Monoxidine “Physiotens“: клиничен профил

Брой 4/2004

C. Farsang

При артериална хипертония настъпват различни патологични промени: хемодинамични, хуморални и метаболитни. Ето защо антихипертензивни средства, ноито потиснат или предизвинват обратно развитие на тези промени, имат значима нлинична стойност за пациентите с хи­пертония. в тази връзна Имидазолин 11-рецепторните агонисти са антихипертензивни сред­ства, ноито могат да бъдат терапевтично средство на първи избор.

Moxonidine е представител на селентивните 11-рецепторни агонисти и има фарманонинетичен профил, нойто позволява да бъде прилаган един път дневно. Той потисна неприятните последици от повишения симпатинов тонус, увеличава натрийурезата и понижава ефинасно нръвното налягане при много различни пациенти с хипертония. Изнлючителното предимство на Moxonidine се състои в това, че той повишава чувствителността нъм инсулин при онези паци­енти, при ноито тя е понижена, и следователно е полезен при хипертоници с инсулинова резистентност. Moxonidine се номбинира много добре с другите антихипертензивни средства нато тиазидни диуретици, АСЕ инхибитори, налциеви антагонисти, а може да бъде и потенциално много полезен в номбинация с алфа1-блонери, ангиотензин II рецепторни блонери и при една оп­ределена група пациенти с бета-блонери (пациенти с повишен симпатинов тонус или танива с хипертиреоидизъм). Списание за нлинична и фундаментална нардиология.

(Journal of Clinical and Basic Cardiology, J Clin Basic Cardiol) 2001; 4:197-200
XunepmoHimma e многофакторно заболяване, включващо генетични фактори и фактори на околната среда, които водят до компле­ксно нарушение в регулирането на циркулацията. Първият стадий на артериалната хипертония се характеризира с повишаване на симпатиковия и понижаване на парасимпатиковия тонус, като първоначално се повишава сърдечният дебит, а по-късно и общото периферносъдово съпротивление12. Хипертонията е свързана много често с метаболитни промени като резистентност към инсулина (ИР), нарушен глюкозен толеранс (НГТ) и дислипидемия. Също така и със съпровождащи рискови фактори като затлъстяване и левокамерна хипертрофия (ЛКХ). Т.нар. Метаболитен синдром синдром Х, или синдром на Инсулинова резистентност, е описан за първи път от Reaven3 и се характеризира с повишена симпатикоба активност4.

Правилното индивидуализирано антихипертензивно лечение има за цел не само да понижи стойностите на кръвното налягане, но и да доведе до обратно развитие на метаболитните промени, както и да подоври качеството на живот на паци­ента. Класическите централно действащи антихипертензивни средства като клонидин, метилдопа, гуанфацин стимулират пресинаптично и постсинаптично алфа2-адренорецепторите в nucleis tractus solitarii (NTS). Те намаляват симпатиковия еферентен отговор и понижават общата периферна съдова резистентност, както и сърдечната честота. По този начин понижават систолното (САН) и диастолното артериално наля­гане (ДАН). Силно изразените неблагоприятни ефекти на тези медикаменти (сухота в устата, нарушено състояние на будност, сънлиост, седиране, импотентност, констипация и други) ограничават тяхната употреба и поради това тези лекарства не се смятат вече за антихипертензивни средства на първи избор56.

Имидазолинови рецептори името на тези рецептори се дължи на техния афинитет към вещества с имидазолинова структура. Те са идентифицирани и някои от тях са подробно охарактеризирани7. Досега са открити три различни подкласа на имидазолинобите рецептори: I1, I2 и нито 11-нито I2. 11-рецепторите са ангажирани главно в процесите на сърдечно-съдова регулация. Счита се, че 12-рецепторите са свързани с ензима моноаминооксидаза, а нито I1 -нито I2 рецепторите са открити в пресинаптичните мембрани и модулират невротрансмисията8.

Разработването на специфичните имидазолин 11-рецепторни агонисти като Moxonidine1011 направи възможно селективното повлияване на цен­тровете в централната нервна система (ЦНС), които участват в регулацията на кръвното налягане. През последните няколко години се публикуваха обещаващи данни, които демонстрират благоприятните ефекти на имидазолин 11-рецеп­торните агонисти не само върху кръвното наля­гане, но и върху други съпровождащи сърдечно-съдови рискови фактори като левокамерна хипертрофия, инсулинова резистентност и нарушен глюкозен толеранс12.

