Брой 6/2017
Д-р Б. Костова
Ендокринно отделение на Аджибадем Сити Клиник, болница Токуда – София
Захарният диабет е „метаболитно заболяване, характеризиращо се с хипергликемия, която е резултат от нарушение в инсулиновата секреция, в инсулиновото действие или в двете заедно“ /1998 г/. Около 90% от диабетиците са тип 2 и при тях има прогресиращ инсулинов секреторен дефект на фона на инсулинова резистентност. Във връзка с неправилното хранене, заседналия начин на живот, стресовото ежедневие все повече се увеличава броят на заболелите.
Понастоящем това е една пандемия, засягаща както развитите, така и развиващите се страни. В световен мащаб диабетът е водеща причина за смърт, а във връзка и с усложненията си – съществено финансово перо, натоварващо здравните системи. Социалната значимост на захарния диабет наложи интензивно разработване на нови молекули за лечение на заболяването през последните години. И ако новостите в инсулиновото лечение могат да се нарекат по-скоро качествени и козметични, то не може да се каже същото за така нареченото перорално лечение. За изминалите 10-15 години се създадоха три нови групи медикаменти със съвсем различен патогенетичен механизъм на действие, което доведе и до честа смяна на препоръките на двете водещи асоциации – Американската и Европейската за лечение на заболяването. Последната излязла препоръка е на АДА от месец януари 2017 година.
Още от началото ще направим уточнението, че в статията се използва определението неинсулинова терапия, а не перорална терапия, защото част от новите медикаменти всъщност се поставят инжекционно, подобно на инсулина. В момента в България има представители на всичките налични в света основни групи неинсулинови медикаменти за лечение на Захарен диабет тип 2. Това са: Бигваниди, Тиазолидиндиони, СУП, Меглитиниди, Алфа глюкозидазни инхибитори, Инкретинови аналози, DPP 4 блокери, SGLT 2 инхибитори;
БИГВАНИДИ
Единствен представител Метформин – в момента е първа линия медикамент за лечение на ЗД тип 2. Максимална дневна доза 3000 мг. Препоръчително е титриране на дозата, с цел избягване на страничните ефекти. Метформинът подобрява периферната инсулинова чувствителност. Спомага, освен за регулиране на кръвната захар и за снижаване на телесното тегло. Ограниченията в употребата му идват от честата изява на странични ефекти от гастроинтестиналния тракт. Противопоказан е при състояния, свързани с тежка тъканна хипоксия и исхемия. Комбинира се с всички антидиабетни медикаменти.
ТИАЗОЛИДИНДИОНИ
В момента разрешен за употреба е само Пиоглитазон. Максималната доза е 45 мг, лечението се титрира до достигане на желания ефект при отсъствие на странични ефекти. Подобрява периферното инсулиново действие, предимно на ниво мускул. Пиоглитазонът снижава кръвната захар без да предизвиква хипогликемии. Страничните ефекти са отоци, анемия, неостеопорозни костни фрактури. Противопоказания за лечение с медикамента има при СН ІІІ и ІV ф.к. по NYHA, тежки чернодробни заболявания, анамнеза за Са на пикочен мехур /оспорвано противопоказание/, бременност и кърмене. Може да се комбинира с всички налични противодиабетни медикаменти, като комбинацията с инсулин би могла да повиши риска от задръжка на течности и поява на отоци и трудно контролирана хипертония.
АЛФА ГЛЮКОЗИДАЗНИ ИНХИБИТОРИ
Наличен е само един представител – Акарбоза. Приема се с храната, като дозата се титрира, с цел намаляване на страничните ефекти. Максималната дневна доза е 600 мг. Акарбозата инхибира алфа-глюкозидазите в червата, ефектът е намаляване на постпрандиалните хипергликемии. Не води до хипогликемии. Чести странични ефекти са диария и флатуленция. Противопоказан е при колити, ОХК, илеус, при големи хернии, БН < 25 мл/мин/1.73 м2, бременност и кърмене. Могат да се комбинират с всички налични противодиабетни медикаменти.
СУП- СУЛФОНИЛУРЕЙНИ ПРЕПАРАТИ
Налични са представители от ІІ генерация – Глибенкламид, Глипизид, Гликлазид и Глимепирид. Дозата се титрира до достигане на желания ефект върху гликемията. Стимулират инсулиновата секреция от бета клетката на панкреаса чрез SUR 1 рецептора; Снижават нивата на кръвната захар на гладно и постпрандиално. Страничните ефекти са хипогликемии, които могат да продължат до 72 часа !!! – по-често при възрастни хора; при съпътстваща БН и хипотиреоидизъм, при намален прием на храна. Увеличават теглото. Увеличават инсулиновата резистентност; изчерпват инсулиновите резерви на панкреаса. Противопоказани са при ЗД тип 1, бременни и кърмачки, при панкреатогенен диабет, кетоацидоза, тежка БН и чернодробна недостатъчност; алергия. Не се комбинират с меглитиниди.
