Брой 4/2024
Д-р Д. Красимирова, Доц. д-р Ж. Русева, д.м.
Катедра Обща медицина, Медицински Университет – Варна
Въведение
Цинкът е важен микроелемент, който е част от множество клетъчни функции, включително метаболитна детоксикация, антиоксидантна защита, сигнална трансдукция и ген-регулация. Той е вторият най-разпространен микроелемент в човешкото тяло след желязото. Цинкът е есенциален елемент, необходим за нормалния клетъчен растеж, развитие, диференциация и участва в синтезата на ДНК, транскрипцията на РНК, както и клетъчното делене и активиране. (1) Цинковият дефицит е изследван за първи път през 1961 г. Клиничните проучвания във връзка с дефицита му доказват в експерименталната си част, че той и необходим за правилната функция на черния дроб, алвеоларните клетки на белия дроб и поддържане на епителната цялост на лигавицата на стомашночревния тракт. Световната здравна организация идентифицира дефицита на цинк като петият най-важен рисков фактор за заболеваемостта и смъртността в развиващите се страни.
Консумацията на алкохол и злоупотребата с него е здравен проблем за повечето страни в света, включително и за България. Освен, че предизвиква зависимост, употребата на алкохол причинява различни психични, неврологични, соматични заболявания и е рисков фактор за редица социалнозначими заболявания. Според Световната здравна организация (СЗО) алкохолът е третият по значимост рисков фактор за здравето и е причина за 3.3 милиона смъртни случая, което е 5.9% от всички смъртни случаи и 5.1% от глобалното бреме на болестите.(15) Алкохолната чернодробна болест е основна причина за заболеваемостта и смъртността в САЩ. Две трети от американците консумират алкохол повече от 5 пъти седмично, а около 14 милиона са с хронична алкохолна болест. Алкохолната цироза е причина за повече от 40% от всички смъртни случаи от цироза и за 30% от всички чернодробни карциноми. (1)
Целта: Да се представи патогенезата на нарушената клетъчна хомеостаза на цинк при алкохолна зависимост и как дефицитът му участва в патогенезата на алкохолното увреждане на гастроинтестиналния тракт, черния и белия дроб.
Материал и методи:
Анализ на литературни източници от последните 25 години.
Резултати:
Цинкът има основна роля в поддържането на нормалните функции на стомашно-чревния тракт.(5) Цинк-свързаните протеини представляват около 10% от човешките протеини. Цинковите йони, несвързани с протеини, се намират предимно във вътреклетъчните компоненти и участват във вътрешната и междуклетъчната комуникация. Като основен орган, участващ в метаболизма на цинка, черният дроб играе важна роля в поддържането на хомеостазата му.(7)
Дефицитът на цинк и неговият променен метаболизъм се наблюдават при много видове чернодробни и белодробни увреждания, включително и това от алкохол. Чернодробната стеатоза е една от най-ранните патологични промени в алкохолната чернодробна болест, натрупването на липиди в хепатоцитите прави черния дроб податлив на възпалителни медиатори, което води до по-нататъшното прогресиране до хепатит и фиброза.(13) Хроничният алкохолизъм води до променена чревна пропускливост и загуба на микро- и макроелементи.(1) Злоупотребата с алкохол довежда до лош хранителен прием, повишена екскреция, вътреклетъчно преразпределение и променени транспортери на цинк. Намалената му хепатоцитна концентрация се смята, че играе роля в развитието и прогресията на алкохолното чернодробно заболяване.(11) В белодробните алвеоларни макрофаги цинкът поддържа хомеостазата и имунната регулация. При здрав бял дроб, алвеоларните макрофаги имат двойна функция като противовъзпалителни клетки и като инициатори на проинфламаторния отговор при възпалителен процес. Хроничната алкохолна употреба понижава регулацията на цинковия транспорт в алвеоларния макрофаг, което е и централен патофизиологичен път за развитието на белодробни възпалителни заболявания.(12)
Цинкът е ко-фактор на ензима алкохолдехидрогеназа и ниските му нива водят до намаляване на каталитичната активност и изместване на метаболитния път на етанола от АДХ към Р4502Е1, което благоприятства генерирането на свободни радикали. Цинкът намалява производството на цитокини и TNF-алфа рецептор и Fas-медиирани пътища на клетъчна апоптоза. Той възстановява активността на хепатоцитния ядрен фактор, активира пароксизмалната пролиферация и засилва бета-окислението на чернодробните мастни клетки и липидната секреция. В експериментални проучвания хепатоцитни клетъчни култури показват, че лишаването от цинк предизвиква повишаването на липиди във вътреклетъчното пространство.(13) Нарушаването на хомеостазата на цинка е медиатор на клетъчната дисфункция. Свободните радикали, ацеталдехидът и липидите като продукти на пероксидацията освобождават цинк от протеините, което води и до клетъчната цинкова дисхомеостаза. Количеството на тези токсични молекули в тънкото и дебелото черво е многократно по-високо при хроничната алкохолна експозиция.(5) При намаляването на серумните нива на цинка намаляват и тези на селен, което засилва производството на свободни радикали в хепатоцитите.