Сърдечно-съдови ефекти
I1 рецепторите са интегрална част от физиологичната и патологичната сърдечно-съдова регулация13-15. 11-агонистите повлияват кръвното на­лягане, като в същото време не влияят въобще или повлияват много меко сърдечната честота. Те понижават активността на невроните в nucle­us reticularis в ростралната вентролатерална медула716 и потискат еферентната симпатикова активност. В резултат на това понижават об­щото периферно съдово съпротивление и кръвно­то налягане17.

Бъбречни ефекти
Периферните 11-рецептори в бъбречните проксимални тубули също допринасят за продължителния контрол върху кръвното налягане, тъй ка­то стимулирането на 11-рецепторите повишава осмотичния клирънс18, диурезата и натрийурезата19. Това представлява най-вероятно пряк бъбречен ефект20 или комбиниран централен плюс периферен ефект1821.

Метаболитни ефекти
11-рецепторите участват и в регулирането на глюкозния метаболизъм, тъй като агматинът, възможният ендогенен лиганд за 11-рецепторите и Moxonidine притежават антихипергликемичен ефект22. Освен то6а Moxonidine повишава секрецията на инсулин и подобрява глюкозния толе­ранс експериментално при хипертензивни плъхове със затлъстяване, като същевременно намалява и консумацията на храна и предотвратява увеличаването на телесното тегло23. Също експериментално върху изолирани бета-клетки от панк­реас Moxonidine потиска острото освобождаване на инсулин, но стимулира хроничното освобождаване на инсулин24. Тези ефекти вероятно са вследствие на потискането на аденозин-3-фосфат (АТф) чувствителните калиеви (К+) канали25. Освен това автофосфорилирането на инсулиновите рецептори с увеличена експресия на субстрат-1 на инсулиновия рецептор говори и за директен ефект върху действието на инсулина на клетъчно ниво23,26.

Другите антихипергликемични ефекти на Moxonidine могат да намерят обяснение с потискане на повишената активност на симпатиковия то­нус, вследствие на това потисната стимулация на периферните алфа1, алфа2, бета1, и бета2-адренергични рецептори. Понижената активност на алфа1-адренорецепторите предизвиква вазодилатация и води до увеличена доставка на инсу­лин и глюкоза до скелетните мускули. Понижената активност на алфа2-адренорецепторите стимулира опосредстваното от глюкозата освобождаване на инсулин. Понижената активност на бета1-рецепторите потиска липолитичната активност на мастните клетки. Докато понижената активност на бета2-рецепторите води до намаляване на гликогенолизата в черния дроб, а също и до по6ишена активност на преносителите на глюкоза27.

Клиничен профил на Moxonidine [Physiotens®] фармакокинетика

Moxonidine се абсорбира от гастро-интестиналния тракт, като степента на абсорбция е 90% от погълнатата доза, а бионаличността е 88%. Максималната плазмена концентрация се достига 1 час след поглъщането, а свързването с плазмените белтъци е 7%. Няма first-pass метаболи­зъм в черния дроб. Moxonidine се елиминира през бъбреците в 90 %, а 6ремето на полуживот в
плазмата е 2,6 часа, общият бъбречен клирънс е 1150 ml/min. Антихипертензивният му ефект продължава повече от 24 часа, тъй като Moxo­nidine се свързва здраво с 11-рецепторите, което ни дава възможност да го използваме един път дневно.

