Антиагрегантна терапия при пациенти, преживяли перкутанна коронарна интервенция

Брой 10/2012

Д-р Мариана Пехливанова, кардиолог

Университетска национална кардиологична болница – София

Резюме:

Целта на направения обзор е да представи накратко наличните на пазара антитромбоцитни медикаменти, тяхната класификация, механизми на действие, показанията и съвременните препоръки за антиагрегантна терапия при пациенти преживели коронарна интервенция. Разгледани са препоръките за двойна антиагрегантна терапия след интервенционално лечение на различните форми на исхемичната болест на сърцето-стабилна стенокардия ,остър коронарен синдром със или без ST елевация.

Въведение:

През последните 30 години ролята и разпространението на инвазивната диагностика на сърдечно-съдовите заболявания и интервенционалното лечение нарасна значително. Перкутанните коронарни интервенции се превърнаха в един от най-широко използваните методи за лечение на исхемичната болест на сърцето.

От 1977г., когато Андреас Грюнциг извършва първата перкутанна ангиопластика и особено след масовото навлизане на стентовете, проблемът със стент тромбозата и адекватната антиагрегантна терапия стои пред кардиолозите и е обект на непрекъснати изследвания. Имплантираното метално чуждо тяло в коронарната артерия е тромбогенна повърхност и се появява необходимостта от добавянето на втори антиагрегант към обичайната терапия с аспирин. В началото са правени опити за комбинирана терапия с аспирин и варфарин, за съжаление с недобри резултати. Откриването и въвеждането на тиклопидина /първият тиенопиридин/ в практиката е крачка напред, но той е с бавно настъпващ ефект и неприемливи странични ефекти. Резистентността на част от пациентите към следващия тиенопиридин – клопидогрел, който е на пазара повече от 10 години и все още е най-масово използвания антиагрегант в комбинация с аспирин, пък доведе до търсенето и въвеждането на нови, по-мощни и с предвидим ефект медикаменти.

1. Съвременни антитромбоцитни медикаменти

Тромбоцитите играят централна роля в процесите на атеротромбозата, атерогенезата и възпалението^. Тяхната основна роля е да предпазят организма от кръвозагуба след травма на тъканите и увреда на съдовете. При определени условия активираните тромбоцити участват в развитието на атеросклеротични лезии. При руптура на тези лезии се отключва трoмбoцитно активираната артериална тромбоза. Антитромбоцитните медикаменти имат доказана роля в лечението на острите и хронични стадии на тромботичните заболявания като остър коронарен синдром (ОКС), исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ)периферна съдова болест. Проведените рандомизирани проучвания при високорискови пациенти доказват, че антитромбоцитните медикаменти значително намаляват сърдечно съдовата смъртност и нефаталните съдови инциденти.

Класификацията на антиагрегантните медикаменти се определя от мястото на действие спрямо различни мембранни рецептори на тромбоцитите.

Инхибитори на циклооксигеназата (СОХ)

Ацетилсалицилова киселина (ASA)

ASA необратимо инактивира ензима простагландин синтетаза и по този начин блокира образуването на тромбоксан А2, който предизвиква тромбоцитна агрегация и вазоконстрикция. Безядрените тромбоцити не могат да образуват допълнително циклооксигеназа и ефектът на АSA продължава до края на биологичния им живот, който е 8-10 дни. Само 10% от циркулиращите тромбоцити се допълва ежедневно, така че въпреки краткия полуживот на ASA (около 20 мин) ниска повтаряща се ежедневно доза може напълно да инхибира тромбоцитната циклооксигеназна активност.

ASA бързо се резорбира в горните отдели на ГИТ, като пикова плазмена концентрация се установява 30-40 мин след приема му и инхибиране на тромбоцитната активност настъпва след около час. При прием на ентеросолвентни таблетки обаче (каквито се срещат най-често на пазара), времето за достигане на пикова плазмена концентрация може да е над 3 часа. Затова при необходимост от бърз ефект- при ОКС например, таблетките трябва да се сдъвчат.

Лабораторния контрол на индивидуалния отговор към приложената доза аспирин е от полза при титриране на дозата с цел минимизиране на риска от тромбоза или кървене. Разработени са разнообразни тестове и апарати за оценка на тромбоцитната функция и у нас те се извършват в някои големи кардиологични болници.

Фосфодиестеразни инхибитори

Представители на тази група са медикаментите дипиридамол и цилостазол, които поради страничните си действия се използват по-рядко като алтернатива на лечението с АSA или в комбинация с аспирин при пациенти с мозъчно съдова болест, периферна съдова болест или след стентиране на коронарните артерии.

P2Y12 инхибитори

Установяването на централната роля на АДФ в процесите на тромбоцитна активация и агрегация доведоха до разработването на антитромбоцитни медикаменти, които да блокират R2Y12 рецепторите.

Необратими Р2Y12-инхибитори-тиенопиридини

Този клас антиагреганти необратимо инхибират P2Y12-рецепторите Всички орално приемани тиенопиридини са премедикаменти и изискват биотрансформация до активен метаболит чрез различни цитохром Р 450 ензимни системи в черния дроб.

Тиклопидин

Това е първият разработен тиенопиридин, но поради нежелани ефекти като развитие на неутропения, апластична анемия и тромботична тромбоцитопенична пурпура беше заместен от тиенопиридини втора и трета генерация.

