденция към намаляване на фиброзата. Предполага се, че пиоглитазон е от полза и при пациенти с НАСХ без диабет. Въпреки профилът на безопасност и толерабилност, пиоглитазон се препоръчва при определени пациенти с НАСХ – тези със ЗД тип 2, при които лекарството е регистрирано за употреба.
Инкретинови миметици оказват влияние на глюкозо-инсулиновото взаимодействие. GLP-1 (глюкагоно подобен пептид-1) е инкретин, секретиран от интестиналните L клетки, в отговор на погълнати с храната нутриенти. Има разнообразни биологични действия – засилва глюкозо-зависимата инсулинова секреция от панкреасните β-клетки, инхибира глюкагоновата секреция от α-клетките, забавя стомашното изпразване и контролира хранителния прием. Във физиологични условия бързо се разгражда от DPP-4 (дипептидил пептидаза-4) до неактивна форма. GLP-1 агонистите и DPP-4 инхибиторите са разработени с фармацевтични цели, с оглед лечение на ЗД тип 2. Тези GLP-1 базирани терапии са подходящи за контрол на телесното тегло, подобряват инсулиновата чувствителност и дислипидемията и подобряват оксидативния стрес при ЗД тип 2. Освен тези добре известни ефекти се предполага, че са от полза и при метаболитните нарушения при НАМЧБ и имат директен ефект върху хепатоцитите. Нараства интересът към ролята на глюкагоно-подобния пептид 1 агонист (GLP-1) за лечение на пациенти с НАМЧБ и НАСХ. Първоначалните проучвания показват подобряване на чернодробната функция и хистологичните промени при НАСХ, намаляване на ИТМ и висцералната мастна тъкан при липса на значими странични ефекти. Необходими са още проучвания, които да докажат ползата от приложението на GLP-1 агонистите при лечение на НАМЧБ и НАСХ.
2. Антиоксиданти и цитопротектори също могат да се използват за лечение на НАМЧБ. Оксидативният стрес се счита за ключов момент в патогенезата на хепатоцелуларното увреждане и прогресията на НАСХ.
Витамин Е е антиоксидант, поради което са налице множество проучвания, оценяващи ролята му за лечение на НАСХ. Проучванията са разнородни по отношение включващи критерии, дозировка, допълнително приложение на други антиоксиданти или други лекарства, с ограничени хистологични данни, поради това не може да се проведе сравнение между отделните проучвания. Обобщено, изводите са: приложението на витамин Е води до понижение на трансаминазите при пациенти с НАСХ; проучвания с хистологична оценка показват подобряване на стеатозата, възпалението и балонната деформация и съответно резолюция на стеатозния хепатит при пациенти без диабет; витамин Е не оказва ефект върху чернодробната фиброза. Съществуват отворени въпроси по отношение дългосрочната безопасност на лечението с витамин Е, риска за поява на хеморагичен инсулт и риска за поява на простатен карцином при мъже над 50 г. Витамин Е може да се прилага за краткосрочно лечение на пациенти без цироза и без ЗД тип 2, но са необходими повече проучвания за неговия профил на безопасност и полза.
Урзодезоксихолиевата киселина (УДХ) има антиоксидантен, анти-инфламаторен и антифибротичен ефект, поради което се предполага, че може да намали чернодробната увреда при НАСХ. Поради това ролята на урзодезоксихолиевата киселина за до 2 години лечение на НАМЧБ е изследвана в няколко проучвания, които показват само биохимично подобрение с намаляване стойността на трансаминазите, но без хистологично подобрение спрямо плацебо, въпреки много добрия профил на безопасност. Проучване с приложение на висока доза УДХ – 28-35 мг/кг тегло показва значителна редукция на серумните биомаркери за фиброза и намаляване на трансаминазите спрямо плацебо, както и значително подобрение на гликемичния контрол и инсулиновата резистентност.
