Брой 10/2014
В ПОМОЩ НА ФАРМАЦЕВТИТЕ
Ас. Т. Попова, доц. д-р М. Димитров, проф. д-р В. Петкова,
доц. д-р И. Николова, гл. ас. д-р Х. Войчева, ас. М. Славкова
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Захарният диабет е хронично метаболитно ендокринно заболяване, характеризиращо се с хипергликемия и нарушен баланс на въглехидратния, протеинен и липиден метаболизъм. Над 300 млн. хора по света страдат от диабет, а около 7 млн. развиват диабет годишно, като нарастването на честотата на диабетно болните се дължи както на застаряването на населението, така и на затлъстяването и нездравословния начин на живот или хранителни навици, а много често и на комбинация от тези фактори.
Има два основни вида захарен диабет: тип 1 (инсулинозависим), който се дължи на намалена продукция на инсулин и тип 2 (T2DM или неинсулинозависим), дължащ се на нарушен отговор на инсулин и β – клетъчна дисфункция. Симптомите на диабета са: хипергликемия, увеличена продукция на урина, жажда, замъглено зрение, загуба на тегло, отпадналост, промени в енергийния метаболизъм и др. Около 20% от хората над 65 години страдат от диабет тип 2.
Антидиабетните лекарства са разделени в 5 класа, изпълняващи функцията си чрез следните 4 механизма на действие: (1) стимулиращи секрецията на инсулин от панкреаса (сулфонилурейни и несулфонилурейни); (2) намаляващи секрецията на глюкоза от черния дроб (бигванидини); (3) намаляващи усвояването на въглехидрати, приети с храната (α-глюкозидазни инхибитори); (4) подобряващи периферното глюкозно освобождаване (бигванидини и тиазолидиндиони).
За да бъде ефективна, лекарствената терапия при диабет трябва да е балансирана – необходимо е постигане на бърз гликемичен контрол, както и контрол на съпътстващите рискови фактори, като оксидативен стрес, дислипидемия, митохондриална дисфункция, съдови усложнения и др. Затова много често се налага използването на оптимална комбинирана терапия за пациентите, страдащи от диабет тип 2. Такива подходи могат да допринесат за:
1. Постигане на бърз и продължителен гликемичен контрол;
2. Борба с рисковите фактори;
3. Лечение на рисковите фактори, отговорни за началото и развитието на диабета;
4. Осигуряване на потенциален противовъзпалителен ефект, тъй като възпалението е както причина, така и последствие от диабет тип 2.
Продължителното лечение на захарен диабет тип 2 и неговите усложнения много често изискват замяна на конвенционалната монотерапия с комбинирана терапия, тъй като някои лекарства в комбинация показват синергичен ефект. Този преглед, акцентира върху потенциалните преимущества от употребата на комбинацията лекарство-лекарство и лекарство-фитопрепарат за лечение на диабет. Съществуват множество растителни вещества, които се използват за лечение на диабет. Лечебните растения имат комплексно действие, включващо: повлияване на въглехидратния метаболизъм, предпазване и възстановяване на интегритета и функцията на β-клетките, контролиране освобождаването на инсулин, подобряване на глюкозната абсорбция и усвояване, както и антиоксидантни свойства. Поради своя природен характер, растителните продукти се считат за безопасни, но въпреки това са докладвани и потенциални странични ефекти при тяхната употреба. За преодоляване на тези недостатъци е необходимо да се установят и обосноват научно, възможните взаимодействия между конвенционалните лекарства и фитопрепаратите.
Някои хранителни добавки (витамини, полифеноли, флавоноиди и др.) също могат да носят потенциални здравни ползи при дислипидемия, оксидативен стрес, митохондриална дисфункция и др.
Разбирането на взаимодействието на лекарствата едно с друго, може да помогне за откриване на ефективна стратегия за лечение на диабет с по-малко странични ефекти и намалена токсичност.