Фармакокинетичният профил е сходен при индивиди с нормотония и хипертония и не се променя при повтарящо се прилагане. Бъбречният клирънс се понижава незначително при хора в напреднала възраст. Клирънсът на Moxonidine намалява при нарушена бъбречна функция (гломерулната филтрация <60 ml/min), следователно дозата трябва да бъде съответно титрирана28-30. Ефект на Moxonidine при есенциална хипертония Анализът на връзката между доза и отговор при Moxonidine показва, че дневна доза от 0,2 до 0,6 mg предизвиква понижаване на кръвното налягане при пациенти с лека-умерена есенциална хиперто­ния и колкото по-високо е изходното ниво на кръвното налягане, толкова е по-изразен и антихипертензи6ният ефект, който трае поне 24 часа и не се променя при хора в напреднала възраст30. В едно 6-седмично плацебо-контролирано проучване на пациенти с лека и умерена хипертония Moxonidine (0,2-0,4 mg един път дневно) понижава кръвното налягане статистически значимо с 19,5/11,6 mm Hg (съответно САН/ДАН)3132. В друго 8-седмично двойно-сляпо рандомизирано проучване, включващо 47 пациенти с хипертония (I или II стадий), ефектът на Moxonidine (0,2-0,4 mg един път дневно) е сравнен с този на еналаприл (5-10 mg един път дневно) и на плацебо, като е използвано конвенционално и амбулаторно мониториране на кръвното налягане. Както Moxonidine, така и еналаприлът понижават статистически значи­мо кръвното налягане в сравнение с плацебото: Moxonidine с 19,5/12,3 mm Hg, еналаприлът с 18.9/11.8 mm Hg, а плацебото с 4,6/4,7 mm Hg. Разликата между Moxonidine и еналаприл е статис­тически незначима. Съотношението между мак­сималната и минималната стойност (Т:Р отно­шение) за Moxonidine е 0,74, а за еналаприл е 0,7033. Допълнителни двойно-слепи проучвания разкриват, че антихипертензивният ефект на Moxonidine е сравним с този на каптоприл (25 mg два пъти дневно), клонидин (0,3 mg дневно), нифедипин с удължено действие (20-40 mg дневно), атенолол (50-100 mg един път дневно) и хидрохлоротиазид (25 mg един път дневно)32. Moxonidine (0,2-0,6 mg един път дневно) е ефикасен и при продължително двугодишно лечение на пациенти с есенциална хипертония. След спиране на лечението кръвното налягане постепенно се повишава, така че не се наблюдава rebound ефект34. Заключението на едно 6-месечно проучване е, че Moxonidine редуцира значително масата на лявата камера на хипертоници с левокамерна хипертрофия (ЛКХ). Освен това редуцира дебелината на септума, а теледиастолният вътрешен диаметър на лявата камера нараства, докато фракцията на изтласкване не се повлиява32. В друго 9 месечно проучване се сравняват ефектите на Moxonidine (0,2-0,6 mg един път дневно) върху промените на лявата камера при ЛКХ с помощта на трансторакална ехокардиозрафия, като на 20 пациенти се дават 0,6 mg дневно, на 8 пациенти 0,4 mg дневно и на 4 пациенти 0,2 mg дневно. Резултатите от това проучване установяват, че след 9-месечно лечение на кръвното налязане се наблюдава значителна редукция на масата на ля­вата камера и дебелината на интервентрикуларния септум, докато теледиастолната дебелина и теледиастолният диаметър на лявата камера не се променят. Не са открити статистически значими промени при различните дозировки, но все пак е налице тенденция на зависимост между дозата на Moxonidine и степента на редукция на масата на лявата камера35. Moxonidine понижава общото периферносъдово съпротивление както при покой, така и при физическо натоварване3136, докато сърдечният дебит и ударният обем не се повлияват36. Сърдечната честота обикновено не се променя, но лечението с Moxonidine често потиска епизодите на