Брой 2/2022
Д-р С.Яков, Проф. д-р А. Гудев, дм, FESC
Клиника по кардиология, УМБАЛ „ Царица Йоанна – ИСУЛ ” – София
Желязото е жизненоважен елемент, играещ съществена роля в транспорта на кислорода като компонент на хемоглобина и миоглобина и производството на енергия, чрез окислителното фосфорилиране в митохондриите като компонент на различни ензими. Железният метаболизъм е сложен и балансиран процес, от изключителна важност за правилното функциониране на организма. Железният дефицит засяга около 1/3 от световната полулация, като рисковите групи са деца, подрастващи, хора в напреднала възраст и жени, особено по време на менструация и бременност (8). Добре известно е наличието на железен дефицит при хронични възпалителни процеси в организма, което повишава риска от откриването му и при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване, възпалителни чревни заболявания, неопластични процеси и други. При пациенти с хронична сърдечна недостатъчност железният дефицит, дори без наличието на анемия, е асоцииран с влошена прогноза и преживяемост (4).
Метаболизъм на Желязото. При здрави мъже желязото в тялото е около 35-45 мг/кг тел. тегло. Основна част от него се намира в еритроцитите, черния дроб, костния мозък. Наличното желязо в организма се рециклира постоянно с помощта на еритроцитите, макрофагите и клетките на ретикуло-ендотелната система. Желязото само по себе си е токсично, води до образуването на кислородни радикали, поради това, малкото количество в плазмата е свързано с белтъка трансферин, а в клетките – складирано под формата на феритин. Нормално, при липса на кръвозагуба, малки количества желязо (1-2 мг/дневно) се губят от червата, кожата, менструация, като те се заместват с храненето. Неорганичното желязо (железният йон), коeто се приема с храната, е тривалентно (Fe3+).
То се абсорбира от дуоденалните епителни клетки, след като се редуцира до двувалентна форма (Fe2+) и се транспортира през плазмената мембрана с двувалентен метален траспортер 1 (DMT1). Желязото напуска клетката с помощта на друг траспортер – феропортин. След това, отново се окислява до тривалентно желязо (Fe3+), свързва се с трансферин и така се транспортира в кръвообращението. Регулацията на този процес и системните нива на желязо се регулират от хепатоцитите. Когато трансфериновата сатурация е висока, т.е. има по-висока концентрация на холо-трансферин (комплексът на желязо с трансферин), се увеличава продукцията на чернодробния хормон хепцидин, който инхибира феропортина в ентероцитите, намалявайки абсорбцията на желязо. Когато количеството на желязото в плазмата е ниско, хепцидин не се образува, което води до повишаване на абсорбцията на желязо (1).
Транспортирането на желязо в клетките се осъществява по няколко механизма – с помощта на транферин-медиирана ендоцитоза, при свързване на холо-транферин с трансферинов рецептор (ТFR), с двувалентен метален траспортер 1 или L-тип калциеви канали, като последните са ограничени само във възбудимите клетки при излишък на желязо. В цитоплазмата, желязото може да се използва за синтез за ензими в митохондриите, да се складира под формата на феритин или да се експортира от клетката с феропортин. Освен описания вече хепцидин, има и други механизми на субклетъчно ниво, които регулират тези процеси. Установени са два железни регулаторни протеина IRP1 и IRP2, които поддържат хомеостазата на желязо в клетката, като влияят върху мРНК за производството на феропортин, TFR, феритин. Така например, при ниска концентрация на желязо в клетката, чрез експресия на тези протеини, се блокира транслацията на веригите на феритина, на феропортина и се увеличава стабилността на транфериновия рецептор, като по този начин се увеличава импорта и се намаляват складирането и експорта на желязото в клетката (2).
