Брой 10/2023
Доц. д-р И. Пашалиева, д.м.
Катедра по физиология и патофизиология, МУ – Варна
Въведение
Данните на СЗО от 2021 г. сочат, че заразените с вируса на SARS-Cov-2 (Covid-19) в света са 91,8 милиона, а в резултат на инфекцията около 2 млн. души са загубили живота си. Широкото разпространение на вируса обедини много изследователски усилия в посока търсене на ефективни методи за превенция и лечение (9). Патогенезата на Covid-19 е изключително сложна и включва потискане на антивирусния и вродения имунен отговор у човека, индуциране на оксидативен стрес, последван от мощно възпаление (цитокинова буря), причиняващо остро увреждане на белодробната тъкан, фиброза и пневмония (13). Смъртността най-често е причинена от неконтролирания имунен отговор, разрушително възпаление в организма (17), както и от тромботични усложнения, често съпътстващи инфекцията (8). По-доброто разбиране на механизмите, по които действа вирусът може да осигури нови възможности за превенция и лечение. Това може да се постигне по два начина – чрез инхибиране на навлизането и/или репликацията на вируса, или чрез потискане на имунния отговор (цитокинова буря), провокиран от инфекцията (1).
Функционална ос черва-бял дроб в развитието на Covid-19
Клиничната практика показа, че инфекцията засяга главно дихателната система, но заедно с нея мишена на вируса е и стомашно-чревния тракт (СЧТ). В подкрепа на това твърдение са фактите, че SARS-Cov-2 е открит в хранопровод, стомах, дуоденум, ректум и във фекални проби от пациенти (5,6). При около 50% от пациентите с тежък Covid-19 е доказана вирусна РНК в изпражненията и в различни части на СЧТ (18). Голям брой наблюдения и данни, обобщаващи резултати от различни клинични проучвания потвърждават схващането, че съществуват двупосочни взаимодействия между респираторната лигавица и чревния микробиом, известни като ос черва-бял дроб. Тази функционална ос участва както в нормалните, така и в патологичните имунни отговори на oрганизма спрямо SARS-Cov-2. Установено е, че вирусът причинява предимно белодробна инфекция чрез свързване на ACE-2 рецептори, присъстващи в алвеоларните епителни клетки, но чревните епителни клетки, особено ентероцитите на тънките черва, също експресират този тип рецептори. От една страна е добре известна ролята на чревния микробиом за повлияване на белодробните заболявания, а от друга страна се знае, че респираторната вирусна инфекция причинява смущения в чревния микробиом (1,2,5,6). Освен често срещаната комбинация от респираторни симптоми и такива от СЧТ, при много пациенти с Covid-19 инфекцията протича само с прояви от страна на СЧТ. Като възможна причина за гастроинтестиналните нарушения се посочва директната инфекция на чревните епителни клетки, израз на което е високото ниво на АСЕ-2 и трансмембранна серин-2 протеаза, необходима за навлизането на вируса в клетките. Директното заразяване на чревни епителни клетки с SARS-Cov-2 се наблюдава в условия in vitro и in vivo при маймуна резус (18). Стомашно-чревният тракт изглежда е място за активен вроден и адаптивен имунен отговор към SARS-Cov-2. Това се потвърждава от факта, че във фекалните проби на пациенти с коронавирус се съдържат провъзпалителни цитокини (IL-8), калпротектин и IgA антитела (9,18). Установено е, че нарушената цялост на чревния микробиом при Covid-19 е свързана с тежестта на заболяването. Инфекцията е съпроводена с имунна дисфункция и промени в чревната бариера. Наличието на съпътстващи заболявания, свързани с повишена чревна пропускливост и намалено разнообразие на чревния микробиом, влошава прогнозата при пациенти с Covid-19 (10). Чревният микробиом е зависим от генетични фактори, начин на хранене, фактори на околната среда. Той от своя страна повлиява състоянието на имунитета (5). От друга страна, дисбиозата, съчетана с провъзпалителна диета, води до нарушаване на чревната бариера и последващо преместване на коменсални бактерии и метаболитите им в периферното кръвообращение. Това благоприятства наличието на системно възпаление, нарушава адаптивния и потенцира вродения имунитет (9). Освен директното имунно активиране от вируса, увреждането на целостта на стомашно-чревния епител може да предизвика имунен отговор под въздействие на системни цитокини, хипоксия и промени в чревната микрофлора поради инфекцията на белия дроб (18). Тъй като има достатъчно доказателства, че коронаинфекцията предизвиква дисбиоза в СЧТ, е напълно основателно предположението, че модулацията на чревния микробиом и възстановяването на еубиозата могат да бъдат важен терапевтичен подход в ограничаване на вредните последици от Covid-19 (2,6,16).
