Брой 5/2016
Ас. Л. Маринов, гл. ас. Ю. Войников, доц. д-р И. Николова
Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София
Хемостазата е процес на спиране на кръвотечението, включващ три основни механизма: вазоконстрикция, тромбоцитна агрегация и образуване на фибрин. Тромбозата е нежелано образуване на кръвен съсирек (тромб), което може да бъде венозно или артериално. При нормални неувредени съдове ендотелът продуцира протективни фактори (азотен оксид, простациклини, плазминоген-активиращ фактор, хепарин и други антикоагулантни субстанции), които инхибират образуването на тромби. При патологично увредени съдове тромбоцитите се активират и прилепват към субендотела и се образува тромб (тромбоза). Коагулацията на кръвта е процес, включващ каскада от ензими, кофактори и механизми.
Heparin
Естер на мукополизахаридната полисярна киселина, състоящ се от глюкозамин-N-сярна киселина и естери на сярната киселина с глюкуроновата киселина, които са свързани помежду си с глюкозидни връзки. Поради силно отрицателния си товар, той образува комплекси с някои белтъци, като по този начин променя биологичната им активност. По-специално, антитромбин III (AT III) се активира с коефициент около 700, образувайки комплекс с хепарина. Активираният AT III инхибира различни протеази, действащи върху серин, включително и коагулационните фактори – XIIa, XIa, Xa, VIIa и IIa. В ниски дози хепарин засилва инактивирането на фактор IIa (тромбин) и Xa. Така се обяснява ефекта на ниски дози хепарин в профилактиката на тромбоемболизма. Високите дози хепарин допълнително инактивират образувания в излишък тромбин и предотвратяват образуването на фибриноген във фибрин. Хепарин също повлиява функцията на тромбоцитите.
Поради високата си относителна молекулна маса и отрицателния си повърхностен товар, хепарин не се абсорбира от червата след перорален прием, но е възможно да бъде инхалаторно приет. След интравенозно прилагане, действието на хепарин започва незабавно след апликацията, докато при интрамускулно приложение, началото на действие се забавя с 20–30 минути.
При предозиране се наблюдават кръвоизливи в кожата, лигавиците, раните, храносмилателната система, отделителната система и половата система. Слабото кървене може да бъде спряно чрез намаляване на дозата. При умерено, незастрашаващо живота кървене, лечението с хепарин трябва да се преустанови. Тежкото животозастрашаващо кървене изисква интензивно медицинско лечение и прилагане на Protamine sulfat. Protamine трябва да се прилага изключително внимателно и само при животозастрашаващи кръвоизливи, понеже пълното неутрализиране на хепарин може да повиши риска от тромбози.
Нискомолекулни хепарини
Нискомолекулните хепарини се получават чрез деполимеризация на стандартния нефракциониран хепарин. Те осигуряват по-висока бионаличност и имат по-продължителен антикоагулантен ефект в сравнение с високомолекулния хепарин. Нефракционираният хепарин (хепарин) има средно молекулно тегло от 10-16 kD, докато нискомолекулните хепарини (фракционирани) имат молекулно тегло от 4 -5 kD. Нискомолекулните хепарини не трябва да се използват на принципа на взаимозаменяемостта, тъй като се различават по процеса на производство, молекулните тегла, специфичните анти-Ха активности, единиците и дозировката. Представители на тази група са Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin и Fondaparinux.
Fondaparinux
Fondaparinux е синтетичен и селективен инхибитор на активиран фактор X (Xa). Антитромботичната активност на fondaparinux е резултат от медиираното от антитромбин III (ATIII) селективно инхибиране на фактор Xa. Чрез селективно свързване с ATIII, fondaparinux потенцира (около 300 пъти) естествената неутрализация на фактор Xa от ATIII. Неутрализирането на фактор Xa прекъсва коагулационната каскада и инхибира както образуването на тромбин, така и развитието на тромб. Fondaparinux не инактивира тромбина (активиран фактор II) и не оказва ефект върху тромбоцитите. Fondaparinux, в дози по-високи от препоръчаните, може да доведе до повишен риск от кървене. Няма познат антидот на fondaparinux.
