Брой 5/2007
Л. Пенева
Синдромът на Cushing (SC) е коварно, понякога незабележимо развиващо се заболяване със симптоми на хиперкортизолизъм и изразено високостепенно затлъстяване. в началото може да се прояви с неспецифични признаци в различни органи и системи, които са с голяма вариабилност. За добрия изход на заболяването са важни ранната диагноза и локализиране на първичния процес, отдиференцирането на АСТН-зависимите от АСТН-независими клинични форми и своевременното оперативно лечение.
Заболяването се дължи на продължителното въздействие на високо ниво кортикостероиди (КС) от ендогенен или екзогенен произход при загуба на нормалния feed-back контрол и на нормалния дневен ритъм на кортизолова секреция. Хиперпродукцията на КС обикновено произхожда от надбъбречната кора, много рядко от нейна остатъчна тъкан в гонадите или около абдоминалната аорта.
Според етиологията SC се подрежда в няколко групи:
1. Първичен SC (АКТН-независим) при надбъбречно-коров аденом, карцином или двустранна нодуларна хиперплазия, оформящи т.нар. надбъбречен SC.
2. вторичен SC (АКТН-забисим) вследствие на повишена стимулация на нормална надбъбречна кора, поради висока продукция на АСТН от хипофизарен базофилен аденом. Развива се т.нар. хипофизарен SC. Има и хипоталамичен SC, в резултат на повишена секреция на кортикотропин рилизинг хормон (CRH).
3. Ектопичен SC, при който АСТН или CRH се продуцират от екстрахипофизарни тумори 4. Ятрогенен SC, резултат от лечение с АСТН или CRH. Табл.1.9’14
Честота. Синдромът на Cushing е рядко заболяване при децата. Според различии съобщения, той е около 5-10% от болестта при възрастните. Най-често се проявява между 11 и 15-годишна възраст, но има съобщени случаи и в ранна и кърмаческа възраст.
Хипофизарният аденом се описва в 50 % до 70 % от случайте. Надбъбречният карцином е 3 до 4 пъти по-чест от надбъбречния аденом. Колкото е по-малко детето, толкова вероятността да се касае за злокачествено новообразование е по-голяма. Микронодуларната адренокортикална хиперплазия е около 10% от надбъбречния синдром на Cushing и най-често е част от комплекса на Carney или синдрома на McCune Albright.14-11’24 Ектопичният АСТН-синдром е изключително рядък в детската възраст, а ектопичен CRH-синдром досега не е описан.4
АСТН-зависим SC. Той е най-честата клинична форма. Дължи се на базофилен хипофизарен микроаденом, който синтезира голямо количество АСТН. Понякога има само хиперплазия на базофилните хипофизарни клетки. Много рядко у децата може да има т.нар. ектопичен АСТН-синдром, свързан със синтеза на АСТН в различии екстрахипофизарни тумори като белодробен дребноклетъчен карцином, медуларен тиреоиден карцином, тумори на тимуса и черния дроб, невробластом, феохромоцитом, тумор на Wilms.
АСТН-зависим SC може да се наблюдава и при мултипленната ендокринна неоплазия тип I (МЕН1).Тя е автозомно доминантно наследствено заболяване, проявяващо се с панкреатични ендокринни тумори, хиперпаратиреоидизъм и хипофизарен аденом с повишена секреция на АСТХ.13
АСТН-независимият SC се дължи на автономна секреция на КС от надбъбречната кора. При децата той най-често е резултат на едностранна неоплазма, с повишена синтеза и секреция не само на КС, но и на андрогени. Контралатералната надбъбречна кора е потисната. При капсулираните аденоми има гнездовидно разрастване на фасцикуларни и ретикуларни клетки, докато при карциномите се установява инвазивен растеж с некрози и хеморагии, калцификати, близки и далечни метастази. Отношението карцином/аденом е 3:1:34 Двустранната адренална патология включва:3’22
1) Първична пигментна микронодуларна адренална хиперплазия (PPNAD) и
2) Макронодуларна адренална хиперплазия.
Първичната пигментна микронодуларна хиперплазия е фамилно заболяване с автозомно доминантно унаследяване. Резултат е на инактибираща мутация на т.нар. PRKAR-1A ген (протеинкиназа А, тип 1 алфа регулаторна субединица). Генът е на регулаторната субединица тип 1 на ензима протеинкиназа А (РКА).Тази субединица е класически ту морен супресор. Инактибиращата мутация води до нерегулирано разрастване на ендокринни и неендокринни клетки.
Клинично PPNAD се проявява изолирано или като част от някои синдроми. Изолираната проява е под формата на типичен АСТН-независим SC или се изявява нетипично като SC с циклично протичане. Освен изолирано PPNAD може да бъде и част от комплекса на Carney или синдрома на McCune Albright.
