Брой 8/2015
Д-р В. Матеева, д. м.
Клиника по Дерматология и венерология, Военномедицинска академия – София
Доц. д-р Г. Матеев, д. м.
Клиника по Кожни и венерически болести, УМБАЛ „Александровска“ – София
Първичните лимфоми на кожата представляват самостоятелни клинични и хистологични субтипове на екстранодални лимфоми. Те могат да бъдат дефинирани като хематологични неоплазии, които се характеризират с пролиферация на атипични Т- или В- лимфоцити с изразен тропизъм към кожата. Възможно е екстракутанно разпространение на кожните лимфоми в хода на заболяването, със засягане на лимфните възли и/или вътрешните органи.
Лимфомите на кожата представляват около 3,9% от всички не-Ходжкинови лимфоми (НХЛ), като Mycosis fungoides (MF) съставлява по- голямата част от тези случаи. Честотата на Т- клетъчните лимфоми на кожата се повишава от 1973 г. до момента, като според епидемиологични данни тя варира средно от 6,4 – 9,6 случая на милион население в САЩ. MF е най- често срещаният първичен Т- клетъчен лимфом на кожата (Cutaneous T- cell Lymphoma, CTCL) и отговаря за близо 50% от всички първични лимфоми на кожата.
Повечето пациенти с MF са възрастни индивиди, но заболяването се среща също така сред деца и подрастващи. Съществува известна предиспозиция към мъжкия пол м: ж= 2: 1 (3).
MF се отличава с добра прогноза и латентно протичане, но в някои случаи може да има агресивен ход и да доведе до фатален край. Отдиференцирането на случаите с агресивно протичане чрез използване на подходящи клинични, хистологични и имунохистохимични критерии в ранния стадий на заболяването би спомогнало за адекватния ранен избор на терапия и би повишило качеството и продължителността на живот на пациентите.
Ориентираните към кожата терапевтични методи (напр. PUVA- Psoralen plus Ultraviolet-A-терапия, UVB терапия, локални кортикостероиди) са ефективни в ранните стадии на MF като монотерапия или като адювантна терапия към имуномодулиращо лечение (INF-α) или химиотерапия в напредналите стадии на заболяването. Отговорът към ориентираните към кожата терапевтични подходи е вариабилен и зависи от клинични, хистологични и имунохистохимични показатели.
• Терапевтични подходи при Mycosis fungoides/ Syndroma Sezary
Съществуват няколко на брой клинични ръководства и препоръки за лечението на MF/SS. Въпреки тяхното наличие, терапевтичните схеми при лечението на тези заболявания варират от институция до институция и се основават главно на местния опит. С цел обобщаване на натрупания опит и подобряване на грижата за пациентите с Т- клетъчен лимфом в Европа, EORTC изработва през 2006 г. консенсус за лечение на MF/SS.
Целта на терапевтичния курс е изчистване на кожните лезии, т.е. ремисия. Последната се асоциира с подобрение качеството на живот, удължаване на времето без болест и подобряване на общата преживяемост .
Терапевтични препарати при лечение на MF/SS
В наши дни се използват следните терапевтични средства за лечение на MF:
Ориентираните към кожата терапевтични методи са, както следва:
Локални кортикостероиди
Локалните кортикостероиди причиняват директна апоптоза на малигнените Т-клетки и използването им може да доведе до пълно изчистване на болестта. Също така намаляват броя на Лангерхансовите клетки, като по този начин намаляват стимулите към малигнените клетки и нарушават тяхното микрообкражение. Съществуват под формата на лосион, крем и унгвент.
Локален TN2 mechlorethamine
Няма одобрение за използването му за MF/SS от EMEA. Франция и Холандия са единствените Европейски страни, в които е наличен. Използва се в лечението на MF повече от век. Апликира се като 0,01% или 0,02% във водно- или мастноразтворима форма. Двете форми имат сходна ефикасност. Терапевтичният курс трае 6 месеца след пълното изчистване на лезиите. Предизвиква репигментация при хипопигментния вариант на MF.
Локален BCNU, carmustine
Локалният препарат се приготвя при разтваряне на 10mg BCNU в 60mL 90% алкохол. Алтернативно може да се използва 20-40% унгвент. Необходими са редовни контроли на кръвната картина за откриване на евентуална супресия на костния мозък по време на лечението.
Bexarotene гел
Представлява локален ретиноид (рексиноид). При клинично проучване фаза I/II, 42 от 67 пациенти в стадий IA-IIA постигат поне частичен отговор на терапията (>=50% подобрение) и 21% от пациентите постигат пълен отговор. Характеризира се с добра поносимост и страничните ефекти са изолирани в мястото на апликацията. Одобрен е от FDA през юни 2000 г. за терапия на кожни лимфоми в стадий IA-IIA.
