Брой 6/2020
Д-р В. Кантарджиев, д.м., Д-р Р. Шаркова, Доц. д-р В. Брощилова, д.м.
Клиника по дерматология и венерология, ВМА – София
Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дермато-венерология, Медицински университет „Проф. Д-р Параскев Стоянов“ – Варна
Въведение
Атопичният дерматит (АД), или атопичната екзема, е често срещана хронично-рецидивираща пруригинозна дерматоза със значително социално-икономическо значение. Заболяването засяга около 20% от педиатричната популация и персистира при около 5% от възрастните индивиди (1). През последните десетилетия се наблюдава увеличена честота на разпространение и нарастващ брой заболели, особено в индустриализираните страни (2). В този обзор ще бъде разгледано ендотипизирането на АД на базата на клинични, етнически и демографски характеристики (различни фенотипове) и ще се обсъди тяхната роля при избор на индивидуална имунобиологична терапия.
Класическа патогенеза на АД
Клинично АД се разделя на остра и хронична форма. При първата патологичните изменения са представени от еритемо-инфилтративни и папуло-везикуларни лезии, които са активно ексудиращи и силно сърбящи. Увеличени са нивата на Th2/Th22-свързаните цитокини (IL-4,IL-13, IL-31/IL-22). С прехода към хронифициране на заболяването, кожата става ксеродермична и лихенифицирана. Повишава се продукция на кератин 16, заедно с индукцията на Th1 маркерите (INF) на имунно възпаление. Медиацията на Th17 се активира еднакво и при двете фази на инфламация.
Клинични субпопулации
Според количеството на IgEантитела, АД се разделя на екзогенен и ендогенен. Класическата екзогенна форма засяга около 80% от морбидната популация и се характеризира с повишени серумни IgE антитела, еозинофилия, фамилна анамнеза за атопия, повишена чувствителност към хранителни и инхалаторни алергени, и мутации в гена за филагрин (FLG). При ендогенната форма има нормални нива на IgEантитела, липсва фамилна обремененост и сенсибилизация към алергени при запазена бариерна функция (3). Острата фаза на заболяването и при двата типа АД се обуславя от индукция на Th2 инфламаторни маркери (IL-4,IL-14,IL-31). Хронификацията на ендогенния АД, обаче, пряко зависи от нивата на медиаторите от Th1/Th22/Th17 каскадата, а именно – INF/IL-22/IL-17A,IL-23, поради което неговата имунна характеристика конвергира към псориазиформената инфламаторна каскада, обуславяйки възможна употреба на IL-17 и IL-12/23 блокери за контрол на възпалението (4).
Расови особености
Расовата характеристика на АД разграничава Европейско-Американски, Афро-Американски и Азиатски субтип. Кавказците, страдащи от АД се диференцират според IgE сенситизацията и хода на протичане на заболяването като – остри (Тh2-медиирани), хронични (Th1-медиирани), ендогенни (нормален IgE) и екзогенни (повишен IgE) (5).
Разпространението на атопичната екзема сред възрастните индивиди в Азия двукратно превалира честотата на заболяването в Европа. Това вероятно е обусловено от по-често наблюдаваните генетични дефекти на епидермалната бариера. Имунната поляризация е изместена към Th22/IL-22 имунния отговор, медииран респективно от Th17/IL-17/IL-23 инфламаторните каскади. Именно Th17-медиацията определя тежестта на протичане и води до оформяне на равномерна акантоза и значителна паракератоза в хистологичния субстрат на азиатските пациенти (5).
Фенотипът на Афро-Американците се характеризира с остро протичащ, тежък АД с клинична атипична и резистентна на лечение лихенификация. Имунната медиация се обуславя от Th2/Th22 поляризация. Тя води до освобождаване на голямо количество IL-4,IL-13, които понижават лорикрина и увреждат бариерната функция на кожата, а IL-22 стимулира кератиноцитната пролиферация и епидермалната хиперплазия (6).
Възрастови характеристики на АД
При около 85% от пациентите АД стартира в ранната детска възраст. Предилекционната локализация при бебета е лице (чело, бузи), скалп и екстензорни повърхности на крайниците. При децата промените обхващат предимно врата, шията и флексорните повърхности на крайниците. Инфламаторната каскада се медиира от високи нива на Th2/Th22/Th17 при потисната или липсваща Th1-субпопулация. Th17/IL-26 активацията повишава трансепидермалната водна загуба и компрометира бариерната функция, дори при отсъствие на генетични мутации в структурните епидермални протеини – филагрин и лорикрин (7). Паралелно се развиват промени в диференцирането и пролиферацията на В-клетките, което индуцира изразена IgE сенсибилизация и флуктуиране на клиничните прояви при т.нар. атопичен марш. Имунологичният медиаторен субтип в педиатричната популация е много близък до този на пациентите с псориазис, което обуславя хронично-рецидивиращия ход на протичане.
Популацията от пациенти с АД между 20-60 г. се характеризира с редукция на Th2/Th22 имунната поляризация при индукция на Тh1/Th17 имунния отговор (8).
Дисфункция на епидермалната бариера
Смята се, че основният пусков механизъм при АД е нарушението в бариерната функция, което се последва от улеснено проникване на различни алергени и дисрегулация в имунната система. FLG е структурен протеин на stratum corneum, който e важен за хидратацията и поддържането на рН на кожата, както и за нормалната бариерна функция (9). Само при 40% от пациентите с АД се наблюдават мутации в гена, отговорен заFLG. Инфламаторните медиатори IL-4,IL-13,IL-17A и IL-22, обаче, модифицират неговата активност, довеждайки до повишена трансепидермална водна загуба, хиперреактивност към хранителни и инхалаторни алергени и склонност към чести кожни инфекции. Това обуславя хронификация на възпалителните изяви и по-изразена терапевтична резистентност.