тахи­кардия37. Тези ефекти явно се дължат на понижаването на активността на симпатикуса, тъй ка­то той понижава и плазмените нива на норадре­налина, и плазмената активност на ренина3136, а микроневрозрафското изследване показва директно понижаване на симпатиковия еферентен отговор38. При продължително (6-9 месеца) лечение с Moxonidine на пациенти с хипертония се установява, че Moxonidine понижава не само общото перифер­носъдово съпротивление, но намалява също и коронарната резистентност, като същевременно довежда до значително нарастване на коронарния кръвоток и коронарния артериален резерв. Едновременно с това се повишава и капацитетът за поносимост на физическо натоварване, а пациентите имат по-малко стенокардни оплаквания. Авторите предполазат, че тези благоприятни ефекти на Moxonidine се дължат на обратното развитие на структурните микроваскуларни из­менения и интерстициалния колазен в коронарните съдове39. Логично е тази находка да даде тласък за по-нататъшни проучвания с Moxonidine при пациенти схипертония и микроваскуларна стено­кардия. Метаболитни ефекти на Moxonidine При пациентите с хипертония и съпътстващи метаболитни заболявания (захарен диабет, дислипидемия) е важно да се прилага лечение, което да подобрява или поне да бъде неутрално по отно­шение на метаболитния статус. В клиничните проучвания Moxonidine не само не влошава дислипидемията или захарния диабет31, но и оказва благоприятен ефект върху метаболизма на глюкозата. Един ретроспективен анализ на данните по­казва, че Moxonidine понижава нивата на глюкозата при пациенти с хипертония и този ефект също е дозозависим22. В едно обширно двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване на пациенти с хипертония и затлъстяване Moxonidine повишава значително чувстителността към инсулин (еузликемичен clamp-тест) с 11 %, а в подгрупата на резистентни към гглюкозата пациенти с 21 %. Същевременно няма ефект при пациенти, чувствителни към инсулина. Секрецията на инсулин в отговор на стимулиране с глюкоза не се променя40. Това насочва към допълнителни проучвания в още по-далечна перспектива, за да бъде проверено дали този благоприятен метаболитен ефект на Moxonidine може да се използва и за предотвратяване на развитието на резистентност към ин­сулина или развитието на захарен диабет при пациенти с хипертония. Това би подобрило дори прогнозата по отношение на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Moxonidine 6 комбинация с други антихипертензивни средства Сравнението на антихипертензивния ефект на Moxonidine в комбинация с други антихипертензивни медикаменти при пациенти с хипертония, включени в рандомизирано двойно-сляпо проучване, показва по-силен ефект и по-голям брой на пациенти с отговор на лечението в групата с ком­бинация от Moxonidine (0,4 mg един път дневно) и хидрохлоротиазид (25 mg един път дневно), отколкото в групата, лекувани с монотерапия41. Резултатите от откритата фаза на проучването TOPIC показват, че монотерапията с Moxo­nidine (0,2-0,4 mg един път дневно) е ефективна при 52% от пациентите с хипертония (I или II стадий) и се достигат стойности на ДАН < 90 mm Hg, или едно понижение на ДАН> 10 mm Hg. По време на втората двойно-сляпа рандомизирана фаза на TOPIC на пациентите, при които в първата фаза не е постигнат достатъчен ефект от монотерапията с Moxonidine, е прибавен друг антихипертензивен медикамент. Резултатите от втората фаза на проучването показват постигнат желан отговор от комбинацията на Moxonidine с амлодипин (5 mg един път дневно) при 46,9%, с еналаприл при 26,8% и с хидрохлоротиазид при 21,1 % от пациентите42.