Терапевтични показания – профилактика на венозна тромбоемболия при възрастни, подложени на големи ортопедични операции на долните крайници като фрактури на бедрената кост, тежки операции на коляното или операции за смяна на тазобедрената става, при възрастни, подложени на коремна операция, при които е установен висок риск от развитие на тромбоемболични усложнения като пациенти с предстояща коремна операция по повод карцином и при възрастни нехирургични пациенти с определен висок риск за развитие на венозна тромбоемболия, които са имобилизирани, поради остро заболяване като сърдечна недостатъчност и/или остри респираторни заболявания, и/или остри инфекции или възпалително заболяване.
Dalteparin
Антитромбозният ефект на dalteparin се дължи на засилване на инхибицията на фактор Ха и тромбин. Dalteparin има в най-общ аспект, по-голяма способност да потенцира инхибицията на фактор Ха, отколкото да удължи плазменото време на съсирване. Dalteparin има относително слаб ефект върху функцията и адхезията на тромбоцитите в сравнение с хепарин, в следствие на което притежава ограничено действие върху първичната хемостаза.
Enoxaparin sodium
Enoxaparin sodium се произвежда чрез алкална деполимеризация на хепарин бензил естер, получен от свинска чревна лигавица. В in vitro пречистена система Enoxaparin sodium притежава висока анти-Ха активност и ниска анти-IIа или антитромбинова активност. Случайното предозиране с enoxaparin sodium след интравенозно, екстракорпорално или подкожно приложение може да доведе до хеморагични усложения. След перорален прием дори на огромни дози, няма вероятност enoxaparin sodium да бъде абсорбиран. Антикоагулантните ефекти до голяма степен могат да бъдат неутрализирани чрез бавно интравенозно инжектиране на protamine. Дозата на protamine зависи от дозата на инжектирания enoxaparin sodium, 1mg от protamine неутрализира антикоагулантния ефект на 1 mg enoxaparin sodium, ако е бил приложен през предходните 8 часа.
Nadroparin
Nadroparin проявява висок афинитет за свързване с плазмения протеин антитромбин III. Това свързване води до засилено инхибиране на фактор Ха, което спомага за високия антитромботичен потенциал на nadroparin. Други механизми, които допринасят за антитромботичната активност на nadroparin включват стимулиране на инхибитора на тъканен фактор TFP1, активиране на фибринолизата чрез директно освобождаване на тъканен плазминогенен активатор от ендотелните клетки и модифициране на параметрите на съсирването (намаляване вискозитета на кръвта и повишаване пропускливостта на мембраната на тромбоцитите и гранулоцитите). Към приложение на protamine след предозиране се пристъпва само при по-сериозни случаи. Той неутрализира антикоагулантния ефект на nadroparin почти изцяло, като остава само част от анти-Ха активноста.
Орални (кумаринови) антикоагуланти – непряко действие
Оралните антикоагуланти са антагонисти на витамин К и по този механизъм индиректно инхибират факторите на кръвосъсирването. Оралните антикоагуланти идват в съображение като алтернативни лекарства за по-продължителна антикоагулантна терапия. Показани са за профилактика на тромбози и емболии при тромбофлебит, тромбоемболии, миокарден инфаркт, ревматични пороци на сърцето, след клапно протезиране и други сърдечни операции. Прилагат се р.о., като периодично се мониторира протромбиново време (което трябва да се поддържа в границите на 30% – 60%).
Acenocoumarol
Acenocoumarol е кумариново производно и действа като антагонист на витамин К. Антагонистите на витамин К проявяват антикоагулантния си ефект, инхибирайки витамин К-епоксид-редуктазата с последваща редукция на гама-карбоксилирането на определени молекули на глутаминовата киселина, които се намират в няколко участъка близо до терминалните участъци на фактори на кръвосъсирването II (протромбин), VII, IX и Х и протеин С или неговия кофактор протеин S. Без протичането на тази реакция не може да започне кръвосъсирване. При спешни случаи на тежки кръвоизливи следствие на прeдозиране, факторите на кръвосъсирване може да възстановят нормалните си стойности, като се влее прясна кръв или прясно замразена плазма, комплекс от концентриран или рекомбинантен фактор VIIa с добавка от витамин К1.