След повече от две години от началото на обявената пандемия от коронавирус се наблюдава намаляване на тежките и смъртните случаи, но в същото време се увеличава значението на последиците от преболедуване, които се разглеждат като ново заболяване, означено като пост-ковид синдром (3). Това допълнително фокусира вниманието върху различни възможности, средства, подходи и терапии, които могат да допълнят основното лечение и да подпомогнат възстановяването на физиологичните механизми на работа на СЧТ и на организма като цяло.
Ефекти на пробиотици, пребиотици, синбиотици и постбиотици при Covid-19
За лечението на Covid-19 са използвани имунни, антивирусни, антибактериални терапии, както и озонотерапия. Голям интерес се наблюдава и по отношение на хранителните добавки, за които е доказано, че стимулират имунната система, притежават антивирусно, антиоксидантно и противовъзпалително действие. Различни проучвания сочат и същевременно оценяват критично употребата на витамини (C,D,E), микроелементи (цинк, селен), антиоксиданти, мелатонин, куркумин, пробиотици, селен, лактоферин, флавоноиди (кверцетин), канабиноиди като успешно подкрепящи имунитета. Правилният подбор в най-добрата комбинация на тези добавки може да укрепи имунната система, да предотврати разпространението на вируси в организма, в това число и този на Covid-19, да ограничи прогресията на заболяването към тежко увреждане, допълнително да потисне възпалителния процес (3,9,13).
Високото репродуктивно число на SARS-Cov-2, липсата на убедителни лекарства, както и плейотропният ефект на пробиотиците в борбата с грипния и други коронавируси стимулираха провеждането на предклинични и клинични проучвания на ефекта на пробиотиците (12). Известно е, че пробиотиците и техните метаболити възстановяват стабилността на чревния микробиом чрез регулиране на вродения и адаптивния имунитет в червата. Съществуват нови доказателства за връзката между микробиома у човека, Covid-19, пробиотиците и ролята на последните като имуномодулатор и антивирусен агент (12). Молекулярният механизъм на действие на пробиотиците и техните метаболити при лечение на пациенти с Covid-19 обаче все още не е напълно установен (16). Тяхната потенциална биологична роля срещу тази инфекция изисква допълнителни клинични и лабораторни изследвания (11).
Освен добре познатите и широко използвани пробиотици, пребиотици (химични съединения, които подобряват растежа на пробиотиците), през 2021 г. Международната научна асоциация за пробиотиците и пребиотиците (ISAPP) дефинира понятието постбиотици като „препарат от неживи микроорганизми и/или техните компоненти, които предоставят ползи за здравето на гостоприемника“ (7). Парапробиотиците и постбиотиците са мъртви или инактивирани живи клетки на пробиотици и здравословни метаболитни продукти, които се произвеждат от живите клетки на пробиотиците (11). Като нововъзникваща концепция в областта на функционалните храни разглеждат парапробиотиците и постбиотиците Natoraj и сътр. (14). Те изтъкват някои предимства на постбиотиците пред пробиотиците, а именно: лесно производство и съхранение; възможност за увеличаване производството им в индустриални мащаби; наличие на специфичен механизъм на действие; по-добра достъпност по време на разпознаване и взаимодействие с рецепторите; по-голяма вероятност да предизвикат само целеви реакции чрез специфично свързване лиганд-рецептор (14). Интересно е схващането на Ozma и сътр. (15), които разглеждат постбиотиците като „ключови медиатори във взаимодействието между микробиома и гостоприемника“.
