Брой 5/2020
Проф. д-р И. Петров, д.м., Д-р А. Чернева
Отделение по Кардиология и ангиология, УМБАЛ „Аджибадем Сити Клиник“, Сърдечносъдов център – София
Въведение
Артериалната хипертония (АХ) засяга приблизително 75 милиона възрастни индивиди в САЩ и повече от един милиард души в световен мащаб, и представлява основна причина за около 9 милиона смъртни случая всяка година [1]. Въпреки че множество клинични проучвания показват ефикасността на антихипертензивните медикаменти относно понижаване на артериалното налягане (АН) и намаляване на смъртността, много хипертоници не успяват да постигнат прицелното АН и се превръщат в основен терапевтичен проблем и предизвикателство за техните лекуващи лекари [2].
Според клиничното ръководство на европейското дружество за хипертония, като резистентна хипертония (РХ) се определя измерването на АН>140/90mmHg въпреки адекватния начин на живот и лечение с пълни дози > 3 антихипертензивни медикамента, поне един от които е диуретик [3]. Американската Сърдечна асоциация разширява дефиницията като включва и „контролирана” резистентна хипертония, т.е. необходимостта от терапия с четири или повече антихипертензивни медикамента за постигане на таргетните стойности [4]. Цитираната честота на разпространение на РХ варира от 9-27% и се увеличава през последните десетилетия [2]. Важно е да се отбележи, че клиничните проучвания доказват, че РХ е свързана със значително повишен риск от сърдечно-съдови събития, бъбречна недостатъчност и смърт. Едно от големите рандомизирани проучвания показа, че РХ е свързана с повишен риск от застойна сърдечна недостатъчност, инсулт, сърдечно-съдови заболявания, краен стадий на бъбречна недостатъчност и смъртност по всички причини [5].
Привидната резистентна на лечение хипертония (ПРХ) се определя като неконтролирана хипертония, въпреки използването на >/= 3 класа антихипертензивни медикамента. В проучването ALLHAT са анализирани данни при 14 684 участници, за да се определи връзката между ПРХ (n = 1870) и коронарна болест на сърцето (КБС), инсулт, причините за смъртност, сърдечна недостатъчност (СН), периферна артериална болест (ПАБ) и краен стадий на бъбречно заболяване (КСБЗ). В настоящото проучване, честотата на КБС, комбинирани КБС, комбинирани ССЗ, СН и КСБЗ са по-високи сред подгрупата от индивиди с ПРХ в сравнение с индивидите без ПРХ. Високата заболеваемост, свързана с ПРХ, подчертава значението на идентифицирането на тези пациенти с ПРХ и прилагане на правилното лечение [7]. Скорошно надлъжно ретроспективно кохортно проучване, включващо 470 386 пациенти на Kaiser Permanente, потвърди тези популационни данни [6].
Основното лечение на пациенти с РХ се базира на максимизиране на дозите на антихипертензивни медикаменти от различни групи и добавяне на медикаменти с допълващи се (комплементарни) механизми на действие. Най-утвърдената комбинация от медикаменти включва инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим или ангиотензин-рецепторни блокери, блокери на калциевите канали и тиазидни или подобни на тиазидните диуретици (така наречената «концепция ACD», акроним идващ от англоезичното название на горе описаните медикаменти: ангиотензин „активен“ медикамент (АСЕ или АРБ)-калциев антагонист-диуретик).
Рандомизираните клинични проучвания показват ефикасността на антагонистите на минералокортикоидните рецептори (АМР), с основен представител спиронолактон, като терапия от четвърта линия за пациенти с РХ. Други фармакологични съображения включват добавяне на α -блокери, комбинирани α -β-блокери, централно действащи α -агонисти, или директни вазодилататори. Въпреки това комбинирано лечение, включващо множество антихипертензивни медикаменти, малка, но съществена група пациенти остават с неконтролирана хипертензия, подчертавайки необходимостта от намиране и прилагане в практиката на нови терапии за понижаване на високото артериално налягане.