Warfarin
Warfarin е индиректен антагонист на витамин К. Понижава чернодробния синтез на витамин К-зависимите кръвосъсирващи фактори (II, VII, IX, X). Warfarin обаче не променя активността на вече образуваните кръвосъсирващи фактори. Цялостният терапевтичен ефект се достига при елиминиране на тези кръвосъсирващи фактори от кръвообращението чрез катаболизъм. Антикоагулантното действие на warfarin се достига до 2-3 дни, благодарение на елиминирането на протромбина, който има най-дългия период на полуживот. Поради този си механизъм на действие warfarin има забавено начало на действие и не трябва да се прилага като спешна антикоагулантна терапия.
Витамин К като антидот на оралните (кумаринови) антикоагуланти
Витамин К се синтезира в някои растения и бактерии, които го използват за транспорт на електрони и за продукция на енергия. Животните не могат да синтезират витамин К, въпреки че се нуждаят от него за кръвосъсирване, образуване на кости и други функции.
Съществуват две естествени форми на витамин К и една синтетична:
• Phytomenadione се синтезира от зелените части на растенията като компонент от хлоропластите (витамин К1)
• Menaquinone се синтезира от бактерии (включително и тези от нормалната интестинална флора) и някои спорообразуващи Actinomyces spp. (витамин К2)
• Menadion e синтетичната форма на витамин К (витамин К3)
Витамин К стимулира образуването на кръвосъсирващите факторите ІІ, VІІ, ІX, X от черния дроб. Повишената склонност към кървене е основен симптом за недостатъчност на витамин К. Преминава плацентарната бариера. Витамин К се натрупва главно в черния дроб. Препаратите на витамин К се прилагат за лечение и/или профилактика на хеморагични заболявания на новороденото; кървене, в резултат на лечение с орални антикоагуланти; хиповитаминоза, вследствие на инфекция, чернодробно заболяване и др.
Наличието на витамин К зависими carboxylation/gamma-carboxyglutamic (GLA) протеини в костите предполага и тяхната роля за костите. Три са витамин К зависимите GLA протеини в калцифицираната тъкан: остеокалцин, матричен GLA протеин и протеин “С„. Предполага се, че остеокалцин може да има функция в регулацията на калцифицирането.
Оралнитите антикоагуланти, които не са витамин К антагонисти
До въвеждането на оралнитите антикоагуланти, които не са витамин К антагонисти (NOACs) – директни Ха фактор инхибитори (rivaroxaban, apixaban и edoxaban) и директни тромбинови инхибитори (dabigatran), хепарините и оралните кумаринови антикоагуланти бяха едиствената налична терапия за превенция на инфаркт при пациенти с предсърдни фибрилации. NOACs се свързват с 15% редуциране на риска от инфаркт или системна емболия при пациенти преди инфаркт или транзиторни исхемични атаки (TIA). Доказано е, че NOACs са също толкова ефективни колкото и warfarin при вторична превенция на исхемичен инфаркт, но с по-малък риск от мозъчни кръвоизливи. Въпросът кога трябва да се започнат NOACs след инфаркт остава дискусионен, поради риска от кръвоизливи. В кратката характеристика на продуктите са отбелязани периодите на изчакване за различните продукти: 14 дни за dabigatran и rivaroxaban, 7 дни за apixaban. При транзиторна исхемична атака rivaroxaban се препоръчва да се използва след 3-я ден. Европейските ръководства въвеждат правилото 1-3-6-12 дни за периода, който трябва да се изчака преди прилагането на NOACs: при пациенти с транзиторни исхемични атаки, оралнитите антикоагуланти, които не са витамин К антагонисти могат да се започнат от първия ден. При пациенти с лек инфаркт времето за изчакване е 3 дни, при тези с умерен по тежест инфаркт периодът е 5-7 дни и 12-14 дни при тези с тежък инфаркт.