Клиничният дефицит на цинк се характеризира с появата на кожни лезии по типа на еритематозен обрив или сквамозни плаки, нарушено нощно зрение, хипогонадизъм и потисната имунна функция.(1) Цинковият дефицит обуславя инсулинова резистентност и прогресия до алкохолна чернодробна фиброза.
Metha et al., 2013 правят първото проучване върху промените в алвеоларните макрофаги при хронична алкохолна болест. Те установяват, че при всички изследвани лица нивата на интрацелуларното макрофагеално пространство на цинк са понижени в различна степен. В сравнение серумните нива на цинк при същите индивиди са били в границата на нормата, както и при здрави индивиди. Това привидно несъответствие те обясняват въз основа на предизвиканите от алкохола нарушения в алвеоларната среда. Цинкът навлиза в алвеоларните клетки и макрофагите чрез цинковия транспортер ZIP4. При хронична алкохолна консумация намалява нивото на експресия на рецепторите за цинковия транспортер.(12) Резултатите от това проучване представят нови доказателства, че хроничната алкохолна употреба, дори при липса на видим дефицит на цинк от увреждане на вътрешните органи, причинява значително изчерпване на цинк и имунна дисфункция на алвеоларното пространство.(14) Приемът на цинк повишава експресията на цинковите транспортерни рецептори.
В проучване на Vatsalya et al., 2018 са изследвани 108 мъже и жени с алкохолна консумация на повече от 10 питиета на ден. При 41 от пациентите нивата на цинк са били под 71 mcg/dl (поставена долна граница в проучването). Групата с ниско съдържание на цинк е имала повече лабораторни маркери за чернодробното увреждане спрямо останалите пациенти с нормални цинкови нива. Изследваните биохимични маркери са AST, ALT, AST-ALT ratio, общ билирубин. Открита е силна обратна корелация между понижения цинк и завишения CRP. Това е първото проучване и оценка на статуса на цинк в голяма група от субекти с алкохолно чернодробно увреждане, които имат доказана история на алкохолна консумация и липса на клинични доказателства за напреднало чернодробно заболяване. Тези данни осигуряват допълнителна подкрепа за ролята на дефицита на цинк в ранните етапи на алкохолното чернодробно увреждане.(11)
Zhong et al., 2010 доказват за първи път, че хроничната експозиция на алкохол не повлиява състоянието на цинка в дванадесетопръстника и йеюнома, но значително намалява концентрацията на цинк в илеума. Тези данни представляват доказателства, че долната част на тънките черва играе важна роля в развитието на алкохолната ендотоксемия. Проучването показва, че повишеният алкохолен прием повишава илеалния оксидативен стрес, което води до дефицит на цинк чрез метаболизиране на вътреклетъчния цинк. Това води до дисфункция на чревната епителна бариера с последващо повишаване на чревната пропускливост. (5)
Дефицитът на цинк е един от факторите, които допринасят за неврологичните усложнения на алкохолизма. Резултати от клиничното проучване на Bogden et al., 1978 показват, че пациентите, които развиват халюцинации или делириум тременс след гърчове по време на абстиненция, са с понижени плазмени концентрации на цинк. Колкото по- ниски са стойностите на серумния цинк, толкова по-тежко протича периода на абстиненцията. (6)
