Брой 5/2017
Доц. д-р А. Кънева-Ненчева
Клиника по детска кардиология, МБАЛ НКБ ЕАД – София
Инфекциите на долните дихателно пътища (ИДДП), предизвикани от респираторно-синцитиален вирус (РСВ)q са признати като основен рисков фактор за болестност и смъртност при кърмачетата и децата с вродена сърдечна малформация (ВСМ) (1,2). Белодробната хипертония (БХ), трудностите в овладяване на сърдечната недостатъчност (СН) и продължителната механична вентилация, ускорени от РСВ, могат да отложат, забавят или повишат риска от успешна палиативна или радикална операция. Много от тези здравни проблеми могат да бъдат избегнати с навременно стартирана и адекватно проведена профилактика на РСВ инфекция, основно място в което заемат общопрактикуващите лекари и специалистите в доболничната помощ.
История
През 1937 год. Adams описва епидемия от пневмония в кърмаческите отделения на 2 детски болници в Минеаполис, САЩ. Тридесет и две деца, повечето на възраст 1-3 месеца, развиват пневмония и 28% умират. В хистологичния препарат на починалите са намерени цитоплазматични включвания в бронхиалния епител. Тази находка, характерната епидемиология и клинична изява на епидемичния взрив, насочват към вирусен причинител. Вирусът е изолиран 20 години по-късно от R. Chenock. РСВ е РНК вирус от семейство парамиксовируси и един от най-честите причинители на инфекции на дихателните пътища (3). По повърхността си има 2 вида протеини – G протеините подпомагат прикрепването на вируса към клетката на гостоприемника и F протеините помагат при проникването на вируса в клетката.
Известни факти за РСВ инфекция
Смята се, че близо 100% от децата до 2-годишна възраст са се срещнали с вируса и половината ще се реинфектират средно 2 пъти. РСВ е водеща причина за леталитет извън периода на новороденото и е причина за над 200 000 смъртни случая (4). В страните с умерен климат заболяването често протича като епидемия в есенно-зимния сезон. Понастоящем се приема, че РСВ е основна причина за нозокомиална инфекция при пациенти във всички възрасти (5). Причини за това са липсата на траен имунитет, честите реинфекции и устойчивостта на вируса. Първичното разпространение е чрез пръски, по-големи капчици, или близък контакт с инфектирани секрети, които попадат по ръцете, повърхности, детски креватчета, играчки, шишета и прибори за храна, пелени, където могат да се запазят до 6-12 часа (фиг.1). Заболяването се характеризира с голям клиничен полиморфизъм – от лека хрема, неразположение и настинка при по-големи деца и възрастни, до бронхиолит и пневмония при новородени, кърмачета и малки деца.
РСВ не създава траен имунитет. Понастоящем липсва специфично лечение, както и лицензирана ваксина. Лечението е симптоматично и цели осигуряване на хидратация и оскитенация с венозни вливания, подаване на кислород до механична вентилация, като прилагането на бронходилататори и кортикостероиди не се препоръчват рутинно. Така че от критично значение е контролирането на предаването на инфекцията с изолация на заболелите и стриктна хигиена на ръце и повърхности, както и прилагане на имунопрофилактика на високорисковите групи.
Патофизиология и рискови групи
В патофизиологията на РСВ бронхиолит се включват 3 механизма – некроза и деструкция на цилиарния епител, свръхпродукция на мукус и перибронхиална лимфоцитна инфилтрация, които водят до частична или пълна обструкция на бронхиолите с последващи ателектаза, пневмония, хипоксемия. Множество клинични проучвания очертават групите пациенти с висок риск (табл.1) При тях заболяването може да протече с тежък респираторен дистрес и риск от фатален изход. В системен преглед на 34 публикации, отнасящи се за деца, хоспитализирани за тежки ИДДП, Szabo и кол. (6) съобщават средна честота на смъртни случаи – 1,2% при недоносени; 5,2% при деца с ВСМ, 4,1% при деца с бронхо-пулмонална дисплазия и 0,2% при липса на рискови фактори.
