Брой 11/2004
Д-р X. Кадиян
Българска асоциация „Хронични възпалителни чревни заболявания“
Инхибиторите на протонната помпа (PPI) са относително нов клас лекарствени продукти. Индицирани са при заболявания, в развитието на които съществено значение има нарушеният баланс между високата кисела секреция на стомашен сок и защитата на лигавицата. Те включват: хронични гастрити, язва на стомаха и дванадесетопръстника, гастроезофагиална рефлуксна болест (ГЕРБ), синдром на ZollingerEllison, мултипленни ендокринни неоплазии, системна мастоцитоза. Установено е, че инфекцията с Helicobacterpylory (Нр) е етиологичен фактор в 85100% от дуоденалните язви и 70-90% от стомашните.Така основна цел в терапията на посочените заболявания е оздравяване на мукозните лезии и отзвучаване на симптомите, което се постига чрез потискане на солнокиселата секреция, неутрализация на киселинността и ерадикация на Нр. PPI са по-мощни средства за инхибиция на киселата стомашна секреция в сравнение с хистамин2 рецепторните антагонисти.45
Париеталните клетки в стомаха за 24 часа отделят около два литра стомашен сок. В условията на максимална стимулация клетките секретират солна киселина в концентрация, от която рН може да спадне под 1,0. Рецепторите на париеталните клетки се стимулират от хистамин, ацетилхолин и гастрин, с което се активира системата на Н+, К+ -АТф-аза (протонна помпа), локализирана върху повърхността на париеталните клетки. Последица на тази стимулация е обменът на Н+ йони от цитозола на париеталната клетка срещу К+ йони от екстрацелуларното пространство. в този обмен хлорните йони пасивно следбат Н+. Независимо от стимулите образуването на солна киселина е крайният етап на киселинната секреция.4
Прилаганите в клиничната практика PPI представляват субституирани бензимидазоли. Те са протонирано слаби бази, които в киселата среда на секреторните каналчета в париеталните клетки повишават концентрацията си над 1000 пъти.2 Единствената позната физиологична среда, в която рН е под 4,0 (често под 1,0), е секреторната зона на париеталните клетки.2 Тук неактивният бензимидазол се йонизира до тетрацикличен сулфенамид, който ковалентно се свързва със сулфхидрилните групи на цистеина от протонната помпа.24 По този начин се блокира финалната фаза на киселата секреция и намалява съществено както базалната, така и стимулираната киселинна продукция. Възстановяването на активността на протонната помпа, т.е. ресинтезата на Н+ К+ -АТф-аза, изисква около 96 часа.2 По тази причина PPI са значително по-ефикасни в сравнение с лекарствените продукти, които могат да потиснат единични стимули за стомашната секреция, каквито са хистамин2 рецепторните антагонисти или антихолинергиците.4 С намаляване на стомашната киселинна секреция PPI потискат растежа на Нр и повлияват благоприятно всички асоциирани с хиперацидитета заболявания, включително синдрома на Zollinger-Ellison, системната мастоцитоза и мултипленните ендокринни неоплазии.
Първият PPI е омепразол. Той навлезе в терапията на описаните заболявания през 80-те години на XX век. Новите PPI включват ланзопразол, пантопразол и рабепразол.24 Ланзопразол и пантопразол са структурно подобни на омепразол. Рабепразол е също бензимидазол, но без 5-метилова група в пиридиновия пръстен.2
Понастоящем лечението на заболяванията, свързани с хиперацидитет и инфекции с Нр, се провежда в 7-10-14-дневни режими с PPI и антибиотици (двойна, тройна или четворна комбинация). Лечебният период може да бъде продължен само с PPI със седмици (4 или повече) според симптомите. При синдрома на Zollinger-Ellison и мултипленните ендокринни неоплазии дозите и продължителността на лечението значително се различават (например два пъти дневно по 60-80 мг б продължение на години).
Всички PPI се разграждат в кисела среда. Поради това продуктите са със стомашнорезистентно покритие и трябва да се поглъщат цели и без да се дъвчат. Приемат се на гладно (около един час), тъй като наличието на храна в стомаха забавя неговото изпразване, респективно ще забави и абсорбцията на лекарствения продукт.
PPI се метаболизират в черния дроб от изоензимите на цитохром P450 оксидазната система. От всички продукти омепразол показва сигнификантно най-голям потенциал за взаимодействия с останалите лекарствени продукти, които се метаболизират от цитохром P450, като диазепам, барфарин, фенитоин, пропранолол, теофилин и др. При останалите PPI такова взаимодействие не е установено.25 Метаболизмът на PPI в черния дроб налага корекция в дозите само при пациенти с напреднали, тежки чернодробни увреждания.2 Неактивните метаболити на PPI се изхвърлят чрез урината, поради което при бъбречни заболявания не е необходима корекция в дозите. Такава не е необходима и при възрастни пациенти. Инхибирайки солнокиселата секреция, PPI могат да повишат резорбцията на дигоксин, бензилпеницилин, нифедипин, фурантрил и др. или да намалят резорбцията на желязо, кетоконазол, итроконазол, перорален витамин в12 и др.25
По време на лечението с PPI могат да се наблюдават нежелани странични събития от ГИТ, ЦНС, ендокринната, кръвотворната и други системи. Могат да се развият и прояви на свръхчувствителност. PPI са противопоказани при свръхчувствителност към активната или помощните съставки.
Независимо от високата терапевтична ефикасност и добрия профил на безопасност продуктите, които инхибират PPI, чрез обратната връзка повишават нивото на серумния гастрин. Известно е, че гастринът има трофичен ефект и стимулира пролиферативната активност на дуоденалната и чревната лигавица, на панкреасните ацинозни клетки и ентерохромафинподобните клетки (ECL). Теоретично последица на стимулацията
са карциноидните тумори.4 Експериментите обаче показват голямата чувствителност към гастрин на ECL на плъхове (поради това, че клетките при тях са гъсто разположени), но не и на кучета, мишки и хамстери. При хора с атрофичен гастрит и пернициозна анемия карциноидни тумори могат да се развият след продължителна стимулация с гастрин, който надвишава 10-20 пъти нормалната концентрация.4 Допуска се, че за развитието на карциноиди наред с хипергастринемия са необходими и други фактори, между които съществени са генетичните.4 В литературата са цитирани проучвания с продължителност на терапията с PPI от 1 до 6 години без установяване на карциноиди или само с леко повишаване гъстотата на ECL.13
Наблюденията при хора показват, че хипергастринемията и хиперплазията на ECL клетки са без сериозни медицински последици. Дбата показателя могат да се приемат като сурогатни маркери за ефикасно потисната солнокисела секреция. Според Robinson M.4 хипергастринемията представлява чувствителен индикатор за определяне нивото на солнокиселата секреция.
Гастринът стимулира растежа и на епителните клетки в тънкото и дебелото черво. Противоречиви са данните за асоциация между хипергастринемията с колоректалния рак (KPP). Макар че пациенти с пернициозна анемия имат леко повишен риск от KPP, не е установена такава зависимост между малигнените заболявания на дебелото черво и синдрома на Zollinger-Ellison или състояния след баготомия. Според Seitz J.-F. etal.6 по-високите стойности на гастрина са резултат от образуването му в самите колоректални тумори. В подкрепа на това се посочва спадането на серумната концентрация на гастрин до нормални стойности след оперативно отстранябане на тумора.6
PPI демонстрират добър профил на толерантност. Клиничните проучвания показват, че те нямат прояви на изразена токсичност. Няма доказателства за генотоксичност и канцерогенен потенциал.