Hartoma et al., съобщава, че серумните нива на цинк са били повишени при алкохолици с нормален черен дроб или стеатозен, докато понижените нива на цинк са открити при пациентите с алкохолен хепатит или цироза. (2)
Pavuluri et al., 2022 са изследвали група от 100 пациента с алкохолно чернодробно увреждане на възраст между 20 – 68 години. Контролната група е в същото възрастово и полово съотношение. Нивата на цинк в групата с алкохолно увреждане е 88,53+/-18,7 микрограм/децилитър, а на контролната – 144,9+/-38,47, което е прието за статистически значима вариация.(9)
Дефицитът на цинк при алкохолна зависимост е важна област за изследване, тъй като терапията с него все още отсъства от насоките на клиничната практика, включващи управлението на свързани с алкохола разстройства. Следователно, тези констатации трябва да проправят пътя за оценка на клиничните изпитвания, въздействието на хранителните добавки с прекурсори на цинк върху здравето на белите дробове и черния дроб при индивиди с хронична алкохолна консумация.(14)
Добавянето на цинк отслабва индуцираното от алкохола увреждане на черния дроб, предотвратява предизвиканото от алкохола намаляване концентрацията на глутатион, както и предотвратява апоптозата на хепатоцитите чрез потискането на оксидативния стрес. Предвид факта, че дефицитът на цинк в храната улеснява натрупването на чернодробни липиди, а алкохолът причинява дефицит на цинк в чернодробната клетка, добавките с цинк ще осигурят благоприятен ефект върху алкохолната стеатоза. Допълнителният прием осигурява защита срещу индуцираното от алкохола увреждане чрез модулиране на множество пътища, вкл. оксидативен стрес, метаболитните пътища на алкохола, липидната обмяна, производството на цитокини. (13)
Извършени са проучвания за определяне продължителността и количеството цинк, необходим за подобряване на серумните и хепатоцитните му концентрации при пациенти с алкохолно чернодробно увреждане.(1) Добавките, съдържащи цинк, подобряват и чревната пропускливост чрез укрепване на чревната бариера, както и намаляват цинковата екскреция с урината. Допълнителният прием на цинк е свързан с понижен риск от смъртност при сърдечносъдови заболявания при пациенти с повишена алкохолна консумация. (4)
Препоръчаните максимални дози цинк на ден са 3 х 50мг по време на храна за пациенти с установена чернодробна цироза и 3 х 15мг на ден по време на храна за пациенти с алкохолна стеатоза или алкохолен хепатит. Препоръчителният период за прием е от 6 до 12 седмици. Добавянето на цинк не утежнява допълнително лечението на хроничните увреди от повишения алкохолен прием. В рамките на описаните дневни граници на дозиране цинкът е безопасен и подобрява клетъчния метаболизъм при алкохолно-зависими пациенти.
Хранителните добавки с цинк на българския пазар съдържат средно между 5 и 80мг цинк, най-често под формата на цинков оксид, но и като цинкови соли: ацетат, глюконат и сулфат. Според СЗО през 2002 г. 2,5% от анкетираните пациенти са използвани хранителни добавки с цинк, съдържащи между 7,5 и 15мг цинк на таблетка. Продължителното поглъщане на добавки с цинк до допустимото горно ниво на прием – 40 мг елементарен цинк на ден при възрастни се счита за безопасно.(8) Лекият дефицит на цинк трябва да се лекува с добавяне на цинк с до 2-3 пъти повече от препоръчаната дневна доза, докато умереният до тежък дефицит налага с до 4-5 пъти над препоръчаната дневна доза.
