Брой 6/2004
А. Хофман
Калифорнийски университет Сан Диего
Ентерохепаталната циркулация (ЕХЦ) на жлъчни киселини е система и следователно е предмет на изучаване от системната биология. ЕХЦ включва много органи, пътища на синтез, транспортни системи, транскрипционни фактори и гени. Задача на нашата лаборатория през последните четиридесет години беше да разкрие функциите (фармокодинамичната активност) и количествено да определи обема и движенията на участващите в ЕХЦ жлъчни киселини (фармакокинетиката).
Функциите на ЕХЦ в червата са включване на липидите от храната в смесени мицели (по този начин се улеснява абсорбцията им), бактериостаза и индукция на очистване (катарзис). в черния дроб жлъчните киселини индуцират секрецията на жлъчка и липиди от хепатоцитите. Смесените мицели са и транспортно средство за липофилните ксенобиотици. При някои гръбначни животни в жлъчката не се откриват фосфолипиди и единствената функция на жлъчните киселини, изглежда, е индукцията на жлъчен ток. От фармакокинетична гледна точка ЕХЦ включва излъчването на новосинтезираните жлъчни киселини и обратната им резорбция в дисталните отдели на тънките черва. По този начин се създава пул от конюгирани жлъчни киселини, който многократно циркулира по време на храносмилането. Ефективното излъчване на жлъчните киселини от черния дроб и почти пълната им реабсорбция в илеума водят до висока концентрация на жлъчни киселини в жлъчния тракт и червата и много ниски концентрации в другите части на организма. Ефективността на ЕХЦ за жлъчните киселини и за всяка молекула, която се секретира само в жлъчката, се определя от съотношението билиарна секреция/синтез на жлъчни киселини. При възрастен човек стойността на ЕХЦ за жлъчните киселини е около 30-30 mmol/ден (секретирани жлъчни киселини) / 1 mmol/ден (синтезирани жлъчни киселини). Непълната реабсорбция на жлъчни киселини води до екскреция на жлъчни киселини с изпражненията. При много животински видове (не при човека) това е основната химическа форма за елиминиране на холестерола.
Тъй като и най-древните гръбначни животни имат жлъчен мехур, вероятно гените за чернодробните и интестиналните транспортери са възникнали едновременно с гените за синтез на жлъчни киселини. Първичните жлъчни киселини, включващи се в ЕХЦ, са de novo синтезирани от холестерол. в жлъчката има три основни класа „жлъчни соли“ С27 алкохоли, С27 жлъчни киселини и С24 жлъчни киселини. Пропорциите на тези три класа се различават при отделните гръбначни животни. варира и моделът на нуклеарно хидроксилиране, но основното място е винаги 3,7-ОН ядро, към което често е прибавена и трета хидроксилна група върху хидрофилната част на молекулата. След синтезирането си жлъчните алкохоли се конюгират със сулфат, а жлъчните киселини с таурин или глицин. По този начин те стават водноразтворими и не могат да преминават през мембраните, което осигурява високата им концентрация в жлъчния и чревния тракт.
Метаболизмът на жлъчните киселини включва биотрансформирането им от бактериите в дисталните отдели на тънкото черво. Там протича деконюгиране и често 7-дехидроксилиране, като се образуват 7-дезокси жлъчни киселини. Тези вторични (увредени, неконюгирани) жлъчни киселини отчасти се резорбират в илеума и се реконюгират (поправят) в черния дроб. При някои животински видове протича процес на 7-рехидроксилиране, при който от вторичните жлъчни киселини се произвеждат първични. Тъй като 7-дехидроксилирането протича само в колона, появата на дезоксихолева киселина в жлъчката показва абсорбция на жлъчни киселини от колона. Единственият вид, при който в жлъчката доминират вторични жлъчни киселини, е заекът.
Съставът на жлъчните киселини в жлъчката зависи от относителното количество на отделните жлъчни киселини в ЕХЦ. Синтезът на първичните жлъчни киселини се определя количествено чрез химично измерване в изпражненията или чрез изотопни дилуционни измервания на общия пул на жлъчните киселини и скоростта на завъртането (преминаването) им в ЕХЦ. Изотопните измервания налагат изотопно маркиране на въглероден или водороден атом в жлъчните киселини и взимане на неколкократни проби от жлъчка или плазма. Измерването на секрецията на жлъчниme киселини по време на храносмилане изисква използването на индикаторна дилуционна техника и рядко се използва при малки животни. фармакокинетичните модели за ЕХЦ на основните жлъчни киселини при човека се основават на модели от приложната математика, както е прието в системната биология. Регулацията на ЕХЦ се осъществява чрез принципа на отрицателната обратна връзка на синтеза и модулирането на активността на транспортерите в хепатоцита и илеалния ентероцит (с участието на множество транскрипционни фактори).
Жлъчните киселини са токсични при повишена вътрешноклетъчна концентрация холестаза, или при повишена екстрацелуларна концентрация илеална дисфункция или дефицит на mdr2. Дефицит на конюгирани жлъчни киселини в илеума се наблюдава при дефектен синтез, нарушение в конюгирането, дефект в каналикуларната секреция, жлъчна обструкция или нарушение на илеалната реабсорбция. Някои от тези състояния се повлияват от екзогенен внос на жлъчни киселини. Холилсаркозинът, който е деконюгирандехидроксилиран аналог на конюгирана жлъчна киселина, е използван за повишаване на мастната абсорбция и намаляване на оксалатната резорбция при синдром на късото черво. Някои нови жлъчни киселини допринесоха за подоброто разбиране на ЕХЦ. флуоресцентни жлъчни киселини се използват за визуализиране на транспорта на жлъчни киселини на клетъчно ниво. SeНCAT, който е ^Se-белязан дериват на таурохолата, може да се използва за визуализиране на ЕХЦ, за измерване на чернодробната екскреторна функция и определяне ефективността на интестиналната реабсорбция на жлъчни киселини.
Характеризирането на биологичната и химичната страна на ЕХЦ беше вълнуващо приключение за много лаборатории по целия свят през 20-и век. Клонирането на транспортерите, както и откриването на съответните ядрени рецептори ни позволиха да разберем системата на молекулярно ниво и поставиха основата за по-нататъшни успехи в диагностиката и лечението на пациенти с чернодробни и чревни заболявания.