Сърдечната недостатъчност е клиничен синдром, дължащ се на сърдечна дисфункция, характеризиращ се с висока заболяемост и смъртност, с непрекъснато увеличаваща се честота в обществото. Все още персистира лошата прогноза и влошено качество на живот, въпреки напредъка в лечението, което към момента показва ползи най-вече при сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване на лява камера. Част от причините за това вероятно се крият в множеството придружаващи заболявания и рискови фактори, които съпътстват тези пациенти. Затова идентифицирането на тези фактори и разработването на лечебни стратегии за овладяването им, са от ключово значение за подобряване на прогнозата при пациентите със СН. Железният дефицит и анемията са често срещани при тези пациенти, като са свързани с влошен физически капацитет, повече хоспитализации по повод СН, по-висока сърдечносъдова и обща смъртност (3).
Честотата на железния дефицит, с или без наличие на анемия, при сърдечна недостатъчност е висока – до 55% при пациентите с хронична и до 80% при пациентите с остра такава. Железният дефицит може да бъде абсолютен, поради увеличени загуби, намален прием (недохранване, нарушена абсорбция поради оток на червата и др.) или функционален, когато количеството му в организма е нормално или увеличено, но е нарушено разпределението му, като се намира предимно в депата и недостатъчно в таргетните тъкани (4). Анемията, резултат от железен дефицит, се дефинира като понижение на хемоглобина под 130 g/l при мъжe и 120 g/l при жени (7). Установяването на железния дефицит е малко по-трудно, като съществуват различни тестове. При здрави възрастни, според СЗО, железен дефицит се установява при стойности на феритина под 15 µg/l. Обаче, като острофазов белтък, неговите стойности са повишени при хронични възпалителни процеси, независимо от железния статус, затова е необходима по-висока горна граница. Изследването на транферинова сатурация (ТSAT) самостоятелно не е достатъчно чувствителен и специфичен белег. В момента по препоръки, базирани на различни проучвания, при хронична сърдечна недостатъчност за абсолютен железен дефицит се приемат стойности на феритина >100 µg/l, а за функционален – феритин между 100 и 300 µg/l и транферинова сатурация (ТSAT) >20% (8). Други по-нови маркери, който не се влияят от възпалението, са повишените разтворими транферинови рецептори, но все още не са официално препоръчани и подлежат на още проучвания (9).
Въпреки честотата на ЖД при пациентите със СН и сигурната връзка между двете състояния, все още не са напълно изяснени механизмите, които водят до това. Рискови фактори за развитието на ЖД са женския пол, напредналата сърдечна недостатъчност, по-високите стойности на натриуретични пептиди и hs-CRP. Приемат се различни предразполагащи фактори (4). Сърдечната недостатъчност е свързана с намалена активност на IRP. При модели на кардиомиоцити на мишки с отстранени IRP железният импорт е намален, експортът – увеличен и има увеличено натрупване на желязо под формата на феритин, което намалява вътреклетъчната наличност и продукцията на АТФ. Директната суплементация с желязо се предполага, че може да увеличи и нормализира вътреклетъчните нива (2). Увеличените нива на катехоламини и алдостерон, които са едни от основните патогенетични механичми при сърдечна недостатъчност, намаляват експресията на трансферинови рецептори по кардиомиоцитите. Поради тази причина, блокирането на тези механизми с помощта на АСЕ инхибитори, б-блокери и минералокортикоидни рецепторни антагонисти, оказват позитивен ефект върху метаболизма на желязото, подобрявайки поемането му в клетката чрез TFR. Друг патологичен фактор, оказващ влияние върху ЖД, е хепцидина, чиято продукция се увеличава при хронични възпалителни състояния (6).