Обсъждане
На база направения обзор и представените клинични проучвания смятаме, че може да се предложи следната комбинация на продукти, съдържащи цинк, при пациенти с алкохолно чернодробно увреждане. През първите четири седмици 2 х 1 капсула Оксибор форте, при което се доставя 15 мг цинков сулфат на ден. През следващите четири седмици може да се премине към Оксибор Zn, Se, C 3 x 1 таблетка, от която постъпват 15 мг цинков глюконат на ден. След това може да се премине на поддържащ режим от 3 по 1 смучеща таблетка Имунобор протект цинк за осигуряване на 15мг цинков оксид дневно. Тази комбинация и последователност на хранителни добавки доставя на организма необходимата доза от цинк при пациенти с алкохолни чернодробни увреди, както и допълнително есенциални микро- и макроелементи и витамини. Съставът на Оксибор форте включва витамин А 833 µg RE, витамин E 10 mg, витамин C 80 mg, цинк (като цинков сулфат) 7.5 mg, магнезий 60 mg, мед 1 mg, манган 1.5 mg, селен 25 µg, коензим Q10 mg, проантоцианидин 20 mg. Оксибор Zn, Se, C включва витамин C 100 mg, цинк (като цинков глюконат) 5 mg, селен 33 µg. Имунобор протект цинк съдържа бета глюкан 30 mg, витамин С 40 mg, екстракт от плодовете на Роза канина10 mg, цинк (като цинков оксид) 5 mg. Лечението на цинковия дефицит, заедно с антиоксидантните свойства на останалите елементи, са неизменна част от комплексното лечение на алкохолното чернодробно увреждане в доболничната помощ.
Заключение
Инактивирането на цинкови протеини, дължащо се на освобождаване на цинк при състояние на оксидативен стрес, определя индуцираните от алкохол метаболитни нарушения и клетъчното увреждане. Хранителната добавка с цинк осигурява защита срещу индуцираното от алкохол увреждане на черния дроб чрез модулиране на множество пътища, включително на оксидативен стрес, на алкохола, на липиди, производство на цитокини и сигнализиране за клетъчна смърт.
Използвана литература
1. Mohammad K., Zhou Z., Cave M., Barve A. Zinc and Liver Disease. Nutr Clin Pract. 2012 February ; 27(1): 8–20
2. Sun Q., Qiong L., Zhong W. et al Dysregulation of Hepatic Zinc Transporters in a Mouse Model of Alcoholic Liver Disease. American Physiological Society, 2014
3. Nishikawa H. , Asai A., Fukunishi S. The Significance of Zinc in Patients with Chronic Liver Disease. Nutrients 2022, 14, 4855
4. Lee D.,, Folsom A., Jacobs D. Iron, zinc, and alcohol consumption and mortality from cardiovascular diseases: the Iowa Women’s Health Study. Am J Clin Nutr 2005;81:787–91
5. Zhong W., McClain C., Cave M. The role of zinc deficiency in alcohol-induced intestinal barrier dysfunction. Gastrointest Liver Physiol 298: G625–G633, 2010
6. Bogden J. Plasma calcium, copper, magnesium, and zinc concentrations in patients with the alcohol withdrawal syndrome. Clinical Chemistry, 1978; 24(9):1553-6
7. Grüngreiff K., Reinhold D., Wedemeyer H. The role of zinc in liver cirrhosis. Annals of hepatology. Vol. 15 No. 1, 2016: 7-16
8. Saper R., Rash R. Zinc: An Essential Micronutrient. Am Fam Physician. 2009 May 1; 79(9): 768.
9. Pavuluri P., Jangili S., Ryakam L. et al. The Activities of Zinc and Magnesium Among
10. Alcohol Dependence Syndrome Patients: A Case Control Study From a Tertiary Care Teaching Hospital in South India. 2022; Cureus 1 4(4)
11. VatsalyaV., Kong M., Cave M. Association of serum zinc with markers of liver injury in very heavy drinking alcohol dependent patients. J Nutr Biochem. 2018 September ; 59: 49–55
12. Janssen J. Alveolar Macrophage Dysfunction and Chronic Alcohol Use. American journal of respiratory and critical care. 2013; 235-236
13. Zhou Z. Zinc and Alcoholic Liver Disease. Digestive Disease. 2011 Apr; 28(6): 745–750.
14. Mehta A., Yeligar S., Elon L. Alcoholism Causes Alveolar Macrophage Zinc
Deficiency and Immune Dysfunction. Americal journal of respiratory and critical care medicine 2013; vol. 188, 716-723
15. Цолова Г, Манолова А, Димитров П. Ръководство за добра практика за ограничаване на злоупотребата с алкохол сред населението. С., НЦОЗА, 2018
Ключови думи: Цинк, Алкохол, Чернодробни увреждания, Оксидативен стрес
Адрес за кореспонденция:
Даниела Красимирова, ОПЛ
ул. „Св. Климент“ , 46
Разград
е-mail: daniela-medika@abv.bg
