Брой 7/2014
Гл. ас. д-р Хр. Войчева, доц. д-р М. Димитров,
проф. д-р В. Петкова, доц. д-р Ир. Николова,
ас. М. Славкова, маг.фарм. Ш. Дж. Хусаин
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Антибиотиците разрушават нормалната флора на дебелото черво и по този начин намаляват нейната протективна функция срещу патогенни агенти. Диарията, след прием на антибиотици се дължи основно на промяна във въглехидратния метаболизъм, която води до намалено усвояване на късоверижни мастни киселини и развиване на т.нар осмотична диария. Промените в микрофлората на дебелото черво в някои случаи води до прекомерно развитие на патогенни микроорганизми като Clostridium difficile [C.difficile infection (CDI)] Лечението на CDI се основава на използването на метронидазол и ванкомицин, но разпространението и тежестта на това заболяване се увеличават, като честотата на рецидив е между 20 до 30%, особено при гериатрични пациенти и такива, при които се изисква антимикробна терапия за лечение на техни първични инфекции, съвпадащо по време с лечението на СDI. Поради неприемливо високата честота на рецидив, в последно време се търсят нови и поддържащи терапии при CDI.
Пробиотиците са използвани като допълнителна терапия за купиране на разрушителното въздействие на антибиотика върху нормалната чревна флора, но тяхната употреба, роля и ефикасност са все още недостатъчно изяснени.
През 2009 г. Европейската агенция за безопасност на храните не подкрепя претенции за действие на пробиотици като например: подобряване на имунната система, лечение на диария, понижаване нивата на холестерол, лечение на непоносимост към лактоза и други. Част от тези противоречия са свързани с използването на различни и не достатъчно строги регулации за отпускани без рецепта пробиотици, които се различават от одобрените, както и ролята на специфични пробиотични щамове, комбинации от пробиотични щамове, тяхната чистота и наличието на ефективна доза в отпусканите продукти. Отбелязва се, че „пробиотици и пробиотични продукти се различават помежду си“ и че всеки пробиотик трябва да бъде индивидуално научно оценяван и не може да се екстраполира констатации за един микроорганизъм към друг, дори ако те принадлежат към един и същ вид или род в изобилието от налични продукти. Често пациентите се самолекуват с пробиотици, а други се консултират с лекари за указания относно избора на пробиотик без критична оценка.
Grzeskowiac и колектив изследват 15 Lactobacillus rhamnosus GG продукти, произведени от различни производители използвайки амплифициран полиморфен ДНК анализ, Enterobacterial repetitive intergenic consensus (ERIC) анализ и Pulsed field gel electrophoresis профили. Изследването показва, че производственият процес и помощните вещества-носители, които се използват влияят върху свойствата на различните пробиотици и че контролът на качеството, следва да се осъществява за всеки щам, дори в рамките на един и същ род/вид. Дори отвъд клиничната ефикасност, един от въпросите за контрола на качеството на производство на пробиотици, е дали дозата означена на опаковките (единици, формиращи колонии за грам, CFU/грам) е в съответствие с това, което пациентът получава в закупения продукт.
С други думи, получават ли пациентите това, за което плащат?
Много продукти могат да останат на рафта за дълъг период от време, при променлива температура и климатични условия, като по този начин стабилността и жизнеспособността на включените в тях микроорганизми в момента на приемане от пациентите е под въпрос. С цел да се даде отговор на този въпрос, в САЩ е проведено проучване, при което са закупени три различни партиди от пет различни търговски продукти от различни местни аптеки, онлайн магазини и магазините за здравословни храни, като е отчетен броя на колониите в тези продукти и е сравнен с този указан на опаковката. Изследването е проведено през Декември 2013 г. на територията на град Лос Анджелис. Записани са условията на съхранение, срока на годност и заявените на етикета бройки колонии. Продуктите се съхранявани при указаните върху етикета условия. За да се определи количествено броя на колониите, около 1г от праха е прехвърлен в епруветка. Всеки вид е разтворен в съотношение 1:10 в стерилна вода. Седем допълнителни 10 кратни разреждания са направени, вариращи до 10-8 и 0,1 мл от всяка епруветка е прехвърлена върху кръвен агар. Пробите са инкубирани в анаеробна среда, като единствено пробите със Saccharomyces, са инкубирани в аеробна среда, за 48 часа на 37◦С.
