Брой 6/2019
Д-р Д. Желева, Доц. д-р Р. Дърленски, д.м.
„Аджъбадем Ситиклиник Токуда Болница“ – София
МЦ „Поликлиника България“ – София
Секция по дерматовенерология, Тракийски университет – Стара Загора
През последните няколко години наблюдаваме огромен прогрес в лечението на редица онкологични заболявания. Изключително постижение е Нобеловата награда за медицина и физиология, която бе присъдена на проф. Джеймс П. Алисън от САЩ и проф. Тасуку Ханджо от университета в Киото, които независимо един от друг поставиха основите на т.нар immune checkpoint therapy. Това са лекарствата на бъдещето, които обобщени под наименованието „таргетни медикаменти“, са надеждата за хиляди новодиагностицирани с раково заболяване. Приложението на таргетни медикаменти обаче е най-честата причина за развитие на кожна токсичност, като проявите могат да бъдат изключително разнообразни. Наблюдението и лечението им се осъществява от мултидисциплинарен екип специалисти: онколози, дерматолози, лъчетерапевти, лични лекари и др. Необходимо е въвеждането и утвърждаването на унифицирани терапевтични подходи при тези пациенти, с цел облекчаване състоянието им и удължаване периода на приложение на приеманите от тях животоспасяващи медикаменти.
Прицелните медикаменти (таргетна терапия) могат да влошат качеството на живот като са отговорни за развитието на голям брой странични кожни реакции, които са дозозависими (1). Някои от тях се наблюдават изключително често и са в групата на очакваните кожни промени, чиято поява е показател за ефикасността на приложената противотуморна терапия(2). Патофизиологичният механизъм при различните медикаменти е различен(3).
Най-често наблюдаваните лекарствено индуцирани кожни промени при пациенти на противотуморна таргетна терапия са:
Пруритус:
Изключително често пациентите съобщават за сърбеж в комбинация или не с ксероза на кожата. Това състояние може да бъде много упорито и да нарушава качеството на живот на пациентите, особено когато се засяга кожата на скалпа.
Ксерозис кутис:
Нарушена кожна бариера стои в основата на изразената кожна сухота при пациенти на таргетна терапия. Това води до по- лесна ранимост на кожата и склонност към екзематизация и вторична импетигинизация. Тежестта на протичане зависи от типа кожа, фамилната анамнеза за хронични кожни болести в семейството, анамнезата за атопичен дерматит в детска възраст, прехождащ прием на цитостатици и др.
Макуло-папулозен раш:
Наблюдава се при 10% от лекуваните пациенти. Развитието на клиничната картина настъпва обикновено няколко седмици след стартиране на терапията и се влошава, непосредствено след всеки курс. Обривът е неспецифичен (понякога сърбящ), с морбилиформен или макулопапуларен характер, който най-често се развива в областта на гърба и по-рядко по горните крайници. Лицето обикновено не се засяга.
Акнеиформени ерупции:
Развитието на типичните кожни лезии настъпва в рамките на няколко дни до 1 седмица след започване на приема (4). Специфичните различия спрямо акне вулгарис включват липсата комедонни лезии (затворени комедони, микрокисти) и наличието на субективни усещания за парене, дискомфорт и сърбеж;
Засягане на оралната лигавица:
Мукозитът е най-честата проява, като неговата поява се асоциира с почти всички видове противотуморни таргетни медикаменти (5).
Промени в окосмяването:
Наблюдава се бифронтална алопеция, подобна на тази при андрогенната алопеция. Характерни промени включват потъмняване, загрубяване, уплътняване, по-лесно накъсване или накъдряне на космите в областта на скалпа. Наблюдават се също хипертрихоза в областта на веждите, засилване на окосмяването в областта на лицето, трихомегалия на миглите (удължаване и накъдряне на миглите), по-бавен растеж на космите на брадата при мъжете.
Формиране на фисури и рагади:
В областите, изложени на механичен натиск, се развиват болезнени фисури и рагади. Силно изразената болезненост и дискомфорт намаляват значително качеството на живот и ежедневното обслужване на пациентите.
Нокътни промени:
Онихолиза, койлонихия, онихорексис, онихосхиза, трахонихия, меланонихия, левконихия; формиране на субугвални херморагични лезии, които водят до потъмняване на нокътната плочка(6).
Фоточувствителност:
EGFR и BCR-ABL инхибиторите най-често водят до изразена фоточувствителност. Изключително важно е приложението на фотопротективни кремове с SPF30 или SPF50.
Формиране на хиперкератотични лезии:
Най-често се наблюдават промени по типа на кератозис пиларис, епидермални кисти, спиноцелуларни карциноми и кератоакантоми.
Пигментни нарушения:
Наблюдават се разнообразни нарушения в зависимост от типа на прилагания медикамент. Варират от прогресираща депигментация на космите на скалпа, тялото, в областта на миглите и веждите до ивицовидното редуване на пигменирани и депигментирани участъци в една и съща окосмена зона. Посредством мета-анализ общата честота на пациентите, развили витилиго, се оценява на 8,3% за пациентите на терапия в pembrolizumab, и 7.5% при тези на nivolumab. Хипопигментни и хиперпигментни изменения също се наблюдават, като типично се срещат в 40% от пациентите, третирани с Imatinib (7).
