Брой 4/2009
Д-р Галина Шеинкова Клиника по ендокринология,
УМБАЛ „Александровска“ – София
Диагнозата и лечението на хиперпролактинемиите става все по-актуално, тъй като честотата им нараства. До голяма степен това се дължи на подобрените диагностични възможности – хормонални и образни (ЯМР), за доказване на пролактиномите. От друга страна, непознаването на различните хиперпролактинемични състояния води до свръхдиагностика с последващо ненужно и скъпоструващо лечение.
Пролактинът е едноверижен полипептиден хормон, изолиран за първи път през 1970 г. Състои се о т 199 аминокиселини и се секретира о т лактотрофните клетки на предната хипофиза. Главен регулиращ фактор на пролактиновата секреция е отделяният от невроните на хипоталамуса допамин, който инхибира секрецията на лактотрофите. Стимулиращо въздействие върху пролактина има тиреотропин освобождаващият хормон (TSH). физиологичната роля на пролактина е да предизвиква лактация след раждане. Поради това негов прицелен орган са млечните жлези. Пролактинови рецептори са установени и в други прицелни органи – като черен дроб, яйчници, тестиси и простатата, но на този етап ролята им не е уточнена. Пролактинът потиска пулсативната екскреция на гонадотропин освобождаващия хормон (GnRH) и съответно Ш и FSH.
Дефиниция
Хиперпролактинемията може да бъде дефинирана като абнорм- но повишено ниво на пролактин в кръвта – над 500 mU/l (25 цд/l) за жени и над 300 mU/l (15 pg/l) за мъже. Тук трябва да уточним, че има значение лабораторният метод за изследване. При част о т пациентите се касае за макропролактинемия. физиологично в циркулацията пролактинът се намира в три форми: мономерен пролактин – 23 кило Далтона (kDa), димерен пролактин – 45-50 кило Далтона (kDa) и макропролактин – 150-170 кило Далтона (kDa). Обикновено около 85-95 % о т пролактина е за сметка на мономерната форма, но понякога макропролактинът превалира (между 9 % и 42 % о т хиперпролактинемичните пациенти – според различни проучвания). Макропролактинът е комплекс от мономерен пролактин и имуногло- булин G, има удължен плазмен полу- живот, забавен бъбречен клирънс и липса на биоактивност. Последното определя макропролактинемията като бенигнено състояние. Наличието й често води до високи пролактинови нива, грешна диагноза и поведение. Ето защо е важно да се използва лабораторен метод, който определя мономерната форма на пролактина, която единствено има биологична активност. Когато се дефинира едно състояние като хиперпролактинемия, следващата стъпка е уточнението на вида й. Понякога това е процес, изискващ доста и разнообразни изследвания и затова е добре да се познават възможните физиологични и патологични процеси. водещи до хиперпролактинемия. На първо място трябва да се изключат физиологичните причини – бременност, лактация, стимулация на гърдите, полово сношение, стрес. След това се преминава към патологичните форми. Патологичните хиперпролактинемии могат да се разделят на три големи групи:
♦ хормонопродуциращи хипофизни тумори;
♦ лезии на хипофизата и хипоталамуса без хормонална свръхпродукция;
♦ други причини.
Първата група включва пролактиномите, които са най- често срещаните хипофизни тумори. Тук се отнасят и тумори е едновременна продукция на пролактин и соматотропен хормон (соматопролактином), както и такива с едновременна продукция на пролактин и АКТХ.
