Брой 6/2020
Д-р В. Кантарджиев, д.м., Д-р И. Георгиева, Доц. д-р В. Брощилова, д.м.
Клиника по дерматология и венерология, ВМА – София
Катедра по инфекциозни болести, паразитология и дермато-венерология, Медицински университет „Проф. Д-р Параскев Стоянов“ – Варна
ВЪВЕДЕНИЕ
Автоимунните булозни дерматози са хетерогенна група заболявания, клинично представени от везикули и були по кожата и лигавиците, формиращи се под въздействие на деструктивни антитела, насочени срещу антигени от десмозомалните контакти. Пемфигусът е най-често срещаната интраепидермална автоимунна булозна дерматоза с честота 0.1-0.5/1 млн. от общата популация, предилекция към женския пол и изява в 4-5 декада от живота. 1 Конвенционалната патогенетична терапия включва системни кортикостероиди и имуносупресори, които редуцират общата смъртност на заболяването от 75% на 4.8-29.5%. 2 Понастоящем смъртният изход обикновено настъпва не от прогресията на заболяването, а от страничните ефекти на провежданата терапия, 3 което налага търсения на по-ефективна и безопасна медикация.
В последните години таргетната имуно-биологична терапия навлиза смело в лечебния алгоритъм, като от края на 2018г. ритуксимаб официално се възприема от регулаторните органи на САЩ и Европа като първи избор на терапия при тежки и резистентни на конвенционално лечение пациенти. Представеният клиничен случай демонстрира добрите резултати от лечението с това CD20 химерно антитяло при пациент с терапевтично резистентен тежък муко-кутанен пемфигус вулгарис.
КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ
Касае се за 40-годишен мъж от Кавказката раса, който постъпва в клиниката за първи път през октомври 2018 година. Съобщава за поява на мехури по кожата на гърдите и скалпа, както и рани в устната кухина с давност от 6 месеца. Оплакванията са съпроводени от болка и парене. Липсва фамилна обремененост. Системният соматичен преглед демонстрира нарушен глюкозен толеранс. Дерматологичният статус е представен от дисеминирани по трункуса и капилициума ерозии и були с диаметър до 3 см, покрити с белезникав налеп, демонстриращи активна периферна акантолиза (Фиг. 1a,b). Оралната мукоза е обхваната от обширни ерозии на фона на интензивен енантем.
Посредством диагностичния алгоритъм за автоимунни булозни дерматози, включващ рутинни лабораторни тестове, хистологично изследване и директна имунофлуоресценция бе потвърдена диагнозата: пемфигус вулгарис. Предприе се патогенетична терапия с инициални дози 8 мг дексаметазон в комбинация с 100 мг азатиоприн, което доведе до временна морбистаза. При достигане на поддържаща доза от 16 мг метилпреднизолонов еквивалент пациентът направи тежък рецидив, характеризиращ се с дисеминиране на везикулите и булите до 30% от общата телесна площ. Наблюдава се обхващане на букалната мукоза, мекото и твърдо небце, ексфолиативен гингивит, въпрепятстващи храненето и приема на течности. Разви се тежък консумативен синдром (загуба на 5 кг в рамкте на 1 месец), както и тласък към захарен диабет, налагащ медикаментозна корекция. Проведоха се последователни курсове с циклофосфамид до кумулативна доза от 1 500 мг в съчетание с пулсова кортикоидна терапия (3 гр метилпреднизолон) без задоволителен резултат. Ерозивните лезии дисеминираха по капилициума и периунгвалните зони. Пациентът разви дерматологичните странични ефекти (facies lunata, striae distenses), повишено вътреочно налягане, кандидиаза.
Взе се решение за прилагане на ритуксимаб като единствено средство за постигане на контрол на заболяването. След проведения параклиничен скрининг за изключване на фокална инфекция, МабТера бе приложена в инфузия от 1 гр през 28 дни в три последователни месеца на фона на дневна доза 40 мг метилпреднизолон. Терапевтичното поведение се определяше от състоянието на пациента и финансовата възможност, предвид неналичната ре-имбурсация на медикамента за тази клинична индикация. Две седмици след първата инфузия се ограничи появата на нови лезии. Започна засушаване и частична епителизация на ерозиите. След втората инфузия се постигна морбистаза, която позволи плавна редукция на кортикостероидната доза със стъпка от 4 мг през 10 дни. Третата инфузия бе предприета при епителизация от 80% от инициалния дерматологичен статус и придружаваща доза от 24 мг метилпреднизолон. Лечението не се съпроводи с нежелани медикаментозни реакции. След третата инфузия пациентът постигна пълна клинична ремисия (Фиг. 2 a,b), позволила намаляване на метилпреднизолона до 4 мг в рамките на следващите 2 месеца и преустановяване след 4-ти месец.
ОБСЪЖДАНЕ
Пемфигус вулгарис е животозастрашаваща автоимунна булозна дерматоза, засягаща кожата и лигавиците. Дължи се на автоантитела от клас IgG , насочени срещу дезмоглеин 3, който представлява протеин с молекулно тегло 130 kDa, експресиран в дълбоките слоеве на епидермиса.4 Лезиите са везикули и були, оформящи обширни ерозии, разположени по трункуса, капилициума, зоните на фрикция и мукозните мембрани. Пациенти с генотип DR4 от HLA-системата по-често заболяват. Някои екзогенни фактори (стрес, медикаменти или химични вещества като пестициди, термични изгаряния, травми, инфекции и др.) се описват като потенциални тригери за отключване на заболяването при генетично предразположени индивиди 2,3.