Въздействие на РСВ при деца с ВСМ
ВСМ са най-честите вродени аномалии и съставляват 0,8 – 1% от живородените деца. Наличието на патологични комуникации в сърдечните кухини и големи съдове, стеноза или дори пълно запушване на клапи, водят до нарушения на белодробното и системно кръвообращение, често артериална хипоксемия, обременяване на сърдечните камери и в крайна сметка до сърдечна недостатъчност и намален функционален резерв. Комбинацията от подлежаща сърдечна патология, незрялост на белия дроб с ограничен резерв, комплексните взаимоотношения сърце-бял дроб и наличието на сърдечна недостатъчност са основата на разразяващата се „буря“, предизвикана от РСВ бронхиолита. Кумулативните ефекти на директната инвазия на вируса, заедно с вторичните възпалителни промени в белите дробове компрометират пациента с ВСМ, което често води до невъзможност за пълно възстановяване и връщане в изходно ниво (7).
От гледна точка на физиологията, най-общо ВСМ могат да се разделят на 3 групи: ВСМ с ляво-десен шънт, ВСМ с дясно-ляв шънт и комплексни ВСМ (8). Увеличеният белодробен кръвоток при ВСМ с ляво-десен шънт може да доведе до оток на лигавицата, стеснение на лумена, както и компресия на големите бронхи от дилатирани съдове или сърдечни кухини. При спадането на белодробната съдова резистентност след раждането, ляво-десният шънт се увеличава и комплайънса на белия дроб намалява. Белодробната хиперволемия води до повишаване на пулмокапилярното и лявопредсърдно налягане и развитие на белодробен едем. Спазъмът на белодробните артериоли, с цел намаляване на шънта, предизвиква повишаване на налягането в белия дроб и развитие на БХ. При ВСМ с дясно-ляв шънт, които се характеризират с цианоза, белодробният кръвоток може да е намален и дихателните пътища на свой ред да останат малки. Тези пациенти са предразположени към нарастваща хипоксемия, тъй като степента на стенозата нараства с времето и може да има редуциран белодробен обем и хипоплазия на дихателните пътища. Много кърмачета с комплексни ВСМ имат едновременно цианоза и относително повишен белодробен кръвоток. Компрометираната камерна функция води до по-високо белодробно венозно налягане, което може да предизвика интерстициален и белодробен едем. Пациентите с кислородна сатурация 85% имат относително голям белодробен кръвоток и при тях рискът от дихателни усложнения е повишен. Резултатът от тази смесена физиология може да е причина за лош толеранс към насложена инфекция, каквато е РСВ. Повечето кърмачета с общокамерна хемодинамика ще са претърпели палиативна операция в ранния неонатален период.
Ефектът на РСВ инфекция при деца с ВСМ е детайлно проучен от МсDonald и кол (1). Те проспективно проучват 699 деца, хоспитализирани между 1976 и 1980 год., с доказана РСВ инфекция при 229 от тях. Седемдесет и трима пациенти са с ВСМ, 27 с РСВ инфекция и 46 без РСВ инфекция. Тежестта на РСВ бронхиолита при деца с ВСМ е значимо по-голяма от тези без ВСМ, категоризирани по нуждаещи се от интензивно лечение (63% срещу 14% р<0.001), апаратна вентилация (22% срещу 5% р<0.01). Смъртността е по-висока при групата с ВСМ (37% срещу 1,5% р<0.01). При кърмачетата с РСВ и БХ смъртността е изключително висока (73%). В ретроспективно проучване, обобщаващо резултатите от РСВ доказана инфекция в 12 третични педиатрични центъра в Канада за 3-годишен период, 260 деца са с ВСМ. От тях 87 (33%) изискват интензивно лечение и 49 (19%) механична вентилация (9). РСВ бронхиолит и пневмония причиняват съществена болестност и смъртност в непосредствения период след палиативна или корективна хирургия. Сърдечната хирургия, извършена по време на симптоматичен РСВ бронхиолит и пневмония, се съчетава с висок риск от следоперативни усложнения. Затова оперативните процедури не трябва да се предприемат при деца, които не са напълно възстановени от острата РСВ инфекция. Известно е, че РСВ е важна причина за следоперативна вътреболнична инфекция. Това може да се дължи на преходна имунологична дисфункция след операцията под екстракорпорално кръвообращение. Предоперативен скриниг за асимптомна РСВ е подсказан като основен ключ за редуциране на болестността. Това е основната идея в развитие на РСВ ваксинация за предпазване на тежка РСВ инфекция при високорискови кърмачета (2,10)
Имунопрофилактика на РСВ с Palivizumab
Palivizumab (Synagis) е моноклонано антитяло, насочено към F повърхността на гликопротеина на РСВ, което прекъсва свързването на вируса с клетките.