Омега-3 мастните киселини (полиненаситените мастни киселини) се предполага, че намаляват инсулиновата резистентност, липогенезата и възпалението. Омега-3 мастните киселини са одобрени за лечение на хипертриглицеридемия, но се изследват за лечение на НАМЧБ в животински и човешки модели. Дълговерижните полиненаситени мастни киселини (PUFA) са PPAR-α лиганди и като такива се предполага, че имат благоприятен ефект при пациенти с НАМЧБ и намаляват чернодробното мастно съдържание. Проучванията в тази насока все още не доказват подобрение на хистологичната активност, но предполагат намаляване на мастното съдържание. Понастоящем омега-3 полиненаситените мастни киселини не се препоръчват като специфично лечение на НАМЧБ или НАСХ, но биха могли да се препоръчат като лечение на съпътстващата хипертриглицеридемия.
Обетихолиевата киселина (ocaliva) представлява жлъчна киселина – 6-етилхенодезоксихолиева киселина, която е синтетичен фарнезоид Х рецепторен агонист и подобрява инсулиновата резистентност при ЗД тип 2, като подобрява инсулиновата чувствителност, намалява чернодробната глюконеогенеза и циркулиращите триглицериди, засилва периферното очистване на VLDL.
Благодарение на тези фармакологични ефекти активирането на фарнезоид Х рецептора е предположен, като таргет за лечение на НАСХ. Наскоро е одобрена от FDA за лечение на пациенти с първичен билиарен холангит, при липса на ефект от стандартното лечение с урзодезоксихолиева киселина. Първоначалните резултати от проучването на обетихолиевата киселина за лечение на НАСХ показват подобрение на биохимичните и хистологични промени при НАСХ (45% спрямо 21% при плацебо) и подобряване на фиброзата, което предполага използване на медикамента за превенция на прогресия към цироза. Основните странични ефекти от лечението са появата на сърбеж (33% от пациентите в посоченото проучване) и повишение на LDL холестерола.
3. Съществуват много други обещаващи, нови медикаменти за лечение на НАСХ, които са във фаза 2 или 3 на клинични проучвания. Тези медикаменти са с противовъзпалителни, антифибротични или инсулино очувствяващи свойства. Медикаменти, влияещи чернодробното мастно натрупване, са: PPAR активаторите (pemafibrate, elafibranor, IVA337), фарнезоид Х лигандите (OCA), инхибиторите на де ново липогенезата (aramchol, ACC инхибитори) и аналозите на фибробластния растежен фактор 21. Медикаменти, влияещи на оксидативния стрес, възпалението и апоптозата са: инхибитор на апоптозната сигнална киназа 1 (ASK 1, selonsertib) и необратимият каспазен инхибитор (emricasan). Медикаменти, влияещи на чревния микробиом и метаболитната ендотоксинемия, са представени от: IMMe124, TLR4 антагонист и solithromycin (макролиден антибиотик). Антифибротични медикаменти са: двойният хемокинов рецепторен CCR2/CCR5 антагонист (cenicriviroc, CVC), антилиз оксидаза подобните моноклонални антитела (anti-LOXL2, simtuzumab), галектин 3 антагонистите. Във фаза 3 на клинични проучвания са OCA, elafibranor, ASK1 инхибитора, CVC. Предвид нарастващата честота на НАСХ в глобален мащаб са необходими нови ефективни терапевтични възможности за лечение.
Независимо от липсата на категорични данни от проучвания, в клиничната практика за лечение на НАСХ широко се използват статини (при дислипидемии) и хепатопротектори (Еssentiale max, Transmetil, Legalon, Carsil и др.)
Предполага се, че бъдещата терапия на НАСХ е комбинираната терапия от няколко медикамента, влияещи върху различни патогенетични пътища. Изборът на терапевтичен таргет и механизъм на действие в голяма степен зависят от наличните прояви на Метаболитния синдром при конкретния пациент – ЗДтип2, затлъстяване, дислипидемия.