Безопасност и поносимост на Moxonidine
Анализът на продължителните проучвания показва, че Moxonidine е безопасен и добре поносим медикамент. Липсата на неблагоприятни странични ефекти върху неврохуморалните и метабо­литните функции го прави безопасен при хипертоници със съпровождащи заболявания (захарен диабет, подагра, бронхиална астма, депресия, исхемична болест на сърцето). Страничните ефекти са статистически значимо по-редки и по-леки в сравнение с т.нар. централно действащи меди­каменти (резерпин, клонидин, зуанфацин, метилдопа). Краткосрочни проучвания показват, че най-често съобщаваните странични ефекти са сухота в устата (10%), умора и замайване (6­7%) и по-рядко главоболие (-4%) в сравнение с плацебо30. При продължително приложение честоmama на страничните ефекти постепенно намалява. Анализът на данните от 9295 пациенти показва, че сухота в устата възниква в 2,7%, замайване в 1,5%, слабост в 1,3%, умора в 1,3%, нарушения на съня в 0,2%, докато депресия и импотентност не се съобщават въобще5,7,12,1з,15,зо,з1,з2,з7. Безопасността и поносимостта на Moxonidine са разгледани за 8-годишен пери­од от 1989 г. до 1997 г., като са включени 74 клинични проучвания и са оценени 370000 пациент години. Най-често съобщаваните нежелани ефек­ти са сухота в устата и сомнолентност, последвани от главоболие и замайване. В контролирани проучвания във фази II до IV при 1460 пациенти с хипертония честотата на сухота в устата е 8 до 9 %, на сомнолентността 5 до 8 %, и на главоболието 6%, при спонтанно съобщаване. Прекратяването на лечението поради нежелани ефек­ти е <4%43. Шофирането на автомобил представлява важен елемент от ежедневието на пациентите с хипертония и при избора на антихипертензивно средство това трябва да се има предвид. Moxonidine не само не променя способността за шофиране, но и потиска критичните максимуми на кръвното налягане в ситуации на стрес и стабилизира кръвното налягане44. Класическите централно действащи антихипертензивни средства като клонидин и метилдопа не се прилагат при шофьори, тъй като те нарушават способността за шофиране поради забавяне на рефлексните реакции. Кога трябва да използваме Moxonidine [Physiotens®] Главните изисквания към новите антихипертензивни медикаменти са изброени от Mancia и сътрудници45: 1. Лекарства, които да влияят върху механизмите, ангажирани във възникването и поддържането на високо кръвно налягане 2. Лекарства, които да понижават кръвното налягане по един ефективен и добре балансиран (в рамките на 24 часа) начин 3. Лекарства, които да съчетават ефективност с липса на увреждащи последствия и странични ефекти, така че тяхното продължително прилагане да бъде безопасно и добре поносимо 4. Лекарстба без никакби отрицателни ефекти бърху другите сърдечно-съдоби рискоби фактори (например побишабане на серумния холестерол, серумната глюкоза и резистентността към инсу­лин) 5. Лекарства, които да постигат протекция на свързаните с хипертонията органни увреждания, което в крайна сметка води до по-ефективна про­филактика на сърдечно-съдовите заболявания За Moxonidine са налице следните доказателства: 1. Потиска повишения симпатиков тонус, който е ангажиран във възникването и поддържането на хипертонията. 2. Понижава ефективно кръвното налягане в дългосрочен план и по един добре балансиран на­чин, тоест ефектът му продължава поне 24 часа, следователно може да бъде прилаган един път дневно. Притежава ефективност, сравнима с тази на т.нар. антихипертензивни средства на първи избор. 3. Няма вредни странични ефекти, безопасен е и се понася добре. 4. Има благоприятни ефекти върху метаболит­ните аномалии (като инсулиновата резистентност), съпровождащи хипертонията, които зависят и от симпатиковата активност. Необходими са побече данни за възможната про­филактика на органните увреждания чрез модулиране на имидазолиновите рецептори44. Moxonidine е полезен за пациенти с метаболитен синдром (хипертония, затлъстяване, нарушен глюкозен толеранс или захарен диабет II тип, дислипидемия) и в такива случаи неговата употреба се препоръчва официално, каквато е например препоръката на Унгарското дружесто по хипер­тония46. Заедно с калциеви антагонисти от дихидропиридинов тип той може да бъде прилаган при пациен­ти с хипертония и исхемична болест на сърцето (по-конкретно с микроваскуларна стенокардия), с облитерираща атеросклероза, с хронично паренхимно бъбречно заболяване или с бронхиална аст­ма. Едновременно с АСЕ инхибитори или ангиотен­зин II рецепторни блокери той може да бъде използван при пациенти с хипертония и захарен диа­бет тип II, хронично паренхимно бъбречно заболяване, застойна сърдечна недостатъчност, а също и при пациенти в напреднала възраст. Заедно с алфа1-рецепторни антагонисти е поле­зен при пациенти с хипертония и захарен диабет II тип, дислипидемия, доброкачестбена хипертрофия на простатата. В комбинация с бета-блокери вероятно е поле­зен при пациенти с хипертония и хипертиреоидизъм или при тези с повишен симпатиков тонус. Антихипертензивната ефективност на някои от тези комбинации (с тиазиди, калциеви антаго­нисти от дихидропиридинов тип, АСЕ инхибито­ри) е бече доказана3031 41, докато други (с ангио­тензин II рецепторни блокери, алфа1-блокери, бе­та-блокери) все още очакват своето потвърждение. Необходими са още проучвания по отношение на благоприятните ефекти и предимства на Moxonidine при тази особена популация пациенти, ка­то потенциален ефект върху намаляване на смъртността и на заболеваемостта от сърдеч­но-съдови заболяания и за да може Moxonidine да намери мястото си при съпътстващите хипертонията увреждания на таргентните органи на сърдечно-съдовата система.