Комплексът на Carney представлява мултипленна неоплазия, проявяваща се с PPNAD, фоликуларен тиреоиден карцином, адренокортикален карцином, соматотропен аденом на хипофизата, тумор на клетките на Sertoli в тестиса, небриноми, миксоми на сърцето, гръдните жлези и кожата, и пигментни петна под формата на лентигинес.7-9’23 Заболяването се разбива бавно за няколко години, с леко изразени симптоми на SC. Плазменият АСТН е силно понижен. Лечението е оперативно. Прави се двустранна адреналектомия, последвана от заместително хорманално лечение.
Синдромът на McCune Albright се дължи на мутация на GNAS-гена на алфа субединицата на G-протеина (G-s а), който стимулира аденилатциклазата, необходима за действието на АСТН. Мутацията на G-протеина предизвиква активиране на аденилатциклазата в клетките на различии ендокринни жлези. Клинично синдромът на McCune Albright се проявяба с абтономна хиперфункция на редица ендокринни жлези, включително надбъбречната кора, с развитието на PPNAD, в комбинация с фиброзна дисплазия и пигментни петна по кожата със цбят на кафе (cafe аи lait).15)24
Макронодуларната дву странна адренална хиперплазия (МАН) е фамилно автозомно доминантно заболяване. Среща се и спорадично. Различава се от PPNAD с по-късното начало, масивната макронодуларна хиперплазия на клетките, но без пигментация. Патогенезата не е изяснена. Свръхпродукцията на КС се осъществява чрез аберантни КС-рецептори, свързани с клетъчната мембрана.
Смята се, че те принадлежат към групата на G-протеина.Тези рецептори се стимулират не само от АСТН, но и от различни активни протеини като катехоламини, вазопресин, серотонин и др.3
Заболяването протича като субклиничен SC. Нивото на АСТН е силно понижено, дексаметазоновият тест не потиска плазмения кортизол.
За диагнозата са важни CAT на надбъбрека, биохимични и хормонални изследвания и фамилната анамнеза.
Лечението е оперативно. Праби се двустранна адреналектомия с последваща заместителна хормонална терапия. Опитва се консервативно лечение с фармакологични агенти като octreotid (соматостатин) и ketokonazol (инхибитор на стероидогенезата).
Съществува и т.нар. зависим от храната синдром на Cushing, при който има ектопична експресия на рецептори за стомашен инхибиторен полипептид (GIP) върху клетките на надбъбречната кора. При хранене отделеният GPI стимулира кортизоловата секреция.
Клиника на синдрома на Cushing.
Клиничните симптоми се обуславят от обменните нарушения, предизвикани от високото ниво на КС: белтъчния катаболизъм и антианаболизъм, повишената синтеза на въглехидрати, загубата на калий, задръжката на натрий, увеличението и преразпределението на мастната тъкан. Характерни са следните 4 групи симптоми
Iгрупа
♦ Бързо увеличение на теглото с прогресиращо централен тип затлъстяване, с особена характеристика, именно натрупване на мастна тъкан по трункуса и лицето при тънки крайници, луновидно лице с големи зачервени бузи и рибя уста, гърбица тип Buffalo.
II група
♦ Изоставане в растежа и в ностната възраст, най-чест, понякога единствен симптом в детската възраст. Дължи се на релативен дефицит на растежен хормон, с липса на нощния връх на секреция на хормона и намален тъканен ефект.
♦ Негативен калциев баланс с понижена Сарезорбция,
– понижена бъбречна тубулна Са-реабсорбция
– повишена Са тубулна екскреция
– генерализирана остеопороза с дорзална кифоза, компресионни фрактури на гръбначните прешлени, „макаровидни“ или „риби“ прешлени.
♦ Нарушен въглехидратен толеранс.
♦ Мускулна атрофия и мускулна слабост
♦ Емоционална лабилност, понижена успебаемост в училище.
♦ Увреждане на капилярите и на еластичната съединителна тъкан, с поява на широки къси биолетови стрии по ханша, корема, вътрешната страна на бедрата и брахиума.
♦ Намален имунитет, чести инфекции.
III група Артериална хипертония, понижение на серумния калий, повишение на натрия.
IV група Хиперандрогенизация: хирзутизъм, нарастване на пениса и клитора, пигментация на скротума, себорея, акне, аменорея, блокиране на пубертетното развитие.
Диагноза
Уточняване етиологията на синдрома на Cushing е труден процес, особено при атипично протичане на заболяването. Установяването на причината на синдрома е една от най-сложните задачи в детската ендокринология.Този факт е особено важен при последните данни за увеличаване на високостепенното затлъстяване в детската възраст и трудностите за осигуряване на правилното му лечение. Няма самостоятелен тест с достатъчно висока диагностична стойност.
Необходими са комплексни изследвания и задълбочена оценка на резултатите.