Комбинирана терапия
При решение за приложение на комбинирана терапия, изборът на втори терапевтичен агент трябва да се базира на индивидуалните свойства на отделните компоненти, като за разумни комбинации се считат: сулфонилурейно производно с метформин, глюкозидазен инхибитор или тиазолидиндион; метформин с репаглинид или тиазолидиндион; бигванидин с α-глюкозидазен инхибитор.
За фитопродуктите е характерно, че много често екстрактите се получават от цели растения, тъй като се счита че мекият и балансиран ефект, който се постига, се дължи на целия съдържащ се в тях комплекс БАВ и те действат синергично.
Две лекарства, които имат подобни ефекти, използвани в комбинация, могат да имат повишена, понижена или същата активност, т.е. синергичен, антагонистичен или неутрален ефект. Различните видове синергизъм се характеризират с:
1. Повишена ефикасност и терапевтичен ефект;
2. При редуциране на дозата (понижена токсичност) постигане на по-добър или сравним терапевтичен ефект;
3. Понижаване или забавяне развитието на лекарствена резистентност;
4. Осигуряване на селективен синергизъм към мишената на действие;
5. Подобрени фармакокинетични-фармакодинамични свойства.
Примери
Има множество научни съобщения, които докладват повишена хипогликемична активност (in vitro) при комбинирана терапия с фитопродукт и синтетично лекарство. 8-bromo-cAMP подобрява глюкозната резорбция в 3T3-L1 адипоцити, когато се използва заедно с простагландин F2α (PGF2α) и ендотелин-1). Самостоятелно двете вещества – ендотелин-1 и cAMP, подобряват глюкозната резорбция, съответно с 88 и 380%, докато в комбинация – с 1310%
Изследователите са доказали, че комбинации от растителни биологично активни вещества и синтетични лекарства си взаимодействат синергично в in vitro и in vivo условия. Различни производни на канелената киселина, използвани в комбинация с метформин или THZ, подобряват глюкозната резорбция от L6 миофибри и 3T3-адипоцити, дължащо се на повишена експресия на гени, отговорни за инсулиновата каскада.
Други изследвания установяват, че пиоглитазон (и другите тиазолидиндиони) имат потенциален адипогенен ефект и повишават експресията на преносители на глюкоза в 3T3-F442A – клетките чрез повишаване стабилността на тРНК. Освен това тиазолидиндионите се използват за изпитване на инхибиторния ефект на TNFα върху диференциацията на 3T3-L1 адипоцитни клетки. Продължителната инкубация на тези адипоците с TNFα показва редуциране на глюкозната резорбция в отговор на инсулин.
Както беше дискутирано, диабетът се характеризира с вторични усложнения и обикновено в терапията се включват и допълнителни лекарства, като антидислипидемични, диуретици, бета-блокери, антидепресанти, аспирин и др. Много често обаче тази полипрагмазия води до лекарствени взаимодействия – променена резорбция, способност за рецепторно свързване и др.
Лекарства като кортикостеродите имат потенциал да повишават нивата на глюкоза в кръвта, докато бета-блокерите могат да маскират симптоми на хипогликемия, което трябва да се вземе предвид, когато се налага да се използва комбинация от лекарства. Лекарствени взаимодействия се получават и при комбинация с растителни биологично активни вещества, което налага прецизен контрол и редовно проследяване нивото на глюкозата в кръвта.
Взаимодействия лекарство-лекарство
По-долу е направен кратък преглед на потенциални лекарствени взаимодействия на пероралните антидиабетни лекарства с редица други лекарства.
Сулфонилурейни производни: Антиацидните лекарства увеличават резорбцията на сулфонилурейни лекарства (повишена плазмената концентрация), което може да доведе до преходна хипогликемия. Като протеин свързващи се лекарства, сулфонилурейните производни могат да бъдат изместени от плазмените протеини от лекарства като: сулфонамиди, кумарини, пробеницид, НСПВС и др., което от своя страна да доведе до преходна хипогликемия.