През последните години, алтернативни подходи за лечение на РХ, включително агонисти на натриуретични пептиди, ендотелинови рецепторни антагонисти и допълнителни вазоактивни медикаменти бяха предложени като възможен изход от сложната клинична ситуация, в която се намират пациентите с РХ. И накрая, интервенции, основани на устройства, като денервация на бъбречните симпатикусови влакна или каротидна барорефлексна активация, реканализация и стентиране на евентуални субтотални и тотални стенози на ренална артерия могат да допълнят лекарствената терапия при тези пациенти.
Рискови фактори и механизми на възникване на резистентна хипертония
Задръжка на течности, повишена чувствителност към сол и повишен симпатикусов тонус. Точните механизми, отговорни за РХ, остават несигурни и вероятно са многофакторни. Рисковите фактори за РХ включват затлъстяване, мъжки пол, напреднала възраст, афро-американски произход, инсулинова резистентност, повишен хранителен прием на натрий, бъбречна дисфункция и всички състояния свързани с повишена задръжка на течности. Всъщност, проспективни проучвания показват, че недостатъчното и неадекватно приложение на диуретици е обща черта в лечението на РХ. Добавянето на антагонисти на минералокортикоидните рецептори (АМР) при пациенти с РХ често води до намаляване на обемното претоварване и повишеното АН, подкрепяйки твърдението, че задържането на течности е един от основните фактори за РХ. Прекомерното поглъщане на натрий чрез храната също допринася за резистентност към антихипертензивното лечение. Доказателство за това е, че при пациенти с РХ, диета с ниско съдържание на готварска сол води до намаляване на АН и телесното тегло, като резултат от намалението на вътресъдовия обем [8].
Освен това, медикаментозната блокада на ренин-ангиотензиновата система може частично да допринася за увеличаване на “чувствителността към готварска сол” и установената тенденция за намаляване на АН при намаляване на готварската сол и повишаване на последното при увеличаване на дневната доза на готварската сол. Установено е, че нивото на калия модулира ефекта на натрия, относно повишаване на АН, тъй като неговата добавка към хранителния режим може да намали чувствителността към натрий както при нормално, така и при високо АН [9]. Повишеният симпатикусов тонус може да допринесе съществено за някои форми на РХ. Пациентите с резистентна хипертония и резултативна бъбречна дисфункция, левокамерна хипертрофия, левокамерна диастолна или систолна дисфункция имат по-голяма симпатикусова активация в сравнение с тези с неусложнена хипертония. В едно скорошно проучване, Dudenbostel и колеги установиха повишени 24-часови нива на норметанефрин в урината при пациенти с неконтролирана РХ, което предполага, че този повишен симпатикусов тонус може да бъде реално отговорен за неуспеха на антихипертензивното лечение при РХ [10]. Важно е да се отбележи, че именно тези констатации подкрепят усилията за проектиране на устройства за симпатикусова денервация като част от стратегията за ефективно лечение на РХ.
Съвременни подходи за лечение на РХ
Както при всички форми на комплексна хипертония, първоначалните стъпки при пациентите с РХ трябва да потвърдят диагнозата и да отхвърлят евентуално наличие на второстепенни фактори. Подробната медицинска история трябва да посочва времето на първата диагноза, продължителността, тежестта и прогресията на артериалната хипертония, предразполагащи фактори (начин на живот, сърдечно-съдови фактори, фамилна анамнеза и др.), текущи и предходни измервания на АН, придържане към лечението, отговор на предишни медикаменти, нежелани реакции към антихипертензивни терапии, клиничен ход и симптоми на увреждане на целевите органи и симптоми на възможни вторични причини за АХ. Голяма част от неуспеха да се постигне целта за контрол на АН се дължи на недостатъчно придържане към терапевтичната схема, недостатъчни дози (недостигнати таргетни дози) на антихипертензивното лечение и “псевдорезистентност”, което представлява несъответствия между измерванията на АН с помощта на различни методи.