При пациентите със СН железният дефицит, без значение от наличието на анемия, е независим рисков фактор, който влошава качеството на живот и прогнозата на заболяването (5). Първоначалните предложения за корекция на анемията с еритропоетин-стимулиращи агенти имат противоречиви резултати, базирайки се на различни малки рандомизирани проучвания между 2000 и 2010 г. През 2013 г. в по-голямо двойно-сляпо проучване RED-HF, се сравняват ефектите на дарбапоетин срещу плацебо при пациенти със СН и анемичен синдром, като то не достига първичната си крайна цел за намaляване на общата смъртност и хоспитализациите за СН. При пациентите, лекувани с медикамента, е установен повишен риск от тромбоемболични събития. Поради тази причина, еритропоетин-стимулиращите агенти не се препоръчват за лечение на анемия при пациенти със СН (10).
Пероралните железни препарати, които се използват за суплементация, съдържат двувалентно желязо. Недостатъците при тях са множеството странични ефекти от страна на гастроинтестиналанта система, като метален вкус в устата, гадене, флатуленция, диария, както и слабата абсорбция на желязо в червата.
В двойно-сляпо рандомизирано втора фаза клинично изпитване, даването на перорално желязо при пациенти със СН, не показва полза спрямо плацебо по отношение подобряването на физическия капацитет на пациентите. При тези на активна терапия се установява съвсем леко покачване на запасите на желязо в организма, но много по-малко отколкото се наблюдава при пациенти в други проучвания с интравенозен железен препарат, въпреки че при пероралния прием пациентите получават средно около 15 пъти повече желязо. Причините за това вероятно се дължат на недостатъчното му усвояване. Увеличените нива на хепцидин в кръвта също възпрепятстват този процес (11).
Известни са различни интравенозни железни препарати. За разлика от пероралното желязо, те позволяват по-добро възстановяване на запасите, като не се влияят от чревната абсорбция или хепцидинa. При пациенти със СН най-изследвани са препаратите желязна сукроза и желязна карбоксималтоза (6). Първото по-голямо двойно-сляпо плацебо-контролирано многоцентрово клинично изпитване с желязна карбоксималтоза е FAIR-HF. Включени са 459 пациенти със сърдечна недостатъчност с фракция на изтласкване на лява камера ≤ 40% (при NYHA II клас) и ≤ 45% (при NYHA III клас) и железен дефицит, дефиниран като серумен феритин под 100 µg/l или между 100 и 300 µg/l и транферинова сатурация (ТSAT) <20% и хемоглобин между 95 и 135 g/l.
Пациентите били разпределени в съотношение 2:1 да получат желязна карбоксималтоза или плацебо. Дозата, необходима за възстановяването на железните запаси, се изчислява на базата на формулата на Ганцони. Пациентите получавали 200мг от железния препарат или плацебо еднократно седмично в началото и след това на седмица 4, 8, 12 и т.н. в зависимост от нуждата. Проследяването било 24 седмици (12). Проучването достига позитивни статистически значими резултати по отношение на първичната си крайна цел, изразяваща се в подобрение в общото състояние на пациента, установено с PGA (patient global assesment) и функционалния клас по NYHA. Наблюдава се и подобрение във физическия капацитет на пациентите, лекувани с желязна карбоксималтоза, оценено с 6-минутния тест с ходене (6MWT) и въпросника за кардиомиопатия в Канзас Сити (KCCQ), който са вторични крайни цели. И при двете групи пациенти се регистрират подобни нива на смъртност, нежелани и сериозни нежелани събития. Лабораторните изследвания показват значителна разлика в стойности на феритин, трансферинова сатурация и хемоглобин, измерени на 24 седмица, в полза на групата, приемаща железния препарат.
Ефектите са наблюдавани независимо от наличието на анемия (13). Благодарение на това, желязната карбоксималтоза за първи път се появява в европейските препоръки за лечение на СН през 2012 г. Следват други по-малки клинични изпитвания като CONFIRM–HF, което показва подобни резултати (14,15). Тук пациентите са проследявани 52 седмици, като освен подобрението по отношение на 6-минутния тест с ходене, NYHA класа, PGA, се установява и значително понижение на риска от хоспитализация по повод влошаване на СН за периода от една година. В скорошно голямо клинично изпитване AFFIRM-AHF са изследвани пациенти, хоспитализирани по повод на обострена сърдечна недостатъчност с железен дефицит. Тук пациентите вече са със СН с левокамерна фракция на изтласкване <50%. След овладяване на острия момент, но преди дехиспитализация, са рандомизирани в отношение 1:1 и са получили желязна карбоксималтоза в доза 1000мг или плацебо.