Репаглинид: Като член на групата на несулфонилурейни стимулиращи синтезата на инсулин лекарства, репаглинид в комбинация с метформин действа синергично. Метаболизмът му може да се забави от CYP 3A4 инхибитори, като антимикотици (кетоконазол), антибиотици (еритромицин) и др. и да се ускори от CYP 3A4 индуктори, като троглитазон, барбитурати, карбамазепин и др.
Метформин: Бигванидините могат да повишат риска от лактозна ацидоза при пациенти с проблеми с алкохола, чернодробни нарушения, бъбречни заболявания, бременност и др. Меформинът трябва да бъде спрян два дни преди радиографски изследвания, тъй като контрастните вещества са хиперосмотични, индуцират дехидратацията и повишават вероятността за проява на ацидоза.
Акарбоза: Поради различния си механизъм на действие тя има синергичен ефект със сулфанилурейните производни – компенсира повишаването на теглото, вследствие сулфонилурейните производни. Акарбозата повлиява абсорбцията на метформин и затова тази комбинация не е препоръчителна.
Тиазолидиндиони (TZD): Тази група лекарства води до повишаване на телесното тегло, анемия, белодробен едем, конгестивни сърдечни нарушения и др. TZD са CYP 3A4 индуктори и взаимодействат с лекарства като: циклоспорин, перорални контрацептиви и др.
Взаимодейстия лекарство – фитопродукт
Лекарствените растителни екстракти и техните компоненти могат да са по-ефективна стратегия за контрол на диабета, поради вероятността им за потенциално по-висок комплайънс, по-малка вероятност от развитие на НЛР, подобрена ефикасност, мултитаргетно действие и относително ниска себестойност, като от голямо значение е внимателното адаптиране на дозата при комбинирана терапия. В таблица 3 са представени взаимодействията на някои растителни биологично активни вещества с перорални антидиабетни лекарства.
Дяволски нокът (Devil’s claw; Harpagophytum procumbens)
Екстрактът от дяволски нокът (Devil’s claw – Harpagophytum procumbens) притежава способността да редуцира кръвните нива на глюкозата. Приложението на дяволския нокът в комбинация с метформин или сулфанилурейно производно, води до неефективност на лекарствата, което прави такава комбинация неподходяща.
Чесън (Allium sativum), Горчив пъпеш (Momordica charantia) и Азиатски жен-шен (Panax ginseng, P. quinquefolium) в комбинация с хипогликемични лекарства, водят до потенциране на хипогликемичния им ефект.
Растителни БАВ, като ферулова, хлорогенова, кафеена, кумарова, канелена киселини, берберин и др. са показали синергично взаимодействие с пероралните антидиабетни лекарства при експериментални модели.
Изследвания доказват, че феруловата киселина, в комбинация с метформин и тиазолидиндиони, има синергична активност, като комбинацията има по-добър хипогликемичен и хиполипидемичен ефект – повишена експресия на панкреатични бета клетки, в сравнение с отделните компоненти, приемани самостоятелно.
Ко-кристали на метформин с хранителни добавки се характеризират с повишена бионаличност и по-мек хипертензивен ефект. Освен това, чрез използването на различни подходи (микроенкапсулиране, ко-кристализация, нанокристализация, микронизиране, и др.) може да се повиши бионаличността на биологично активните вещества и ефективността на терапията.
Оценка на потенциалните взаимодействия при диабета
Оценката на взаимодействията между наличните на фармацевтичния пазар лекарства и растителните продукти е от изключителна важност в комбинираната терапия. Известни са два метода за оценка на синергизма между хипогликемичните агенти: чрез изоболограма или чрез индекс на комбинация.
Изоболограма
Изоболограмата е графично изображение на взаимодействието на две съединения (лекарство, фитосъединение или комбинация от двете) и е подходяща за определяне на резорбцията на 2-деоксиглюкоза, in vitro, от L6 миотубулите или 3Т3 адипоцитите.