При директния тромбинов инхибитор dabigatran има наскоро одобрен антидот, който представлява моноклонално антитяло – idarucizumab. При директните Ха фактор инхибитори няма регистриран специфичен антидот. Потенциален такъв е andexanet alfa (модифициран рекомбинантен дериват на Ха). При тях, както и при dabigatran, прилагането на активен въглен в рамките на 1-2 часа след приема на лекарството може да окаже благоприятен ефект. При директните Ха фактор инхибитори хемодиализата няма ефект, поради факта, че те се свързват с плазмените протеини, тя може да бъде ефективна при dabigatran.
При необходимост от провеждане на хирургична интервенция, лечението с NOACs трябва да бъде прекратено преди провеждането й. Необходимият интервал между прекъсването на терапията и провеждане на манипулацията зависи от фармакокинетиката на конкретното лекарство, от функцията на бъбреците и от сложността на хирургическата интервенция. Креатиновият клирънс (CrCL) е важен фактор при определянето на този интервал при dabigatran: при CrCL≥50 ml/min интервалът е 1-2 дни, а при CrCL<50 ml/min е 3-5 дни. При rivaroxaban и edoxaban този интервал е 24 часа. В зависимост от риска от кръвоизлив интервалът при apixaban може да бъде между 48 часа при голям риск и 24 часа при малък риск от кръвоизливи. При едновременното приемане на орални антикоагуланти, които не са витамин К антагонисти и антиагреганти, не намалява риска от развитие на тромбоемболизъм в сравнение с приемането на орални антикоагуланти, които не са витамин К антагонисти като монотерпия. При едновременното приемане на ацетилсалицилова киселина и орални антикоагуланти, които не са витамин К антагонисти, се увеличава риска от кръвоизливи. Директни Ха фактор инхибитори
Rivaroxaban
Rivaroxaban е високо селективен директен инхибитор на фактор Xa с перорална бионаличност. Инхибирането на фактор Xa прекъсва вътрешния и външен път на коагулационната каскада, което инхибира както формирането на тромбин, така и образуването на тромби. Rivaroxaban е първият регистриран фактор Ха инхибитор.
Apixaban
Apixaban е мощен перорален, обратим, директен и високо селективен инхибитор на активното място на фактор Ха. Той не се нуждае от антитромбин ІІІ за антитромботична активност. Apixaban инхибира свободния и тромб-свързан фактор Ха и протромбиновата активност. Apixaban няма директен ефект върху тромбоцитната агрегация, но индиректно инхибира тромбоцитната агрегация, индуцирана от тромбин. Като инхибира фактор Ха, apixaban предотвратява формирането на тромбин и образуването на тромби. Предклинични проучвания на apixaban при животински модели показват антитромботична ефикасност при профилактиката на артериална и венозна тромбоза при дози, които запазват хемостазата.
Edoxaban
Edoxaban е високо селективен директен и обратим инхибитор на фактор Xa серинпротеазата, която участва в крайния общ път на коагулационната каскада. Edoxaban инхибира свободния фактор Xa и активността на протромбиновия комплекс. Инхибирането на фактор Xa в коагулационната каскада понижава образуването на тромбин, удължава времето на съсирване и понижава риска от образуване на тромб.
Директни тромбинови инхибитори
Dabigatran etexilate
Dabigatran etexilate е нискомолекулно предлекарство, което не показва фармакологична активност. След перорално приложение dabigatran etexilate се абсорбира бързо и се превръща в dabigatran чрез катализирана от естераза хидролиза в плазмата и в черния дроб. Dabigatran е мощен, конкурентен, обратим, директен тромбинов инхибитор и е основното вещество с активно действие в плазмата. Тъй като тромбин участва в превръщането на фибриногена във фибрин в хода на коагулационната каскада, инхибирането му предотвратява образуването на съсирек. Dabigatran инхибира също свободния тромбин, фибрин-свързания тромбин и тромбин-индуцираната тромбоцитна агрегация.