4. Бариатрична хирургия. При пациенти, неотговорили на промяна в начина на живот и на медикаментозна терапия, в съображение за редукция на телесно тегло е бариатричната хирургия. Данните посочват подобрение на асоциираното с НАСХ чернодробно увреждане и намаляване на некроинфламаторните промени и фиброзата чрез редукция на затлъстяването и диабета с последващо намаляване на чернодробното мастно натрупване. Проучване с едногодишно проследяване след бариатрична операция посочва изчистване на НАСХ при 85% от пациентите и при 34% намаляване на фиброзата. Ползите от бариатричната операция обаче трябва да се съпоставят с наличните пери- и пост-оперативни усложнения. Бариатричната хирургия елиминира коморбидните заболявания, подобрява дългосрочната преживяемост и намалява смъртността, асоциирана със сърдечносъдови болести и малигненост – двете най-чести причини за смърт при НАМЧБ. Бариатрична операция би могла да се обсъжда при пациенти с екстремно затлъстяване.
5. Чернодробна трансплантация се обсъжда при пациенти в краен стадий на чернодробно заболяване. Предполага се, че НАСХ ще стане водеща причина за чернодробна трансплантация в САЩ към 2025 г. От 2013 г. НАСХ е втора причина за трансплантация след хроничния хепатит С. Преживяемостта на трансплантираните пациенти по повод НАСХ е сходна с тази на трансплантираните по друга причина, въпреки по-високата смъртност от сърдечносъдови болести и сепсис, но рискът от отхвърляне на транспланта е по-малък.
Заключение
За лечение на Неалкохолната мастна чернодробна болест се прилага последователна терапия, започваща с модификация на начина на живот – диетичен и двигателен режим, но все още липсва доказано ефективно медикаментозно лечение, водещо до хистологично подобрение както на стеатозата, така и на възпалението и фиброзата при НАСХ. Редукция на 3% до 5% телесно тегло подобрява стеатозата, а редукция на 7% до 10% от телесното тегло намалява възпалението и фиброзата. Препоръчва се добавяне на медикаменти за лечение на ЗД тип 2 и медикаменти, влияещи на черния дроб.
Библиография:
1. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease, Journal of Hepatology 2016, vol.64;
2. The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases, HEPATOLOGY, VOL. 67, NO. 1, 2018
3. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, Torres-Gonzalez A, Gra-Oramas B, Gonzalez-Fabian L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces eatures of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015; 149:367-378.
4. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Lehrke M, Hendler RE, Shulman GI. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2005;54:603–608.;
5. Kirk E, Reeds DN, Finck BN, Mayurranjan SM, Mayurranjan MS, Patterson BW, et al. Dietary fat and carbohydrates differentially alter insulin sensitivity during caloric restriction. Gastroenterology 2009;136:1552-1560;
6. Haufe S, Engeli S, Kast P, B€ohnke J, Utz W, Haas V, et al Randomized comparison of reduced fat and reduced carbohydrate hypocaloric diets on intrahepatic fat in overweight and obese human subjects. HEPATOLOGY 2011;53:1504-1514.
7. Bach-Faig A1, Berry EM, Lairon D, Reguant J, Trichopoulou A, Dernini S, Medina FX, Battino M, Belahsen R, Miranda G, Serra-Majem L; Mediterranean Diet Foundation Expert Group, Mediterranean diet pyramid today. Science and cultural updates. Public Health Nutr. 2011
8. Vitiello V1, Germani A1, Capuzzo Dolcetta E2, Donini LM1, Del Balzo V1. The New Modern Mediterranean Diet Italian Pyramid. Ann Ig 2016;
9. Baratta F, Pastori D, Polimeni L, Bucci T, Ceci F, Calabrese С, Ernesti I, Pannitteri G, Violi F, Angelico F, Del Ben M, Adherence to Mediterranean Diet and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Effect on Insulin Resistance. Am J Gastroenterol. 2017;
10. Davis C, Bryan J, Hodgson J, Murphy K, Definition of the Mediterranean Diet; a Literature Review., Nutrients 2015;
11. St George A, Bauman A, Johnston A, Farrell G, Chey T, George J. Independent effects of physical activity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009;50:68-76.