Имунно-биологично лечение
Разграничаването на специфични клинични субпопулации позволява разработване на диференцирани подходи в терапевтичното поведение при АД. Създават се таргетни антитела и малки молекули, които потискат развитието на заболяването. До момента единственият биологичен продукт, сертифициран и одобрен от FDA (Food and Drug Administration) за лечението на АД е Dupilumab. Това е моноклонално рекомбинантно човешко антитяло, блокиращо IL-4/IL-13 инфламаторната медиация. Медикаментът е индициран при всички АД субпопулации и е еднакво ефективен, независимо от възрастовата категория. Най-честите нежелани странични ефекти са реакции в мястото на инжектиране, конюнктивит и блефарит (10).
Други медикаменти, които потискат Th2 имунната поляризация, са в процес на клинични проучвания – Mepolizumab (анти-IL-5), Tralokinumab (анти- IL-13), Lebrikizumab (анти- IL-13), Nemolizumab (анти-IL-31). Тези биологични молекули блокират Th2-инфламаторната каскада, която бидейки обща за всички субтипове на АД, обуславя универсална терапевтична ефективност.
Бъдещи проучвания с Ustekinumab (анти-IL-12/23p40) биха могли да докажат ползата му при атопични пациенти с ендотип Th17/Th1/Th22. Очаква се медикаментът да даде ефикасност при деца, пациенти от Кавказката и азиатската раса, и при ендогенната субпопулация. По същата логика, тези пациентски групи подлежат на лечение и с инхибитори на IL-17A.
Медиацията на TH22/IL-22, обуславяща тежко протичащите форми на АД при деца, азиатци, афро-американци и ендогенни субтипове, подлежи на лечение с Fezakinumab (анти-IL-22).
Потенциално подходящ терапевтичен подход е въвеждането на Janus kinase (JAK)-инхибиторните молекули. Това са малки интерцелуларни субстанции, блокиращи цитокинната сигнализация и потискащи Т-клетъчната пролиферация чрез инхибиране на пълната плеяда от инфламаторни медиатори -IFN-γ, IL-4, IL-13, IL-31, IL-33, IL-23, IL-22 и IL-17. В ход са клинични проучвания за ефективността и безопасността на перидон-6, барицитиниб, руксолитиниб и пр.
Crisaborole (фосфодиестеразен-4 инхибитор) е продукт за локална употреба при пациенти с АД, одобрен от FDA през 2016 г., който редуцира възпалението и намалява сърбежа (11).
Заключение
АД е сложно мултифакторно заболяване с комплексна имунопатогенеза. Диференцирането на специфични имунологични и клинични субпопулации дава възможност за внедряване на индивидуализирана таргетна терапия, базирана на възрастта, хода на заболяването, расата, нивата на IgE, промените в бариерната функция и имунната дисрегулация. Постепенното разкриване на интимните инфламаторни механизми на заболяването открива революционно нови терапевтични хоризонти, обуславящи един съвременен и персонализиран лечебен подход.
Библиография
1. Megna M, Napolitano M, Patruno C, Villani A, Balato A, Monfrecola G, Ayala F, Balato N. Systemictreatment of adult atopic dermatitis: a review. Dermatol Ther (Heidelb) 2017;7: 1–23.
2. Loizou D, Enav B, Komlodi-Pasztor E, Hider P, Kim-Chang J, Noonan L, Taber T, Kaushal S, Limgala R, Brown M, et al: A pilot study of omalizumab in eosinophilic esophagitis. PLoS One 2015; 10: e0113483.
3. Tokura Y. Extrinsic and intrinsic types of atopic dermatitis. J Dermatol Sci 2010; 58:1-7.
4. Kabashima-Kubo R, Nakamura M, Sakabe J, Sugita K, Hino R, Mori T, et al. A group of atopic dermatitis without IgE elevation or barrier impairment shows a
high Th1 frequency: possible immunological state of the intrinsic type. J Dermatol Sci 2012; 67: 37-43.
5. Czarnowicki Т, He Х, Krueger Й, Guttman-Yassky Е. Atopic dermatitis endotypes and implications
for targeted therapeutics. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 1-11.
6. Allen HB, Jones NP, Bowen SE. Lichenoid and other clinical presentations of atopic dermatitis in an inner city practice. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 503-504.
7. Brunner PM, Israel A, Zhang N, Leonard A, Wen HC, Huynh T, et al. Early-onset pediatric atopic dermatitis is characterized by TH2/TH17/TH22- centered inflammation and lipid alterations. J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 2094-2106.
8. Zhou L, Raja A, Malik K, Pavel AB, Glickman J, Guttman-Yassky E. Agespecific changes in the atopic dermatitis molecular phenotype. J Invest Dermatol
2018; 138:S182.
9. O’Regan GM, Sandilands A, McLean WH, Irvine AD. Filaggrin in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2009;124: R2-6.
10. Wollenberg A, Ariens L, Thurau S, van Luijk C, Seegraber M, de Bruin-Weller M. Conjunctivitis occurring in atopic dermatitis patients treated with dupilumab-clinical characteristics and treatment. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6: 1778–1780.
11. Woo T, Kuzel P. Crisaborole 2% Ointment (Eucrisa) for Atopic Dermatitis. Skin Therapy Lett 2019; 24: 4-6.