Въз основа на анализа на голям брой проучвания, публикувани в базата данни Scopus от началото на пандемията до края на 2021 г., може да се предположи, че модулирането на микробиома на черва/бял дроб е обещаващо като адювант за превенция и лечение на Covid-19, поради имуномодулиращите свойства на пробиотици и пребиотици. Повлиява се както локалния, така и системния имунитет, потиска се възпалителния отговор и микродисбиозата, като същевременно се стимулира естествения имунитет в червата. При пациентите се установява намалена продължителност на заболяването, понижена честота на пневмониите, намалена тежест на симптоми като умора, обонятелна дисфункция, задух, гадене, повръщане и други прояви от страна на СЧТ (9,20). Ефектите на пробиотици, пребиотици и синбиотици върху имунните функции и инфекциите на дихателната система при възрастни пациенти (18-65 г.), както и при бебета и по-големи деца, са относително постоянни в сравнение с плацебо. Проучени са различни комбинации от щамове пробиотици, в различни дози и продължителност на употреба и са установени по-добри резултати при ферментирали млечни продукти. Регистрирано е умерено понижение на честотата, продължителността и тежестта на инфекциите на дихателните пътища (4,19). Поради все още малкия брой подходящи изследвания Coleman (4) отбелязва, че не е съвсем ясно дали пребиотиците и синбиотиците предоставят подобна защита, докато Williams и съавт. съобщават, че при бебета и деца броят на дихателните инфекции се понижава от приложението на пробиотик и синбиотик в сравнение с плацебо, наблюдава се и активиране на NK- клетки (19). По-малко са доказателствата за този ефект при възрастни.
Много добри резултати и намалена продължителност на хоспитализациите при пациенти с Covid-19 са установени при приложението на пробиотици от групата Lactobacillus в комбинация с други терапии (кислородно-озоново лечение, микроелементи). В същото време се препоръчва повишено внимание при приложението на пробиотици при имуносупресирани пациенти, или такива с нарушена чревна бариера при възпалителни заболявания на червата. При пациенти с отслабена имунна система пробиотичното лечение може да бъде свързано със системни инфекции и прекомерно силен имунен отговор, променена метаболитна функция и трансфер на гени (9).
Заключение
Вирусната инфекция, причинена от SARS-Cov-2, е заболяване на организма, протичащо с мощно възпаление, цитокинова буря, остро увреждане на белия дроб и респираторен дистрес синдром, съпроводено в много от случаите с различни по тежест усложнения от страна на различни органи и системи. В лечението освен утвърдените лекарствени средства, се използват и допълнителни терапевтични агенти, сред които са пробиотиците. За това допринасят техните противовъзпалителни, антиоксидантни и имуномодулиращи свойства. Пробиотиците и техните метаболити възстановяват стабилността на чревния микробиом чрез регулиране на вродения и адаптивния имунитет в червата, подобряват функцията на чревната бариера. Все още обаче механизмът на тяхното действие не е изцяло разкрит. Необходими са допълнителни проучвания, очакват се и резултати от текущи клинични изследвания за полезните ефекти от приложението на пробиотици при пациенти с Covid-19.
Книгопис
1. Akour A. Probiotics and COVID-19: is there any link? Lett Appl Microbiol. 2020; 71(3):229-234.
2. Bottari B, Castellone V, Neviani E. Probiotics and Covid-19. Int J Food Sci Nutr. 2021; 72(3):293-299.
3. Catalano A, Iacopetta D, Ceramella J, Maio AC, Basile G, Giuzio F, Bonomo MG, Aquaro S, Walsh TJ, Sinicropi MS, Saturnino C, Geronikaki A, Salzano G. Are Nutraceuticals Effective in COVID-19 and Post-COVID Prevention and Treatment? Foods. 2022;11(18):2884.
4. Coleman JL, Hatch-McChesney A, Small SD, Allen JT, Sullo E, Agans RT, Fagnant HS, Bukhari AS, Karl JP. Orally Ingested Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics as Countermeasures for Respiratory Tract Infections in Nonelderly Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Nutr. 2022;13(6):2277-2295.
5. Debojyoti D, Mohanty A. Gut microbiota and Covid-19- possible link and implications. Virus Res. 2020;285:198018.
6. de Oliveira GLV, Oliveira CNS, Pinzan CF, de Salis LVV, Cardoso CRB. Microbiota Modulation of the Gut-Lung Axis in COVID-19. Front Immunol. 2021,24;12:635471. doi: 10.3389/fimmu.2021.635471. PMID: 33717181; PMCID: PMC7945592.