В неотдавнашно проучване непълно придържане или пълно непридържане е установено при 53% от пациентите с обективно неконтролирана хипертония [11]. По същия начин, оценка комплаянса чрез измерване на лекарствените концентрации на използваните антихипертензивни медикаменти чрез серумен анализ идентифицира 23% частично и 24% пълно непридържане към таргетната терапия при пациенти с РХ [12]. “Хипертония на бялата престилка” и “маскирана хипертония”, например, представляват неточно етикетиране, получено при стандартните машинни измервания. Нивата се записват чрез 24-часови Амбулаторно Мониториране на АН (AМАН), което осигурява по-точна прогноза за сърдечносъдовия риск в сравнение с офисните измервания, и позволява идентифицирането на пациенти с модел на АХ, при който стойностите на АН през нощта се запазват високи (така наречените индивиди “non deapers”).
Този модел на АХ се свързва с по-висок клиничен риск и/или вторична хипертония [13]. Вторични фактори, свързани с РХ, включително обструктивна сънна апнея, бъбречна артериална стеноза (реновазална хипертония), първичен хипералдостеронизъм, бъбречно паренхимно заболяване, лекарствено-индуцирана хипертония или тежка употребата на алкохол и заболяванията на щитовидната жлеза трябва да се оценяват и лекуват. Тези състояния често се повлияват от прицелни терапии, като например лечение с непрекъснато положително налягане в дихателните пътища (CPAP-за обструктивна сънна апнея) или отстраняване на медикаменти, които могат да допринесат за РХ, като симпатикомиметици и нестероидни противовъзпалителни средства.
Интензифициране на терапията при РХ
Промени в начина на живот, водещи до редукция на телесното тегло, редовна физическа активност, консумиране на храна с ниско съдържание на мазнини и натрий, спиране на тютюнопушенето и намаляване на приема на алкохол задължително трябва да бъдат включени в терапевтичния подход при РХ.
Инициирането на медикаментозната терапия с комбинация от медикаменти, а не с монотерапия е съвременен подход залегнал в актуалните клинични ръководства на ESC от 2018г.
Крайъгълен камък в лечението на РХ остава първоначалното лечение с комбинирането на трите лекарствени средства, от първа линия за лечение, в максимално толерирана доза – А-C-D ( “А” е инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим или ангиотензинрецепторен блокер (ARB), “C” е блокер на калциевите канали, а “D” – тиазид-подобен диуретик). Има редица клинични доказателства, по силата на които, тиазид-подобния диуретик хлорталидон се препоръчва като първи избор на диуретик за лечение на РХ.
Ретроспективните проучвания показват по-голямо намаляване на сърдечно-съдова заболеваемост в сравнение с хидрохлоротиазид [14]. Важно е все пак да се отбележи потенциално очаквания неблагоприятен ефект върху липидния профил, серумната пикочна киселина и повишаване серумните нива на калий. Дали да се използват тиазидни, бримкови диуретици или комбинация от тях при пациенти с РХ и хронична бъбречна недостатъчност е въпрос на дебат. Въпреки че тиазидите имат по-дълготраен антихипертензивни ефект, отколкото цикличните диуретици, последните трябва да се имат впредвид при пациенти с тежка до умерена бъбречна дисфункция, където задържането на течности играе важна роля в развитието на хипертонията.