МЕГЛИТИНИДИ
Представени от Репаглинид. Дозата се титрира до постигане на желаната гликемия при максимална дневна доза 16 мг. Приема се преди основно хранене на принципа „Има храна, има таблетка“. Меглитинидите стимулират инсулиновата секреция от бета клетката на панкреаса глюкозозависимо чрез Kir 6,2 рецептора. Снижават нивата на кръвната захар постпрандиално. По-рядко водят до хипогликемии и имат по-малък ефект върху теглото, в сравнение със СУП. Това ги прави предпочитани при по-възрасти пациенти със ЗД тип 2, при болни с лека бъбречна и чернодробна недостатъчност. Противопоказани са при ЗД тип 1, бременни и кърмачки, панкреатогенен диабет, кетоацидоза, тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност, алергия. Не се комбинират със СУП.
ИНКРЕТИН БАЗИРАНА ТЕРАПИЯ
Откриването на инкретиновите хормони GLP І /глюкагоноподобен пептид 1/ и GIP /глюкозозависим инсулинотропен полипептид/ доведе до създаването на нови групи медикаменти за лечение на ЗД тип 2. GLP І и GIP са полипептиди, отделящи се от L клетките на червата след прием на храна. Те стимулират отделянето на инсулин от бета клетките глюкозозависимо, потискат отделянето на глюкагон от алфа клетките глюкозозависимо и така те намаляват нивата на кръвната захар след нахранване; освен това, стимулират регенерацията на бета клетките и водят до увеличаване на бета клетъчната маса; забавят изпразването на стомаха; на ниво ЦНС – увеличават чувството за ситост и намаляват апетита. Инкретините бързо се разграждат от дипептидил пептидаза 4 /ДРР 4/ ензими. На тази основа са разработени две нови групи лекарства за лечение на ЗД тип 2 – инкретинови аналози и ДРР 4 блокери. Първата група са лекарства, които наподобяват структурата и действието на инкретиновите хормони, водят до получаване на надфизиологични нива на инкретините, докато втората група са медикаменти, които блокират действието на ДРР 4 ензима и забавят разграждането на собствените инкретинови хормони.
ИНКРЕТИНОВИ АНАЛОЗИ
Първият инкретинов аналог Екзенатид /Byeta/ е одобрен през 2005 г. В момента в България, освен него са налични и Лираглутид /Victoza/ и Ликсизенатид /Lyxumia/. Преди 1 година фирмата-производител изтегли от нашия пазар дългодействащата форма на екзенатид – Екзенатид ЛАР /Bydureon/. Наличните медикаменти са:
– Byetta – предварително заредена писалка в две разфасовки от 5 и 10 мкг. Прилага се подкожно, двукратно дневно, инжектиран до 60 мин. преди основно хранене. Дозата се титрира, с цел избягване на страничните ефекти, като първите 2 седмици се прилага в доза 2х 5 мкг и след това се продължава в доза 2х10 мкг.
• Victoza – в предварително заредена писалка с възможност за инжектиране на 0.6/1.2/1.8 mg от веществото; прилага се подкожно, еднократно дневно, независимо от храната. Дозата се титрира, с цел избягване на страничните ефекти, като първите 2 седмици се прилага 0.6 мг/дн и след това се продължава в доза 1.2 мг/дн. Ако е необходимо може дозата да се повиши до 1.8 мг/дн.
• Lyxumia – предварително заредена писалка в две разфасовки от 10 и 20 мкг; прилага се подкожно, еднократно дневно, преди хранене. Дозата се титрира, като първите две седмици се прилагат 10 мкг/дн и след това се продължава с 20 мкг/дн.
Показани са за лечение на ЗД тип 2. За Лираглутида има разработен медикамент, показан и за лечение на затлъстяване, но той все още не е наличен в България. Инжектират се подкожно в корема, бедрото или ръката. Освен понижаване на кръвната захар без риск от хипогликемии, групата има и допълнителни ползи – редукция на тегло. Страничните им ефекти са гадене, световъртеж, главоболие, безапетитие. Противопоказани са при ЗД тип 1, бременност, кърмене, БН с ГФ< 30мл/мин/1.73 м2, при панкреатити. Могат да се комбинират с всички други противодиабетни лекарства, изключая ДРР 4 блокерите.
ДРР 4 БЛОКЕРИ
В България са налични следните медикаменти: вилдаглиптин /Galvus 100 мг/, ситаглиптин /Januvia 100 мг/, саксаглиптин /Onglyza 5 мг/, линаглиптин /Trajenta 5 мг/ и съответните им готови комбинации с метформин – Eucreas 50/850, 1000 мг, Janumet 50/850, 1000 мг, Comboglyze 2.5/850, 1000 мг и Jentadueto 2.5/850, 1000 мг /съответно с по 850 или 1000 мг метформин/. Чистите форми се приемат перорално, еднократно дневно, независимо от храната, докато комбинираните форми, заради съдържанието на метформин се приемат с храната два пъти дневно. Показани са за лечение на ЗД тип 2. Понижават нивата на кръвната захар, без риск от хипогликемии. Неутрални са по отношение на теглото. Имат добра поносимост. Като изключим Линаглиптина, който е показан при всички степени на бъбречна недостатъчност, останалите ДРР 4 блокери са противопоказани при умерена и тежка бъбречна недостатъчност, при ЗД тип 1, при бременни и кърмачки. Не се комбинират с GLP І агонисти.