7. Gabriel V, Sanders ME, Salminen S. The Concept of Postbiotics. Foods. 2022, 8; 11(8):1077.
8. Hasan ZT, Mohammed QY, Ahmed KM. The Effect of Melatonin on Thrombosis, Sepsis and Mortality Rate in COVID-19 Patients. International Journal of Infectious Diseases 2021;doi:https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.10.012
9. Hermel M, Sweeney M, Ni YM, Bonakdar R, Triffon D, Suhar C, Mehta S, Dalhoumi S, Gray J. Natural Supplements for COVID19-Background, Rationale, and Clinical Trials. J Evid Based Integr Med. 2021;26:2515690X211036875. doi: 10.1177/2515690X211036875.
10. Hu J, Zhang L, Lin W, Tang W, Chan FKL, Ng SC. Review article: Probiotics, prebiotics and dietary approaches during COVID-19 pandemic. Trends Food Sci Technol. 2021; 108:187-196.
11. Khaled JMA. Probiotics, prebiotics, and COVID-19 infection: A review article. Saudi J Biol Sci. 2021;28(1):865-869.
12. Kurian SJ, Unnikrishnan MK, Miraj SS, Bagchi D, Banerjee M, Reddy BS, Rodrigues GS, Manu MK, Saravu K, Mukhopadhyay C, Rao M. Probiotics in Prevention and Treatment of COVID-19: Current Perspective and Future Prospects. Arch Med Res. 2021; 52(6):582-594.
13. Mrityunjaya M, Pavithra V, Neelam R, Janhavi P, Halami PM, Ravindra PV. Immune-Boosting, Antioxidant and Anti-inflammatory Food Supplements Targeting Pathogenesis of COVID-19. Front Immunol. 2020;7,11:570122.
14. Nataraj BH, Ali SA, Behare PV, Yadav H. Postbiotics-parabiotics: the new horizons in microbial biotherapy and functional foods. Microb Cell Fact. 2020;19(1):168.
15. Ozma MA, Abbasi A, Akrami S, Lahouty M, Shahbazi N, Ganbarov K, Pagliano P, Sabahi S, Köse Ş, Yousefi M, Dao S, Asgharzadeh M, Hosseini H, Kafil HS. Postbiotics as the key mediators of the gut microbiota-host interactions. Infez Med. 2022; 1;30(2):180-193.
16. Quang VN, Chong LC, Hor YY, Lew LC, Rather IA, Choi SB. Role of Probiotics in the Management of COVID-19: A Computational Perspective. Nutrients. 2022,10;14(2):274.
17. Reiter RJ, Pedro Abreu-Gonzalez, Paul E. Marik and Alberto Dominguez-Rodriguez. Therapeutic Algorithm for Use of Melatonin in Patients With COVID-19. Frontiers in Medicine 2020;7, 1-7.
18. Roy K, Agarwal S, Banerjee R, Paul MK, Purbey PK. COVID-19 and gut immunomodulation. World J Gastroenterol. 2021,14;27(46):7925-7942.
19. Williams LM, Stoodley IL, Berthon BS, Wood LG. The Effects of Prebiotics, Synbiotics, and Short-Chain Fatty Acids on Respiratory Tract Infections and Immune Function: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Nutr. 2022,1;13(1):167-192.
20. Xavier-Santos D.., 2022 Xavier-Santos D, Padilha M, Fabiano GA, Vinderola G, Gomes Cruz A, Sivieri K, Costa Antunes AE. Evidences and perspectives of the use of probiotics, prebiotics, synbiotics, and postbiotics as adjuvants for prevention and treatment of COVID-19: A bibliometric analysis and systematic review. Trends Food Sci Technol. 2022;120:174-192.
Ключови думи: пробиотици, пребиотици, постбиотици, Covid-19
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Ирина Пашалиева, д.м.
Катедра по физиология и патофизиология,
МУ – Варна
ул. „Проф. М. Дринов“, 55
9002, Варна
e-mail: ipashalieva@abv.bg