PUVA (320-340nm)
Псораленът се поема от епидермалните клетки и формира моно- и бифункционални ДНК съединения след фотоактивация. Първото съобщение за използването на PUVA при MF е от 1976 г. Първоначалните дози могат да започнат от 0,5 J/сm2 и се увеличават прогресивно при всяка терапевтична сесия до достигането на пълен отговор или максимална толерирана доза. Терапевтичните схеми варират, но обикновено се провеждат 2-4 сесии седмично. Горният диспептичен синдром след прием на 8- метоксипсорален може да се избегне с използване на 5-метоксипсорален. Проспективно проучване, обхващащо голям брой пациенти с псориазис, третирани с PUVA, установява повишен риск от не-меланомни кожни тумори. Подобни данни липсват при приложение на PUVA при лечение на MF. С оглед на потенциалния повишен риск се препоръчва повторна PUVA терапия при рецидив след PUVA, но не се препоръчва поддържаща терапия, с оглед избягване излишно увеличаване на тоталната ирадиационна доза.
Тези данни доказват ефективността на PUVA в ранните стадии на MF. Поддържащите дози не удължават периода на ремисия и следва да се избягват, поради увеличаване на кумулативната доза и риска от развитие на спиноцелуларен карцином .
Най- честият страничен ефект на псоралените е гадене, което се наблюдава при около 10% от пациентите. Очакван страничен ефект е и транзиторният еритем след процедура. Пикът на тази реакция обикновено е 48 ч. след приема на псоралена. Сърбежът е друг често срещан страничен ефект и се описва при до 10% от пациентите. Не са описани системни странични ефекти от PUVA терапия. При широкообхватно проучване на приложение на PUVA при псориазис се доказва, че последната увеличава сигнификантно риска от поява на немеланомни кожни тумори. Подобно проучване липсва при пациенти с MF. Въпреки доказаната ефективност на PUVA в ранните стадии на MF, няма сигурни данни, че приложението й увеличава общата преживяемост на пациентите.
Широкоспектърна и тясноспектърна UVB
При UVB не се налага прием на псорален . Свързва се с по- малък риск от карциногенеза в сравнение с PUVA, но е по- слабо ефективна при пациенти с по- тъмен фенотип. Тясноспектърната терапия (NB- UVB) има по- добър профил на безопасност и се асоциира с по- малко нежелан еритем в сравнение с широкоспектърната UVB (BB-UVB). Ретроспективно проучване върху 56 пациенти в ранен стадий на MF показва съизмерима ефективност на NB UVB в сравнение с PUVA и дори дава предимство на NB UVB, като се измерват терапевтичен отговор и време до следващ рецидив. Проучване на Gathers и сътр. върху 12 пациента в IA и 12 пациента в IB стадий на MF показва, че след средно 29 седмици на терапия с NB UVB 3х седмично 54, 2% постигат пълен терапевтичен отговор, 29,2% – частичен отговор и 16,7 нямат отговор. NB- UVB е ефективен метод на лечение при ранен MF, имащ своите предимства пред PUVA и BB-UVB.
Средният период на ремисия, за която се съобщава, е 24,5 месеца за NB-UVB и 22,8 месеца за PUVA. EORTC препоръчва UVB терапия само за пациенти с макулозни лезии и не я препоръчва за плакатни такива, тъй като UVB- светлината достига само до повърхностните кожни слоеве и повлиява слабо по-дълбоко разположените инфилтрати.
Total Skin Electron Beam Therapy (TSEB)
Представлява локална терапия, която следва да се прилага с особено внимание и изисква основни познания за дозиметрия, поради риска от нежелана токсичност върху нормалните тъкани. Принципът на действие се основава на генерация на електронен лъч в линеарен ускорител и на последващото му потискане, за да се достигне до желаната лимитирана пенетрация в кожата. По-малко от 5% от приложената доза се разпространява отвъд 2 см ширина и 5 мм дълбочина, което осигурява минимална токсичност за вътрешните органи и костния мозък. Клетките на MF са радиочувствителни и могат да бъдат унищожени с ниски дози радиация. Според публикуваните препоръки за лечение с TSEB, общата терапевтична доза обикновено е 30-36Gy, приложена в рамките на 8-10 седмици. Пациентите с MF обикновено получават един цикъл на лечение, но са описани и случаи на многократно приложение. Според препоръките на EORTC то трябва да е резервирано за пациенти, при които другите терапевтични подходи са били неефективни.
Повърхностна Х-ирадиация
Локализираната суперфициална радиотерапия представлява ефективна палиативна терапия за индивидуални лезии. Дозите варират от 10 до 30 Gy и могат да бъдат фракционирани.
• Избор на терапия на MF/SS в зависимост от клиничния стадий при MF/SS
Основна тежест при избора на терапевтичен метод при MF/SS има клиничният стадий. При ранните клинични стадии, ориентираните към кожата терапевтични методи са първа линия на терапия, според препоръките на EORTC.
В заключение може да се подчертае, че ориентираните към кожата методи за лечение на Т-клетъчните лимфоми на кожата имат водеща роля в ранните стадии на MF и са първа линия на лечение. В напредналите стадии на MF и при агресивни Т-клетъчни лимфоми ролята им отслабва, но те остават като адювантен метод за повишаване на ефекта от провежданата химиотерапия или терапия с модификатори на биологичния отговор (интерферони).