В рандомизирани проучвания при недоносени (11) и деца с ВСМ (12) е доказана ефективността на имунопрофилактиката при много добър профил на безопасност, което е причина Американската асоциация по педиатрия да включи кърмачетата и децата под 2-годишна възраст с хемодинамично значими ВСМ в индикациите за профилактика през 2003 год. (13).
При рандомизирано проучване на ефективността и безопасността на Palivizumab, обхващащо 1287 деца, Feltes и кол. (12) доказват, че Palivizumab (Synagis®) значително намалява престоя и честотата на хоспитализация във връзка с остро РСВ заболяване при деца с хемодинамично значима ВСМ.
- Хоспитализациите при деца, които са профилактирани, са с 58% по-малко в сравнение с хоспитализациите при непрофиактираните деца
Профилактиката със Synagis® бележи относително съкращаване на:
-
- 56 % от болничния престоя (57,4 спрямо 129 дни; Р=0,003)
- 78 % от дните в интензивно отделение (15,9 спрямо 71 дни; Р=0,80)
- 73 % от дните с увеличено количество кислород (27,9 спрямо 101,5 дни; Р= 0,014)
Независимо от провежданата имунопрофилактика, РСВ хоспитализациите не са били елиминирани при пациентите с ВСМ, тъй като пасивната имунопрофилактика има тенденция да отслаби, но не да изкорени РСВ заболяване. Резултати от регистър на лечението с Паливизумаб при пациенти в ВСМ обхващат 1500 случая, 28,5% от тях с цианотични ВСМ, показва средна честота на рехоспитализация 1,9 % (1,6 % за ациатотичните и 2,6 % за цианотичните ВСМ) (14). Обхващането и спазването на схемата за инжектиране остава ключов фактор в успешната програма за профилактика. Важни допълнителни фактори включват обучение на родителите, стриктна хигиена на ръцете и избягване на рискови фактори за заразяване (посещение на детска ясла или по-големи братя или сестри в детска градина, училище или занималня, изкуствено хранене, тютюнопушене на майката, отглеждане в среда с тютюнев дим).
Хоспитализациите и рехоспитализациите на децата с ВСМ са продължителни и сложни и поглъщат съществени медицински ресурси с висока цена (15,16). От друга страна, високата цена на прилагания препарат е причина профилактика за РСМ да се прилага само при деца с хемодинамично значими ВСМ. Това са около 35% от децата – новородени, кърмачета и деца до 2-годишна възраст с ВСМ ляво-десен шънт, обструктивни лезии или комплексни цианотична лезии, с прояви на сърдечна недостатъчност, артериална хипоксемия, белодробна хипертония, при които се налага медикаментозно лечение.
Имунопрофилактика с паливизумаб (Synagis®) при деца с хемодинамично значими ВСМ в Република България е разрешена от 2016 год. Лечението се провежда в есенно-зимния сезон, между октомври и март с 5 интрамускулни инжекции в доза 15 мг/кг с интервал 30 дни. Подготовката и подаването на документите в НЗОК започва от м. август и се осъществява от специално създадени комисии в София, Варна и Пловдив. Приложението на ваксината може да се прави както от общопрактикуващи лекари и лекари в доболничната помощ, така и в детските кардиологични отделения по места.