След това, при перситиране на ЖД, апликация на седмица 6,12 и 24. При проследяване от 52 седмици е установено, че лечението с желязна карбоксималтоза е безопасно, намалява риска от хоспитализации по отношение на сърдечната недостатъчност в сравнение с плацебо, без значение от стойностите на хемоглобина (16). Продължават клинични изпитвания на препарата при пациенти със запазена систолна функция на лява камера (FAIR-HFpEF), както и дали желязната карбоксималтоза подобрява преживяемостта и прогнозата при пациенти със СН (FAIR-HF 2) (17).Към момента, според последното обновяване на Европейските препоръки за лечение на СН, се препоръчва редовното скриниране за анемия и ЖД чрез пълна кръвна картина, концентрация на серумен феритин и трансферинова сатурация, при всички пациенти със СН. Интравенозното приложение на желязна карбоксималтоза се препоръчва при симптомни пациенти с железен дефицит (серумен феритин под 100 µg/l или между 100 и 300 µg/l и транферинова сатурация >20%) и СН с >45% и такива с >50%, наскоро хоспитализирани по повод на СН, за облекчаване на симптомите, подобряване на физическия капацитет и качеството на живот, намаляване риска от следваща хоспитализация по повод СН (18).
В заключение, започва да се обръща все повече внимание върху третирането на рисковите фактори при лечението на пациенти със сърдечна недостатъчност. Железният дефицит е независим предиктор за по-лоша прогноза, намалява физическия капацитет и влошава качеството на живот, независимо от наличието на анемия. Затова активният скрининг е от изключително важно значение, като продължават да се търсят нови методи и изследвания за по-точното му установяване. Множество клинични изпитвания показаха полза от интравезното приложение на железни препарати, в частност желязна карбоксималтоза. В бъдеще са необходими още информация и проучвания относно подобряването на преживяемостта и прогнозата при пациенти със сърдечна недостатъчност, включително и такива със запазена систолна функция на лява камера.
Библиография:
1. Hao Zhang, Pavel Zhabyeyev, Shaohua Wang, Gavin Y. Oudit. Role of iron metabolism in heart failure: From iron deficiency to iron overload. BBA – Molecular Basis of Disease 1865 (2019) 1925–1937
2. Zhabyeyev P., Oudit G.Y. Unravelling the molecular basis for cardiac iron metabolism and deficiency in heart failure. European Heart Journal (2017) 38, 373–375
3. М. Рушид, Т. Чалъкова, Л. Мирчева, А. Кишева, Й. Йотов. Железен дефицит и сърдечна недостатъчност.Българска кардиология том ХXVI, 2020, № 2
4. Okonko DO, Mandal AK, Missouris CG, Poole-Wilson PA. Disordered iron homeostasis in chronic heart failure: prevalence, predictors, and relation to anemia, exercise capacity, and survival. J Am Coll Cardiol 2011;58:12411251
5. Rocha BML, Cunha GJL, Falcao Menezes LF. The burden of iron deficiency in heart failure: therapeutic approach. J Am Coll Cardiol 2018;71:782793
6. Anand IS, Gupta P. Anemia and iron deficiency in heart failure: current concepts and emerging therapies. Circulation 2018;138:8098.
7. Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia. Lancet 2016;387:907916
8. von Haehling S, Ebner N, Evertz R, Ponikowski P, Anker SD. Iron deficiency in heart failure: an overview. JACC Heart Fail 2019;7:3646
9. Sierpinski R, Josiak K, Suchocki T, Wojtas-Polc K, Mazur G, Butrym A, Rozentryt P, van der Meer P, Comin-Colet J, von Haehling S, Kosmala W, Przewlocka-Kosmala M, Banasiak W, Nowak J, Voors AA, Anker SD, Cleland JGF, Ponikowski P, Jankowska EA. High soluble transferrin receptor in patients with heart failure: a measure of iron deficiency and a strong predictor of mortality. Eur J Heart Fail 2020 Oct 27. doi: 10.1002/ejhf.2036
10. Swedberg K, Young JB, Anand IS, Cheng S, Desai AS, Diaz R, Maggioni AP, McMurray JJ, O’Connor C, Pfeffer MA, Solomon SD, Sun Y, Tendera M, van Veldhuisen DJ, RED-HF Committees, RED-HF Investigators. Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. N Engl J Med 2013;368:12101219
11. Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF, McNulty SE, Smith A, Felker GM, Tang WHW, LaRue SJ, Redfield MM, Semigran MJ, Givertz MM, Van Buren P, Whellan D, Anstrom KJ, Shah MR, Desvigne-Nickens P, Butler J, Braunwald E, NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Effect of oral iron repletion on exercise capacity in patients with heart failure with reduced ejection fraction and iron deficiency: the IRONOUT HF randomized clinical trial. JAMA 2017;317:19581966
12. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R, Dickstein K, Drexler H, Luscher TF, Bart B, Banasiak W, Niegowska J, Kirwan BA, Mori C, von Eisenhart Rothe B, Pocock SJ, Poole-Wilson PA, Ponikowski P, FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:24362448
13. Filippatos G, Farmakis D, Colet JC, Dickstein K, Luscher TF, Willenheimer R, Parissis J, Gaudesius G, Mori C, von Eisenhart Rothe B, Greenlaw N, Ford I, Ponikowski P, Anker SD. Intravenous ferric carboxymaltose in iron-deficient chronic heart failure patients with and without anaemia: a subanalysis of the FAIR-HF trial. Eur J Heart Fail 2013;15:12671276.
14. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, Ertl G, Komajda M, Mareev V, McDonagh T, Parkhomenko A, Tavazzi L, Levesque V, Mori C, Roubert B, Filippatos G, Ruschitzka F, Anker SD, CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015;36:657668
15. van Veldhuisen DJ, Ponikowski P, van der Meer P, Metra M, Bohm M, Doletsky A, Voors AA, Macdougall IC, Anker SD, Roubert B, Zakin L, Cohen-Solal A, EFFECT-HF Investigators. Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity in patients with chronic heart failure and iron deficiency. Circulation 2017;136:13741383
16. Ponikowski P, Kirwan B-A, Anker SD, McDonagh T, Dorobantu M, Drozdz J, Fabien V, Filippatos G, Go¨hring UM, Keren A, Khintibidze I, Kragten H, Martinez FA, Metra M, Milicic D, Nicolau JC, Ohlsson M, Parkhomenko A, Pascual-Figal DA, Ruschitzka F, Sim D, Skouri H, van der Meer P, Lewis BS, Comin-Colet J, von Haehling S, Cohen-Solal A, Danchin N, Doehner W, Dargie HJ, Motro M, Butler J, Friede T, Jensen KH, Pocock S, Jankowska EA; AFFIRM-AHF investigators. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet 2020;396: 1895–1904
17. Alex Alcaide-Aldeano, Alberto Garay, Lídia Alcoberro, Santiago Jiménez-Marrero,Sergi Yun, Marta Tajes, Elena García-Romero, Carles Díez-López, José González-Costello, Gemma Mateus-Porta, Miguel Cainzos-Achirica, Cristina Enjuanes, Josep Comín-Colet and Pedro Moliner. Iron Deficiency: Impact on Functional Capacity and Quality of Life in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. J. Clin. Med. 2020, 9, 1199; doi:10.3390/jcm9041199
18. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal (2021) 00, 1128 doi:10.1093/eurheartj/ehab368