SGLT 2 ИНХИБИТОРИ
Това е най-новата група медикаменти за лечение на ЗД тип 2, навлязла в практиката през последните 5 години. Начинът им на действие е да блокират натриево-глюкозния котранспортер 2 в проксималните бъбречни тубули и по този начин да попречат на реабсорбцията на глюкоза и натрии. Освен че се намалява кръвната захар с минимален риск от хипогликемии, се губят калории, което води до редукция на тегло. Осмотичната диуреза, която се предизвиква, спомага да се понижи и артериалното налягане. Ефектът е независим от бета-клетъчната функция и независим от инсулиновото действие, тоест лечението е ефективно във всички стадии на ЗД тип 2. Налични в България са два представителя на групата – дапаглифлозин /Forxiga 10 мг/ и емпаглифлозин /Jardiance 10 мг/, както и съответните им готови комбинации с метформин – Xigduo 5/ 850,1000 мг и Synjardy 5/850, 1000 мг. Чистите форми се приемат перорално, еднократно дневно, независимо от храната, докато комбинираните форми, заради съдържанието на метформин, се приемат с храната два пъти дневно. Показани са за лечение на ЗД тип 2.
Поради повишен риск от кетоацидози следва да се избягват при ЗД тип 1. Страничните им ефекти – по-чести пикочо-полови инфекции, полиурия, хипотония, диабетна кетоацидоза. Допълнителни ползи са доказаните за емпаглифлозина по-ниска честота на сърдечно-съдови събития и смъртност при пациенти със ССЗ. Противопоказания – за дапаглифлозина – БН < 60 мл/мин/1.73 м2, за емпаглифлозина БН<45 мл/мин /1.73 м2, състояния свързани с дехидратация, кетоацидози, бременност и кърмене. Могат да се комбинират с всички налични противодиабетни медикаменти. ТЕРАПЕВТИЧЕН ПОДХОД ПРИ ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ТИП 2 При поставяне на диагнозата ЗД тип 2 се препоръчва промяна в начина на живот /хранителен и двигателен режим/ и стартиране на лечение с метформин. Ако НвА1с е над 9%, може да се започне двойна перорална терапия, а ако НвА1с е над 10 %, следва метформинът да се комбинира с инсулин.
При контрол на КЗП и НвА1с след 3 месеца се преценява вида на лечението според горната схема. При монотерапия с метформин, ако НвА1с е над прицелните за възрастта и придружаващите заболявания стойности /ориентировъчно >6.5% за млади, >7% за възрастни и >7.5% при възрастни с тежки придружаващи заболявания/ към лечението с метформин се прибавя втори перорален медикамент или инсулин. Изборът от пероралните форми е между СУП/меглетиниди, тиазолидиндиони, ДРР 4 блокер, GLP І агонист, SGLT 2 инхибитор. Изборът е индивидуален, в зависимост от ефективността на медикамента, възрастта на пациента, придружаващите заболявания, страничните ефекти, цената на лечението. При съпътстващо наднормено тегло/затлъстяване предпочитаме GLP І агонист или SGLT2 инхибитор, които са високо ефективни спрямо гликемиите, водят до редукция на тегло, но недостатъкът им е че са скъпи. При по-висока кръвна захар се избира по- мощен медикамент – СУП/меглетиниди, тиазолидиндиони или GLP І агонист. При пациенти с висок риск от хипогликемии се избира между меглетиниди, тиазолидиндиони, ДРР4 блокери, GLP І агонист, SGLT 2 инхибитор. Когато търсим ниска цена – средство на избор са СУП и тиазолидиндиони. Когато търсим ефект върху постпрандиалните гликемии избираме между акарбоза, меглетиниди.
При двойна антидиабетна терапия, която на 3-ти месец от прилагането не доведе до спадане на НвА1с до прицелните стойности, се прибавя трети перорален медикамент или инсулин.
Желанието ни е да постигнем прицелните нива на кръвната захар между 4-6 ммол/л на гладно, до 8 ммол/л 2 часа след храна, НвА1с до 6.5%. Така намаляваме риска от СС събития при пациентите със ЗД и намаляваме риска от поява на диабетни усложнения. При възрастни пациенти, при тежки придружаващи заболявания, при кратка очаквана продължителност на живота – прицелните нива на гликемиите на гладно и след нахранване и на НвА1с са по-високи.
Честото съчетание на ЗД тип 2 с наднормено тегло/затлъстяване доведе до бързото навлизане в практиката на трите нови групи медикаменти- DPP 4 инхибитори, GLP І агонисти и SGLT 2 инхибитори. Спирачка за тяхното приложение в целия свят е високата им цена. За щастие, в България те са реимбурсирани на 100% от НЗОК при спазване на определени критерии. Тъй като тези медикаменти разшириха възможностите ни за лечение на диабетици с изразена инсулинова резистентност, желанието ни е да можем да ги изписваме при по-разширени индикации, включително в комбинация с инсулин, което все още не се покрива от НЗОК.