Заключение
• Болестността, свързана с РСВ инфекцията, е значимо повишена при децата с ВСМ и се изразява в по-дълъг болничен престой, по-чест прием в интензивно отделение, по-честа необходимост от кислородотерапия и по-дълга механична вентилация
• Смъртността при децата с ВСМ е по-висока в сравнение с децата без подлежащо заболяване
• Поради липсата на ваксина срещу РСВ, профилактичната употреба на моноклоналното тяло паливизумаб остава единственият инструмент, който да се използва при кърмачетата и децата с хемодинамично значима ВСМ
• Фармакоикономическите съображения, измерващи промените в качеството на живот, дават важна информация за рентабилността на паливизумаб при пациентите с ВСМ
• Ключови аспекти в успеха на лечението остават внимателен подбор на пациентите, спазването на интервала от 30 дни между инжекциите и ранно прилагане след сърдечна операция, както и избягване на вътреболничното заразяване.
• Общопрактикуващите лекари и лекарите от доболничната помощ имат основно място в насочване на децата към специализираните комисии и провеждане на имунопрофилактиката.
Библиография
1. MacDonald N.E., Hall C.B., Suffin S.C., et al.: Respiratory syncytial viral infection in infants with congenital heart disease, N Engl J Med, 1985;307:397-400
2. Altman C.A., Englund J.A., Demmler G., et al.: Respiratory syncytial virus in patients with congenital heart disease: a contemporary look at epidemiology and success of pre-operative screening, Pediatr Cardiol, 2000;21:433-
3. Hall C.B.: Respiratiry syncytial virus and parainfluenza virus. N Emgl J Med,2001:334:1917-1928
4. Nair H., Nokes D., Gessner L., et al.: Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet,2010:375:1173-1181
5. Weinstein R.A., Hall C.B.: Nosocomial respiratory syncytial virus infections: The “Cold war” has not ended. Clin Infect Dis 2000;31:590-596
6. Szabo S.M., Gooch K.L., Bibby M.M., et al.: The risk of mortality amomg young children hospitalized for severe respiratoty syncitial virus infection. Paediatr Resp Rev 2013:Suppl 2:S1-8
7. Feltes T.F., Groothuis J.R.: Acute and long-term effects of infection by the respiratory syncytial virus in children with congenital cardiac malformations. Cardiol Young. 2005;15:266–273
8. Cabalka A.K.: Physiologic risk factors for respiratory viral infections and immunoprophylaxis for respiratory syncytial virus in young children with congenital heart disease. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(1 Suppl):S41–S45
9. Navas L, Wang E, De Carvalho V, Robinson J. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in a high-risk hospitalized population of Canadian children. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada. J Pediatr. 1992;121:348–354.
10. Khongphatthanayothin A., Wong P.C., Samara Y., et al.: Impact of respiratory syncytial virus infection on surgery for congenital heart disease: postoperative course and outcome. Crit Care Med. 1999;27:1974–1981.
11. The PREVENT Study Group. Reduction of respiratory syncytial virus hospitalization among premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia using respiratory syncytial virus immune globulin prophylaxis, Pediatrics, 1997;99:93
12. Feltes T.F., Cabalka A.K., Meissner H.C., et al.: Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease, J Pediatr, 2003;143:532
13. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. Revised indications for the use of palivizumab and respiratory syncytial virus immune globulin intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections, Pediatrics, 2003;112:1442
14. Cohen S.A., Zanni R., Cohen A., et al.: Palivizumab Outcomes Registry Group. Palivizumab use in subjects with congenital heart disease: results from the 2002–2004 Palivizumab Outcomes Registry. Pediatr Cardiol 2008; 29:382–387
15. Willson D.F., Landrigan C.P., Horn S.D., Smoth R.J.: Complications in infants hospitalized for bronchiolitis or respiratory syncytial virus pneumonia. J Pediatr 2003;143:S142-S149
16. Meberg A., Bruu A-M.: Respiratory syncytial virus infections in congenital heart defects-hospitalizations and costs. Acta Pediatrica 2006;95:404-406