Диференциалната диагноза включва следните етапи:
1. изключване на ятрогенен синдром на Cushing
2. отдиференциране на т.нар. Pseudo-Cushing при затлъстяване, депресия, поликистичен обариален синдром, стрес, булимия и др.
3. уточняване на зависимостта от АСТН и определяне на локализацията на процеса.
Отдиференцирането на състоянията със затлъстяване, означени като Pseudo-Cushing синдром има особено значение във връзка с различните възможности за терапия и тежките усложнения на високостепенното затлъстяване до метаболитен синдром и диабет II тип. Понякога това е трудна задача, като се има предвид, че съществуват олигосимптоматични клинични форми на истински синдром на Cushing.
Трябва да се подчертае, че характерно за надбъбречно-коровия карцином е бързото развитие и съпътстващата вирилизация, а за хипофизарния базофилен аденом наличието на пигментация и небрологична симптоматика. При уточнябане на диагнозата се използбат биохимични и хормонални изследвания с базални и динамични функционални тестове, в съчетание с образна диагностика.
Характерни за синдрома на Cushing са следните показатели: левкоцитоза, неутрофилия, висок хематокрит, намален брой еозинофили и лимфоцити, нисък калий, висок натрий и повишена кръвна захар, хипокалиемична метаболитна алкалоза.
Насочващи към диагнозата синдром на Cushing са серумен кортизол на високо ниво с липсващ или обратен ритъм и високи стойности на свободния кортизол в 24-часовата урина. Стойности на АСТН, по-високи от 20 pg/ml, са характерни за базофилен аденом, а no-малки от 5 pg/ml за надбъбречен тумор или екзогенен синдром на Cushing.
Изследването на 24-часовата кортизолова екскреция в урината и краткия дексаметазонов тест са скринингтестобе с висока чувствителност, но с ниска специфичност. Дексаметазоновият тест с малки дози, при който серумният кортизол е понисък от 50 nmol/l изключба истинския синдром на Cushing, а с високи дози отдиференцира базофилния хипофизарен аденом. Златният стандарт обаче за диагностицирането на хипофизарния аденом е пробата със sinus petrosus inferior след стимулация с CRH (IPS-проба).2’10’14’21 Интерпретацията на динамичните тестобе е предстабена на табл. 4.
Образна дагностика. Използват се следните методи на изследване:
1. Ехография на надбъбречната кора бърз, прост, неинвазивен метод. При достатъчен опит открива образувания с големина над 3-5 см.
2. Компютърна аксиална томография на хипофизата (КАТ).
4. Магнитен резонанс на хипофизата (МР) негатибните резултати не изключбат хипофизарен аденом, който често е с много малки размери.
5. Сцинтиграфия на надбъбречната кора с 1-холестерол поемането на изотопа се следи от 2-ия до 7ия ден. При аденом се визуализира само едната жлеза, а другата е потисната. За защита на щитовидната жлеза пациентът трябва да приеме калиев перхлорат.
Лечение
I. Оперативно
1. При хипофизарен базофилен аденом прави се транссфеноидална аденоидектомия, с последваща дълготрайна заместителна кортикостероидна терапия в постепенно намаляващи дози (има преходен АКТХ-дефицит).Осъществява се непрекъснат хормонален и клиничен контрол. Резултатите са много добри с излекуване до в5-90 % и рецидиви 10—15 %.25 Някои автори препоръчват последваща радиотерапия, но тя унищожава хипофизата.
2. При надбъбречен тумор.
3. При мултинодуларна адренална хиперплазия прави се двустранна адреналектомия, последвана от заместителна хормонална терапия.Усложнения хипофизарен тумор тип Nelson в 25 до в0 %.в
II. Консервативно. Опитва се лечение с медикаменти, които блокират стероидната биосинтеза
и предизвикват химическа адреналектомия.
1. При хипернортизолемия се прилагат антагонисти на КС, именно o,p’DDD, аминоглутетемид и кетоконазол.
2. При хиперсекреция на АСТН се използват антагонисти на серотонина и допаминергични агенти (бромкриптин).
Много важно е обучението на пациентите по отношение на режима на живот, избягване на стресови моменти и осигуряване на диета, богата на калий.
Ранната диагноза и своевременното лечение на синдрома на Кушинг са необходимо условие за благоприятния изход.Това изисква детайлно проучване историята на заболяването и сигурно изключване на различните причини за обикновеното затлъстяване и т.нар. Pseudo-CushingcuHgpoM чрез описаните по-горе изследвания и наблюдения. При закъсняване на диагнозата постепенно настъпвaт сериозни сърдечно-съдови усложнения, остеопороза, инфекции, захарен диабет, а при злокачествени нобообразувания близки и далечни метастази. Прогнозата зависи от оператибния успех. При неуточнена етиологична диагноза лечението е трудно, добрият изход е съмнителен.