Grzeskowiac и сътр. доказват, че производственият процес (производство и методи) и използваните носители могат да влияят на свойствата на различни пробиотици и че контролът на качеството, следва да се разглежда за всеки щам, дори в рамките на един и същ род/вид. Teversham изучава девет продукти, предлагани на пазара, като намира „относително слаба корелация между указаното на опаковката и фактическото бактериално съдържание“. Установява, че само 3/9 продукта, съдържат микроорганизмите, посочени на етикета и само 5/9 продукта притежават необходимите бактериални концентрации. Drisko и сътр. оценяват пет пробиотични продукти като установяват, че някои от тях не съдържат указаните на опаковката видове микроорганизми, докато други съдържат видове неописани върху опаковката. Marcobal и сътр оценяват 14 пробиотични продукта и установяват, че много от тях не съдържат указаните на опаковката Lactobacilus видове и „много пробиотични продукти съдържат необявени на опаковката лактобацили и бифидо бактерии
Weese и Martin провеждат контрол на качеството на 25 ветеринарни пробиотични продукта и установяват, че само при 27% от тях съдържат обявеното на етикета или по-високо съдържание на микроорганизми. Това проучване дава отговор на някои от повдигнатите въпросите, във връзка с жизнеспособността на колониите в наличните на пазара търговски пробиотични препарати. Проучените пробиотици имат съответстващи количества жизнеспособни колонии, спрямо отбелязаните върху опаковката. Lactinex® (L. acidophylus и L. helveticus), много често се използва в болниците, поради ниската цена, но съдържа и най-ниска концентрация 6х 106 CFU, както и се характеризира с най-висока препоръчителна дневна доза (12-16 таблетки). Институциите, които използват този продукт трябва да оценят неговата ефикасност, а не да използват екстраполирани данни от други Lactobacillus spp. съдържащи продукти като основание за прилагане.
Culturelle® (L. rhamnosus GG) и Bio-KTH® (L. ацидофилус CL1285® и L. casei LBC80R®) надвишават заявеното на опаковката съдържание на микроорганизми. Align® съдържа един логаритъм по-ниска CFU за единица (1х 109) в сравнение с други продукти. Всички налични и потвърдени данни следва да се вземат предвид при избора на пробиотик. Въпреки че тези резултати са окуражаващи, те не могат да се екстраполират за други продукти и трябва да бъде потвърдени и от други изследователи.
Диарията, свързана с приложение на антибиотици, както общата така и свързаната с C. difficile инфекция се е увеличила през последните две десетилетия. В клиничната практика, повече от 60% от пациентите приемат непредписан пробиотик или питат за потенциалната полза от пробиотиците, при разговора с лекаря, предшестващ предписването на антибиотици. Това повдига въпроса за ефикасността на пробиотиците като цяло и ролята на правилното дозиране на специфични пробиотици за получаване на оптимални резултати.
Няколко автори са направили преглед на нарастващия обем налична информация и установяват, че използването на пробиотици е полезно, но че са необходими повече изследвания за определяне на оптималната популация пациенти за постигане на по-голяма ефикасност.
В скорошна публикация, Hempel и сътр. оценяват 82 рандомизирани проучвания относно използването на пробиотик за предотвратяване на диария свързана с приложението на антибиотик. Те са открили „значителна разнородност на събраните резултати „, но заключават, че „употребата на пробиотици може да се асоциира с потенциални ползи“, като призовават за повече изследвания върху пациенти, приемащи специфични антибиотици. McFarland провежда мета-анализ на публикувани изследвания, които използват различни пробиотици за предотвратяването на CDI, често с различни режими на дозиране и по-малък брой на пациенти и установява, че при разглежданите изследвания като цяло преобладава положителния ефект от използваните пробиотици. Videlock и Cremonini разглеждат 34 рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания на пациенти, лекувани с антибиотици и приемали пробиотик по време на антибиотична терапия предизвикваща диария, независимо от наличието на CDI. При 4138 пациенти, има „значим“ превантивен ефект на пробиотиците с общ относителен риск от 0.53 (95% CI 0.44 – 0.63).
Положителният ефект преобладава, дори когато пациентите се групират по възраст, продължителност на антибиотичната терапия, и отчитане на риска от пристрастност и вид на приложените пробиотици. Johnson и сътр. предполагат, че пробиотиците могат да предотвратят в по-голяма степен първична C. difficle инфекция, отколкото рецидивираща инфекция (вторична), тъй като при нея има по-слабо изразено нарушение на чревната флора. Те разглеждат ефикасността на пробиотиците при превенция на първични C. difficle инфекции, базирайки се на 11 рандомизирани контролирани проучвания и установяват, че специфичните пробиотици показват благоприятни превантивни резултати. Отбелязва се, че S. boulardii и комбинацията от L. acidophilus и L. casei показват „значим“ ефект в сравнение с плацебо.
От значение за ефикасността е правилното и оптимално дозиране на пробиотика. Оптималното дозиране е по-малко проучено, но се поставя като проблем свързан с ефикасността от редица изследователи. McFarland и сътр. установяват, че приложението на пробиотици при концентрации на ≥ 105 CFU/ден е ефикасно. При изследване на S. boulardii приемани в продължение на 28 дни след стандартно антибиотично лечение на C. difficle инфекция, фекалната концентрация на S. boulardii спомага да се предотврати рецидив на CDI. Пациенти с ниски фекални концентрации (≤ 104 CFU/ден в изпражнения) са по-склонни към поява на рецидив, отколкото тези с концентрации > 104 CFU/ден. Тези резултати подкрепят значението на правилното дозиране. Рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване на Gao и сътр. показва значима и дозозависима полза от една или две капсули на ден на комбинацията от L.acedofilus и L. casei както за диария свързана с приложението на антибиотици, така и за C. difficle инфекция.
Световната здравна организация определя пробиотика като продукт, съдържащ живи микроорганизми, които прилагани в достатъчни количества, осигуряват полза за здравето на пациента.