В литературата има описани случаи на лихеноидни реакции, псориазис, болест на Grover, булозен пемфигоид и др. (8). Тези състояние изискват консултация със специалист-дерматолог, допълнително биопсично и хистологично изследване, специфична терапия и проследяване на пациента.
Остро протичащи, животозастрашаващи кожни реакции с формиране на булозни и ексфолиативни кожни нарушения: в тази група лекарствени дерматози се включват: DRESS синдром (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), Острата генерализирана екзантематозна пустулоза (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis), Токсична епидермална некролиза (TEN) ≥ от 30% от кожната повърхност, Стивън-Джонсън синдром (SJS) по – малко от 10% от общата телесна повърхност.
В клиничната практика най-често използвани са локалните емолиентни кремове в комбинация с меки измивни продукти. Епителизиращи и възстановяващи кремове се използват в случаите, когато е нарушена кожната бариера. Цинк-съдържащите медикаменти също са изключително ефективни и удобни в ежедневната медицинска практика, особено в случите на везикулизация. Слабо и силно потентни кортикостероидни кремове се включват при обостряне на състоянието, ъс засилване на екзематизацията на лезиите и при наличен силен пруритус. Основно място имат също калциневриновите инхбитори, които могат да се използват без риск за продължителен период от време. В случай на пустулизация и импетигинизация на наблюдаваната дерматоза се обсъжда необходимостта от взимане на микробиологична посявка от пустула с изолиране на микробиологичен причинител. Стартира се терапия на базата на получената антибиограма, като най-често се прилага системен Доксацикилин 100 мг, особено при терапевтично рефрактерни случаи.
Съобщават се единични фатални случаи на странични кожни реакции със засягане на обширни кожни повърхности с остро и животозастрашаващо протичане. При развитие на такъв тип кожни изменения се преустановява приемът на противотуморния таргетен медикамент и се предприемат спешни реанимационни мерки (9).
Персонализираната медицина е понятие, което в съвсем близко бъдеще ще бъде изцяло въведено в практиката на всеки един лекар. Тя изисква уточняване на точния имунотип на диагностицираното туморно или друго заболяване, предписване на специфичен таргетен медикамент и предвиждане на очакваните нежелани лекарствени реакции. Тази терапия в над 80% от случаите обаче води до развитие на странични кожни реакции (10). Необходимо е всички лекари да са детайлно запознати с най-честите нежелани кожни прояви, за да могат да обучат и пациентите как да се справят с тях. От своя страна намаляването на дозата или евентуалното спиране на терапията би имало неблагоприятен ефект върху преживяемостта на онкозаболелите. Приложението на мултидисциплинарен подход отстрана на дерматолози, онколози, фармацевти и психолози предвижда по-висока успеваемост при лечението на всички онкоболни в страната и запазване или подобряване на качеството им на живот.
Литература:
1. Segaert S, Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol. 2005 Sep;16(9):1425-33.
2. Van Doorn R, Kirtschig G, Scheffer E, Stoof TJ, Giaccone G. Follicular and epidermal alterations in patients treated with ZD1839 (Iressa), an inhibitor of the epidermal growth factor receptor. Br J Dermatol. 2002 Sep;147(3):598-601.
3.Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, Lacouture ME. Clinical presentation and pathophysiology of EGFRI dermatologic toxicities. Oncology (Williston Park). 2007 Oct;21(11 Suppl 5):4-9.
4. Perez-Soler R, Van Cutsem E. Clinical research of EGFR inhibitors and related dermatologic toxicities. Oncology (Williston Park). 2007 Oct;21(11 Suppl 5):10-6.
5. Sibaud V, Boralevi F, Vigarios E, Fricain JC. [Oral toxicity of targeted anticancer therapies]. Ann Dermatol Venereol. 2014 May;141(5):354-63.
6. Sibaud V, Delord JP, Chevreau C, Gangloff D, Garrido-Stowhas I. [Dermatologic adverse events of the new targeted anticancer therapies used in oncodermatology]. Ann Chir Plast Esthet. 2012 Apr;57(2):106-13.
7. Dai J., Belum VR., Wu S.et al. Pigmentary changes in patients treated with targeted anticancer agents: a systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2017 https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.06.044.
8. Kyllo RL, Anadkat MJ. Dermatologic adverse events to chemotherapeutic agents, part 1: cytotoxics, epidermal growth factor receptors, multikinase inhibitors, and proteasome inhibitors. Semin Cutan Med Surg. 2014 Mar;33(1):28-39.
9.Haanen JBAG., Carbonnel F., Robert C. et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28:iv119–42.
10.Sanlorenzo M., Vujic I., Daud A. et al. Pembrolizumab cutaneous adverse events and their association with disease progression. JAMA Dermatol. 2015;151:1206–12.