Пролактиномите се срещат при пациенти от 2 до 80 години, но в детската възраст са значително по-редки. Симптомите са две групи. Пролактиновата свръхпродукция води до забавен пубертет, гинекомастия, галакторея и първична аменорея. Нарастването на туморната маса о т друга страна предизвиква главоболие и нарушение в зрителните полета. Според повечето педиатрични студии преобладават макропролактиномите, наО-вероятно поради късното поставяне на диагноза. Отчита се разлика и в клиничната изява според пола – при момчетата водещи са невро-офталмологичните нарушения, докато при момичета та преобладават ендокринно – гинекологичните нарушения. Към втората група се отнасят различни патологични състояния. При всички тези състояния причина за хиперпролак- тинемията е намаление на инхибиращия ефект на допамина върху хипофизните лактотрофи в резултат на намалена синтеза в хипоталамуеа или ограничен достъп до предния дял на хипофизата. Особен интерес представлява третата група причини поради голямото разнообразие на включваните състояния и голямата честота на някои от тях. Хиперпролактинемия при синдрома на поликистозни яйчници (СПЯ). СПЯ засяга около 80 % от жените във фертилна възраст с менструални нарушения. Характеризира се с андрогенен фенотип, хирзутизъм, менструални и метаболитни отклонения. Налице е хиперинсулинизъм и инсулинова резистентност. Често СПЯ се придружава от хиперпролактинемия, обикновено леко до умерено изразена. Смята се, че повишеното ниво на пролактин се обуславя от няколко фактора – хиперисулинемия, обезитет и хиперестрогенизъм. Повишените естрогени стимулират отделянето на пролактин както чрез директно въздействие върху лак- тотроф ите, така и чрез подтискане на допаминовата секреция в хипоталамуса. Адекватното лечение на СПЯ води до възстановяване на менструалния цикъл и метаболитните отклонения и до нормализиране на пролактина, без да се налага включване на допаминови агонисти. Ето защо, при млади жени с хиперпролактинемия е задължително изключване на СПЯ. Добре е да се знае, че значителен брои лекарства, използвани в различни области на медицината, причиняват повишение на пролактина – от прилаганите в психиатрията атипични антипсихотични средства и антидепресанти до някои хормонални препарати, ан- тиеметици и антихипертензивни средства.
Други състояния.
Едно от тях е първичният хипотиреоидизъм. При него е налице високо ниво на тиреотропинрелизинг хормона (TRH), който се смята за главен пролактин-освобождаващ фактор с последващо високо пролактиново ниво. Заместителното лечение с Л-Тироксин в тези случаи води до нормализиране на пролактина. Затова е необходимо изследване на TSH при хиперпролактинемия. При хронична бъбречна недостатъчност се установява висок пролактин поради намален клирънс, а при хронична чернодробна недостатъчност – намалено ниво на белтъчносвързания пролактин поради хипопротеинемия.
Клинична картина в резултат на хормоналната свръхпродукция при жените в репродуктивна възраст се наблюдават менструални нарушения под формата на олигоменорея и/или галакторея и инфертилитет, а при мъжете – намалено либидо, импотентност, гинекомастия. При аденомите към тези симптоми се прибавят и локални, свързани с притискане на околните тъкани – главоболие и нарушение в зрението. всеки от тези симптоми се изявява в различна степен и на различен етап.
Поведение и диагноза Първи етап е доказване на хиперпролактинемията – поне трикратно изследване на пролактин при подходящи условия и лаборатория. Правилният избор на лабораторен метод дава възможност за изключване на макропролактинемия. втори етап е изключване на възможни причини за хиперпролактинемия с анамнеза и физикално изследване от една страна и изследвания от друга. С първите се изключва бременност, лактация, употребата на лекарства, бъбречно или чернодробно заболяване, спинални лезии или засягане на гръдната стена. Към необходими- те изследвания, освен пролактина, се включват: TSH за уточнение на тиреоидната функция и изключване на хипотиреоидизъм; LH, FSH, Е2 (Testosteron) – изключване на СПЯ; IGF1 при съмнение за смесена хиперпродукция на пролактин и соматотропен хормон. Офталмологичните изследвания включват цветна периметрия и BOH. Fie бива да се пропуска и те ст за бременност. Трети етап е образното изследване на хипофизата – ЯМР. Резултатите о т него не само помагат за поставяне на диагноза, но до голяма степен ни насочват и към подходящите методи на лечение. Условно е прието, че при аденом с размери под 10 мм се касае за микроаденом, а над 10 мм – за макроаденом. При доказване на микроаденом се започва терапия с допаминови агонисти. При макроаденомите значение има нивото на пролактин. Ако то е десет пъти над нормата, най-напред се опитва лечение с допаминови агонисти. Целта е да се намали туморната маса и
да се улесни последващата оперативна терапия. При по-ниски пролактинови нива се преминава към оперативно лечение веднага. в част о т случаите образното изследване може да докаже празна села – лечение провеждаме, само ако има данни за хипогонадизъм с допаминови агонисти и полови стероиди. Fie рядко се изобразява нормална хипофизна жлеза. Тогава важи същото правило като при празна села – лекуваме при наличие на хипогонадизъм.