12. Sung KC, Ryu S, Lee JY, Kim JY, Wild SH, Byrne CD. Effect of exercise on the development of new fatty liver and the resolution of existing fatty liver. J Hepatol 2016;65:791-797
13. Kistler KD, Brunt EM, Clark JM, Diehl AM, Sallis JF, Schwimmer JB, et al. Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2011;106:460-468
14. Wu T, Gao X, Chen M, van Dam RM. Long-term effectiveness of diet-plus-exercise interventions vs. diet-only interventions for weight loss: a meta-analysis. Obes Rev 2009;10:313-323
15. Li Y, Liu L, Wang B, Wang J, Chen D. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Biomed Rep 2013;1:57-64;
16. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. A metaanalysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. HEPATOLOGY 2010;52:79-104;
17. Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E, Nyman T, Makimattila S, Yki-Jarvinen H. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004;53:2169–2176;
18. Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, Twaddel W, Goloubeva OG, Wong KK, et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5:544–552;
19. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Shi R, Su Q, Jiang Q, Kip KE. Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2347–2353;
20. Soccio RE, Chen ER, Lazar MA. Thiazolidinediones and the promise of insulin sensitization in type 2 diabetes. Cell Metab 2014;20:573-591;
21. Cusi K. Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology and clinical implications. Gastroenterology 2012;142:711-725.
22. Ratziu V, Giral P, Jacqueminet S, Charlotte F, Hartemann-Heurtier A, Serfaty L, et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) trial. Gastroenterology 2008;135:100-110;
23. Ratziu V, Charlotte F, Bernhardt C, Giral P, Halbron M, Lenaour G, et al. Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy (FLIRT 2) extension trial. HEPATOLOGY 2010;51:445-453;
24. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355:2297-2307;
25. Cusi K, Orsak B, Bril F, Lomonaco R, Hecht J, Ortiz-Lopez C, et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med 2016;165:305-315.;
26. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, Lawson A, Ryder SD, Spendlove I, et al. Randomized, placebo-controlled trial of pio-glitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2008;135:1176-1184;
27. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685;
28. Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, et al. Pioglitazone use and risk of bladder cancer and other common cancers in persons with diabetes. JAMA 2015;314:265-277;
29. Ye Liu, Rui Wei, and Tian-Pei Hong, Potential roles of glucagon-like peptide-1-based therapies in treating non-alcoholic fatty liver disease, World J Gastroenterol. 2014
30. Eguchi Y, Kitajima Y, Hyogo H, Takahashi H, Kojima M, Ono M, et al. Pilot study of liraglutide effects in non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease with glucose intolerance in Japanese patients (LEAN-J). Hepatol Res 2015;45:269-278;
31. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, Barton D, Hull D, Parker R, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016;387:679-690;
32. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, Molleston JP, Murray KF, Rosenthal P, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1659-1668.
33. Sato K, Gosho M, Yamamoto T, Kobayashi Y, Ishii N, Ohashi T, et al. Vitamin E has a beneficial effect on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition 2015;31:923-930;
34. Xu R, Tao A, Zhang S, Deng Y, Chen G. Association between vitamin E and nonalcoholic steatohepatitis: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015;8:3924-3934;
35. Miller ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005;
36. Аbner EL, Schmitt FA, Mendiondo MS, Marcum JL, Kryscio RJ. Vitamin E and all-cause mortality: a meta-analysis. Curr Aging Sci 2011;4:158-170;
37. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011;306:1549-1556;
38. Chan JM, Darke AK, Penney KL, Tangen CM, Goodman PJ,Lee GS, et al. Selenium- or vitamin E-related gene variants, interaction with supplementation, and risk of high-grade prostate cancer in SELECT. Cancer Epidemiol Biomark Prev,2016;
39. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. HEPATOLOGY 2004;39:770-778;
40. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, Mathurin P, Wartelle-Bladou C, Renou C, et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2011;54:1011-1019;
41. Capanni M, Calella F, Biagini MR, Genise S, Raimondi L, Bedogni G, et al. Prolonged n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1143-1151;
42. Parker HM, Johnson NA, Burdon CA, Cohn JS, O’Connor HT, George J., Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012;56:944–951;
43. Sanyal AJ, Abdelmalek MF, Suzuki A, Cummings OW, Chojkier MEPE-A Study Group. No significant effects of ethyl-eicosapentanoic acid on histologic features of nonalcoholic steatohepatitis in a phase 2 trial. Gastroenterology 2014;
44. Argo CK, Patrie JT, Lackner C, Henry TD, de Lange EE, Weltman AL, et al. Effects of n-3 fish oil on metabolic and histological parameters in NASH: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Hepatol 2015;62:190–197.