Лечението цели контрол на прогесията на заболяването и превенция на рецидиви. Конвенционалната терапия включва системни кортикостероиди. Те регулират експресията на про-инфламаторни протеини, което води до подтискане на синтеза на В- клетките с последваща редукция в образуването на таргетните автоантитела. Препоръчителната дневна доза е 0,5-1,5мг/кг преднизолонов еквивалент, която може да се увеличи до 2 мг/кг/дн., ако не настъпи подобрение в рамките на 2 седмици.5 Въпреки неуспоримият принос на кортикостероидитите в терапевтичния алгоритъм на пемфигус вулгарис, тяхната употреба се компрометира от множеството странични ефекти, които се развиват в хода на по-продължителна им употреба. Това налага включване на адювантна терапия с имуносупресори от първи ред – azathioprine ( 1-3 мг/кг/дн.) и mycophenolate mofetil ( 0,5-1.5г. 2 пъти дневно) или от втора линия – cyclophosphamide ( 500мг. i.v. или 2мг/кг/дн. пер ос).
При лечение на пациенти с изброените медикаменти се провежда строго параклинично мониториране поради тяхната изразена токсичност. До края на 2018г., резистентните на терапия форми налагаха употребата на интравенозни имуноглобулини и плазмафереза.
В последните години, напредъкът на имуно-биологичната терапия доведе до радикална промяна в терапевтичната схема при автоимунните булозни дерматози. Ритуксимаб е химерно, мишо-човешко моноклонално IgG1 антитяло, насочено срещу трансмембранен антиген CD20 на В лимфоцити. Ритуксимаб действа срещу автореактивните зрели В-клетки и срещу дезмоглеин 3 специфичните автореактивни Т-клетки. Неговата насоченост към трансмебранния антиген CD20 на В-лимфоцитите индуцира тяхното изчерпване от периферната кръв за няколко часа, което донякъде прави пациентите по-податливи на инфекции в рамките на около година след терапията.6
От 1997 година ритуксимаб е одобрен от Американската агенция по безопасност на храните и лекарствата за лечение на CD20-положителен В-клетъчен лимфом, Неходжкинов лимфом и ревматоиден артрит. 7 През 2001г. е приложен за първи път при пациент с паранеопластичен пемфигус и Неходжкинов лимфом. 8 Следват поредица от единични клинични случаи и малки серии от пациенти, които насърчават употребата му при терапевтично рефрактерен пемфигус вулгарис. Клиничните проучвания се разширяват при по-големи групи пемфигусни пациенти, което довежда до края на 2018г., когато медикаментът е официално въведен като първа линия на лечение при умерено тежки и тежки форми на пемфигус вулгарис по протоколите, утвърдени за лечение на ревматоиден артрит. Препоръчва се употребата му в комбинация с кортикостероиди и / или имуносупресори, но терапевтичните схеми все още подлежат на допълнителни проучвания. Ритуксимаб се понася добре от пациентите. Редки са случаите на странични ефекти. Тежки усложнения като ангиоедем са изключение. 9 Премедикация с антихистамини и ниски дози на кортикостроиди свеждат потенциалния риск от анафилаксия до минимум.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
През последните няколко десетилетия протоколите за лечение на пемфигус вулгарис се промениха значително. Причина за бързото развитие на новите, модерни терапевтични схеми са и многобройните проучвания за патогенезата на заболяването. Страничните ефекти от продължителната употреба на кортикостероидите и незадоволителната им терапевтична ефективност ги оставят все по-назад в лечебния алгоритъм на фона на новите алтернативи в лицето на различните таргетни имуно-биологични средства, първо средство на избор от които е ритуксимаб.
БИБЛИОГРАФИЯ
1.Francis M, Guntuku NL, Leena D, GeethaR. Management of pemphigus vulgaris with rituximab:A case report and brief review on emerging treatment options. J Indian Acad Oral Med Radiol 2019; 31; 386-390.
2. Hsu DY , Brieva J, Sinha AA, Langan SM, Silverberg JI. Comorbidities and inpatient mortality for pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus. J Am Acad Dermatol 2011; 64:903-8.
3. Cianchini G, Corona R, Frezzolini A , Ruffelli M , Didona B , Puddu P. Treatment of severe Pemphigus With Rituximab: Report of 12 Cases and a Review of the Literature . Arch Dermatol 2007; 143: 1033-1038.
4. Francis M, Guntuku NL, Leena D, GeethaR. Management of pemphigus vulgaris with rituximab:A case report and brief review on emerging treatment options. J Indian Acad Oral Med Radiol 2019; 31; 386-390.
5. Goebeler MHerzog SBrocker EBZillikens D Rapid response of treatment-resistant pemphigus foliaceus to the anti-CD20 antibody rituximab. Br J Dermatol 2003; 149: 889-901.
6. Nagel A, Hertl M, Eming R. B-cell-directed therapy for inflammatory skin diseases. J Invest Dermatol 2009; 129: 289-301.
7. Ganjre S, Sharma Y, Gupta A, Deo K. Four cases of recalcitrant pemphigus vulgaris salvaged with rituximab. Med J Patil University 2017; 10: 85-88.
8. Heizmann M, Itin P, Wernli M, Borradori L, Bargetzi MJ. Successful treatment of paraneoplastic pemphigus vulgaris with implications in the pathogenesis of the disorder. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 785- 788.
9. Broshtilova V, Vassileva S. A case of Pediatric Pemphigus Treated with Rituximab- Our Experience . As J Res Dermatol Sci 2019; 2: 1-6.