Клопидогрел

Приблизително 85% от приетата доза се хидролизира до неактивен метаболит. 15% от приетата доза се окислява до активен метаболит, преминавайки през две последователни CYP зависими реакции. Активния метаболит има много кратък полуживот и едва 2% се свързва необратимо с тромбоцитите. Затова малки промени в неговия метаболизъм водят до големи колебания в инхибирането на рецепторите. Тромбоцитното инхибиране се явява 2-4 часа след натоварваща доза, достига максимум на 3-7 ден и остава постоянно с поддържаща доза до прекъсване на лечението. Удвояването на натоварващата доза води до по-бързо достигане на максималното ниво на тромбоцитно инхибиране след около 2-3 часа и допълнително потискане на тромбоцитната функция с около 15%.

Метаболитното активиране на клопидогрел показва значителни индивидуални вариации, свързани с генетичен полиморфизъм на чернодробните CYP ензимни системи, различия в абсорбцията и други съпътстващи фактори като диабет, възраст, увеличен BMI , намалена бъбречна функция, напреднала възраст и др.

Намаленото инхибиране на тромбоцитната функция измерено чрез различни лабораторни тестове беше описано като клопидогрелова резистентност и беше свързано с по-висок риск от ин-стент тромбози. За мониториране на отговора към клопидогрел най често се използва ADP тест, при който се използва АДФ като индуктор на тромбоцитната агрегация.

Празугрел

Той е трета генерация тиенопиридин с необратим механизъм на действие. Процесът на превръщане на празугрел в активен метаболит в черния дроб се осъществява чрез едноетапно метаболизиране през системата на цитохром Р450. Това води до значително по-висока концентрация на активния метаболит Обикновено той се установява в плазмата на 15 мин. от приема на медикамента, а тромбоцитното инхибиране се наблюдава 15-30 мин след прилагане на 60 мг. натоварваща доза. Mаксимално тромбоцитно инхибиране се постига между 6 и 8 час след приема му. Пациенти, които са със слаб отговор към клопидогрел са с адекватен отговор към празугрел.

Обратими P2Y12 рецепторни антагонисти

Тикагрелор

Тикагрелор е първият перорален обратим инхибитор на P2Y12 рецептора, представител на нов антитромбоцитен клас – циклопентилтриазолопиримидин. Той се свързва директно , без метаболизация към P2Y12 рецептора. Почти пълно инхибиране на АДФ зависимата тромбоцитна агрегация се постига на втория час след орален прием. В сравнение с клопидогрел тикагрелор води до по-високо инхибиране на тромбоцитната функция, по-бързо действие и предвидим ефект^.

2. Антиагрегантна терапия при пациенти със стабилна стенокардия, преживяли перкутанна коронарна интервенция

Пациентите със стабилна стенокардия и имплантиран интракоронарен стент трябва да бъдат минимум един месец на двойна антиагрегантна терапия с аспирин 75-100мг дневно и клопидогрел 75мг дневно, след което да останат на лечение само с аспирин. Пациенти, които по някаква причина /алергия, непреодолим с медикаменти стомашен дискомфорт и др./ не могат да приемат аспирин трябва да останат на лечение с клопидогрел за цял живот.

Особени ситуации:

Пациентите с имплантиран медикамент излъчващ стент трябва да получават двойна антиагрегантна терапия за 9-12 месеца, след което аспирин 100 мг дн.

Уместно е при пациентите, при които е установена резистентност към клопидогрел да се обсъди замяната му с празугрел или тикагрелор.

Пациентите, при които има индикации за антикоагулантна терапия – хронично предсърдно мъждене, белодробна емболия, левокамерна тромбоза и др., остават на тройна терапия – аспирин, клопидогрел и синтром при строг антикоагулантен контрол и INR 2.0-2.5, поради повишения риск от кървене.

Пациенти, при които е извършена балонна дилатация / РТСА/ са показани за лечение само с аспирин.

При пациенти, при които е извършена балонна дилатация на ин-стент рестеноза се препоръчва двойна антиагрегантна терапия за един месец, както при стентиране.

3. Антиагрегантна терапия при пациенти при ОКС

Резултатите от две големи рандомизирани проучвания TRITON TIMI 38 и PLATO доведоха до включването на медикаментите празугрел и тикагрелор в препоръките на Европейското кардиологично дружество за лечение на пациенти с ОКС. По-бързия и предвидим ефект ги прави медикаменти на първи избор при пациенти с остър коронарен синдром със и без ST елевация, лекувани интервенционално. Натоварващата доза клопидогрел е 600мг, поддържаща доза 75мг; натоварващата доза на празугрела е 60мг, поддържаща 10мг дневно, при тикагрелора натоварващата доза е 180мг, поддържащата доза е 2х90мг дневно. Натоварващата доза аспирин е 300 мг. Антиагрегантните медикаменти трябва да бъдат дадени колкото е възможно по-рано след първия контакт на пациента с медицински екип.

Не трябва да се забравя, че медикаментът празугрел не трябва да се изписва при пациенти с преживян мозъчен инсулт/преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, възраст над 75 години или телесно тегло под 60 кг, поради повишения риск от кървене.

При пациентите, получаващи тикагрелор да се има предвид макар и рядко срещания брадикарден ефект, както и диспнеята при около 10% от пациентите.

Препоръките за двойна антиагрегантна терапия при пациентите с ОКС е за 12 месеца, след което те могат да останат на лечение само с аспирин 75-100мг дневно за цял живот.

4. Накратко:

Двойна антиагрегантна терапия се препоръчва при:

Пациенти със стабилна стенокардия – за поне 1 месец

Пациенти с ОКС – за 12 месеца

Пациенти с имплантиран медикамент излъчващ стент – 9-12 месеца

При абсолютни индикации за спиране на антитромботичната терапия всеки стентиран пациент трябва да бъде консултиран с кардиолог.

Библиографията е на разположение в редакцията.