45. Scorletti E, Bhatia L, McCormick KG, Clough GF, Nash K, Hodson L, et al. Effects of purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in nonalcoholic fatty liver disease: results from the Welcome study. HEPATOLOGY 2014;60:1211-1221.;
46. Masterton GS, Plevris JN, Hayes PC. Review article: omega-3 fatty acids—a promising novel therapy for non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:679-692
47. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, Lavine JE, Van Natta ML, Abdelmalek MF, et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015;385:956-965
48. Българска Хепатогастроентерология, Неалкохолна стеатозна болест на черния дроб, Бр.2, 2010г.
49. Ratziu V, Harrison SA, Francque S, Bedossa P, Lehert P, Serfaty L, et al. Elafibranor, an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor-a and -d, induces resolution of nonalcoholic steatohepatitis without fibrosis worsening. Gastroenterology 2016;150:1147-1159.e5
50. Yoshio Sumida and Masashi Yoneda Current and future pharmacological therapies for NAFLD/NASH, J Gastroenterol. 2018; 53(3): 362–376;
51. Caiazzo R, Lassailly G, Leteurtre E, Baud G, Verkindt H, Raverdy V, et al.Roux-en-Y gastric bypass versus adjustable gastric banding to reduce nonalcoholic fatty liver disease: a 5-year controlled longitudinal study. Ann Surg 2014;260:893–898, Discussion 898–899;
52. Lassailly G, Caiazzo R, Buob D, Pigeyre M, Verkindt H, Labreuche J, et al. Bariatric surgery reduces features of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Gastroenterology 2015;149:377–388;
53. Wong RJ, Aguilar M, Cheung R, Perumpail RB, Harrison SA, Younossi ZM, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantaion in the United States. Gastroenterology 2015;148:547-555;
54. Charlton MR, Burns JM, Pedersen RA, Watt KD, Heimbach JK, Dierkhising RA. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States. Gastroenterology 2011;141:1249–1253;
55. Nonalcoholic fatty liver disease: an overview of current insights in pathogenesis, diagnosis and treatment. Schreuder TC, Verwer BJ, van Nieuwkerk CM, Mulder CJ
56. Seyedian SS1,2, Hajiani E1,2, Hashemi SJ1,2, Masjedizadeh A1,2, Shayesteh AA1,2, Alavinejad P1,2, Hormati A3, Javaherforoushzadeh A1,2, Khabazkhoob M4, Relationship between serum ferritin level and transient elastography findings among patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Family Med Prim Care. 2017 Oct-Dec;6(4):750-754.
57. Eduardo Vilar-Gomez, Naga Chalasani, Non-invasive assessment of non-alchoholic fatty liver diseas: Clinical prediction rules and blood-based biomarkers, Journal of hepatology 2018;
58. Loomba R., Role of imaging-based biomarkers in NAFLD: Recent advances in clinical application and future research directions, Journal of hepatology 2018;
59. Leonardo A., Nascimbeni F., Mantovani A., Targher G., Hypertension, diabetis, aterosclerosis and NASH: cause or consequence?, Journal of hepatology 2018;
60. Konerman M., Jones J., Harrison S., Pharmacotherapy for NASH: Current and emerging; Journal of hepatology 2018;
61. Wong RJ, Aguilar M, Cheung R, Perumpail RB, Harrison SA, Younossi ZM, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterology 2015;148:547-555;