Лечение
Всяка хиперпролактинемия, която се изявява с аменорея, галакторея, инфертилитет при жените) импотенция при мъжете, се лекува. От друга страна, доказани микропролактиноми, които нямат клинична изява, не се лекуват, а се наблюдават. Едва 5 % о т тях придобиват клинична активност и се нуждаят от лечение. Целта е нормализиране на пролактиновите нива и възстановяване на гонадната ос. За медикаментозното лечение се използват допаминовите агонисти: Bromecriptine (Parlodel) и Cabergoline (Dostinex). Стратегията е следната – започва се с малка доза допаминов агонист, постепенно се повишава, като титрирането й се извършва всеки месец.
Ефектите на медикаментозното лечение включват:
♦ нормализиране на пролактиновите нива – за Bromecriptine – в 58 % от случаите и за Cabergoline -в 83%;
♦ ремисия на хипогонадизма – в над 90% от случаите;
♦ намаляване на размера на тумора – в до 60 %;
♦ поддържане на нормални пролактинови нива до една година след спиране на лечението – при Bromecriptine до 26 % о т случаите и при Cabergoline – до 69 %. в началото на лечението е възможна поява на странични ефекти, но те постепенно намаляват. FlaG-често се изразяват в гадене, повръщане, световъртеж, орто- статична хипотония, констипация. Понякога водят до прекъсване на терапията – по-често при лечение с Bromecriptine. При микропролактиномите се препоръчва хирургичното лечение. То се прилага само при резистентност към допаминови агонисти или интолеранс към тях поради странични ефекти, по-голяма продължителност на лечението и др. FlaG-често се назначава транссфеноидална аденомекто- мия. При макропролактиномите хирургичното лечение е основен терапевтичен метод. Ефикасността му се изразява в нормализиране на пролактина – в 75 % от случаите. Страничните ефекти включват различна степен на хипопитуитаризъм и траен безвкусен диабет. При неуспех на изложените методи на лечение се преминава към радиотерапия. Тя също води до намаляване размера на тумора и нормализиране на пролактиновата секреция, но последващият хипопитуитаризъм е с висока честота . В заключение трябва да се отбележи, че диагнозата и диференциалната диагноза на хипрепролактинемията е едно предизвикателство за клинициста. Въпреки че допаминовите агонисти са ефективни при повечето форми и с тях се постига нормализиране нивата на пролактин, точната диагноза осигурява правилен подход към конкретното заболяване. А това налага познаване на проблема хиперпролактинемия.
Литература
1. Лозанов, Б (ред.) Ендокринология. София, 2000, изд. ТИЛИА, акад. изд. Проф. Марин Дринов 2. Димитраков, Д. (ред.) Клиника и терапия на вътрешните болести. Пловдив, 2006 3. Hulting A-L, K.Berinder, Clinical Follow-up of Long-Term Treatments for Hyperprolac- tinaemia in Women 4. InderJ Warrick, Hyperprolactinoemia – Differential Diagnosis, Investigation and Management 5. Losa M., Mortini P., RibottoP., Giovanelli Ni.Jherapeutic Options in Patients with Microprolactinoma 6. Massart F., Saggese G., Hyperprolactinoemia in Children – A Common Diagnostic Dilemma