Индекс на комбинация
Този метод се базира на пресмятане на константа, наречена индекс на комбинация (CI) по уравнението:
CI= [Ca/ICa] + [Cb/ICb], където:
Ca и Cb са концентрациите на компонентите А и В, използвани заедно за постигане на определен ефект (в случая резорбция на определено количество глюкоза от клетките), а ICa и ICb са концентраците на А и В, отговорни самостоятелно за постигане на същия ефект. Стойността на CI може да е по-малка, равна или повече от единица и е индикатор за синергичен, кумулиращ или антагонистичен ефект между използваните компоненти.
Обобщение
Пазарът на фитопродукти се разширява постоянно, но за безопасната им употреба е необходимо да има добра стандартизация на съдържащите се в тях БАВ и периодична оценка/преоценка на съотношението риск/полза, на базата на натрупания клиничен опит, тъй като в повечето случаи не е изяснен механизма на действие на тези вещества. Има много публикувани данни за потенциални взаимодействия на хипогликемични лекарства, но липсват данни от клинични проучвания за съвместната им употреба с продукти от растителен произход. От друга страна, съвместната употреба на растителни продукти в комбинация с перорални антидиабетни лекарства, може да доведе до понижаване на нежеланите им странични ефекти.
Използвана литература
Cheng, A.Y.Y., Fantus, I.G., 2005. Oral antihyperglycemictherapy for type 2 diabetes mellitus. Can. Med. Assoc. J. 172 (2), 213-226.
Das, S.K., Elbein, S.C., 2006. The genetic basis of type 2 diabetes. Cell Sci. 2,100-131.
De Sousa, E., Zanatta, L., Seifriz, I., Creczynski-Pasa, T.B., Pizzolatti, M.G., Szpogan- icz, B., Silva, F.R., 2004. Hypoglycemic effect and antioxidant potential of kaempferol-3,7-O-(alpha)-dirhamnoside from Bauhinia forficata leaves. J. Nat. Prod. 67 (5), 829-832.
Duckworth, W., 2001. Hyperglycemia and cardiovascular disease. Curr. Atheroscler. Rep. 3, 383-391.
Harris, M.I., Flegal, K.M., Cowie, C.C., Eberhardt, M.S., Goldstein, D.E., Little, R.R., Wiedmeyer, H.M., Byrd-Holt, D.D., 1998. Prevalence ofdiabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 21 (4), 518-524.
Jovanovic, L., Hassman, D.R., Gooch, B., Jain, R., Greco, S., Khutoryansky, N., Hale, P.M., 2004.
Kahn, R., 1997. Repor of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 20(7), 1183-1197.
King, H., Aubert, R.E., Herman, W.H., 1998. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 21 (9), 1414-1431.
Lin, Y., Sun, Z., 2010. Current views on type II diabetes. J. Endocrinol. 204 (1), 1-11.
Manek, R.A., Sheth, N.R., Vaghasiya, J.D., Malaviya, S.V., Jivani, N.P., Chavda, J.R., 2011. Study on herb-herb interaction potential of Glycyrrhiza glabra with Solanum xan- thocarpum and Adhatoda vasica on mast cell stabilizing activity. Int.J. Pharmacol. 7, 589-598.
Prabhakar, P.K., Doble, M., 2008. A target based therapeutic approach towards diabetes mellitus using medicinal plants. Curr. Diabetes Rev. 4 (4), 291-308.
Tallarida, R.J., 2001. Drug synergism: its detection and applications. J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 298 (3), 865-872.
Ting-Chao, C., 2010. Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method. Cancer Res. 70, 440-446.
Wagner, H., Ulrich-Merzenich, G., 2009. Synergy research: Approaching a new generation of phytopharmaceuticals. Phytomedicine 16 (2-3), 97-110.
Zimmet, P., 2000. Globalization, coca-colonization and the chronic disease epidemic: can the Doomsday scenario be averted? J. Intern. Med. 247 (3), 301-310.