Изследването PATHWAY-2, публикувано през 2015 г., тества хипотезата, че РХ е предимно причинена от прекомерно задържане на натрий. Тази хипотеза е тествана чрез оценка дали добавянето на минералокортикоид рецепторен антагонист (МРА) като антихипертензивно средство от четвърта линия води до по-голямо намаляване на АН в сравнение с интензифициране на антихипертензивната терапия с други схеми за понижаване на АН [15]. Проучването съобщава, че МРА са най-ефективното допълнително лечение за понижаване на АН при пациенти с РХ, което намалява АН при най-малко 60% от пациентите. Освен това, редукцията на плазмените нива на ангиотензин (АТ) от спиронолактон обратно корелира с изходните плазмени нива на ренин, което предполага, че преобладаващата патофизиологична причина за РХ е задържането на натрий [15]. Селективните инхибитори на алдостерон синтазата, като LCI699, също показват добра поносимост и антихипертензивна ефикасност при пациенти с първична хипертония [16].
В случаи на персистираща симпатикусова свръхактивност, алфа-блокери (доксазозин), бета-блокери (небиволол), или комбинирани «алфа и бета»-блокери (карведилол) могат да се считат за четвърта и пета линия медикаменти за постигане на контрол на АН. По същия начин, централно действащи алфа-агонисти (клонидин) и директни вазодилататори (хидралазин, миноксидил) могат да помогнат за намаляване на АН при пациенти с РХ, но понастоящем се считат основно като терапия от пета линия поради редица странични ефекти.
Натрупващите се доказателства показват, че въпреки стриктното придържане към интензивното антихипертензивно лечение, част от пациентите с РХ не постигат задоволителен контрол на АН. В опит да се идентифицира механизма, отговорен за голяма пропорция на пациентите в проучванията, които остават с неконтролирано високо АН, Kjeldsen и колеги, използват непубликувана преди това информация от мониторинга на клиничните изпитвания за РХ [17]. Те установяват, че “Терапевтична инерция” (невъзможността или нежелание да се започне, засили или промени терапията при пациенти с хипертония) е основна причина за недостигане на целите на АН в проучванията.
По същия начин, диагностичната инерция (неуспех или нежелание за търсене и установяване на основната причина за резистентна хипертония) може да бъде отговорна за по-лошия контрол на АН, тъй като лечението на РХ е по-ефективно, ако е проведено правилно таргетно лечение спрямо основния механизъм [18].
Именно фактът, че значителна част от пациентите не успяват да постигнат прицелното АН с установените антихипертензивни медикаменти и усилията за подобряване на начина на живот и намаляване на риска при пациентите с РХ, подкрепят потенциална роля за въвеждане на нови терапии и стратегии (фармакологични и интервенционални).
Нови фармакологични стратегии
Агонисти на натриуретични пептиди
Натриуретичната пептидна система, която се състои от невро-хормони, синтезирани от сърцето, мозъка и други органи, играе важна роля в регулацията на АН и баланса на течности-електролити. Човешки рекомбинантен атриален и мозъчен натриуретичен пептиди (ANP и BNP, съответно) са одобрени в няколко страни за лечение на сърдечна недостатъчност въз основа на тяхната полза и хемодинамични ефекти, включително артериална и венозна дилатация, повишена екскреция на натрий и потискане на ренин-ангиотензин-алдостерон и симпатикусова нервна система.
Антихипертензивен ефект на Ентресто
Сакубитрил/Валсартан е първият представител от класа – ангиотензин-рецепторен неприлизинов инхибитор (ARNI), който получава одобрение от US Food and Drug Administration (FDA) и Еuropean Medicines Agency (ЕМА) като медикамент на първи избор за лечение на сърдечна недостатъчност с ниска помпена функция на лява камера. По време на клиничните изпитвания при пациентите със сърдечна недостатъчност, както и при независимите проучвания при пациенти с АХ, сакубитрил/валсартан демонстрира безопасност и ефикасност по отношение понижаване стойностите на артериалното налягане, правейки го обещаващ антихипертензивен медикамент. Повечето клинични изпитвания на сакубитрил/валсартан продължават от 8 до 12 седмици и показват клинично значимо понижаване на стойностите на АН. Все още са необходими повече данни за доказване на антихипертензивния му ефект като наличната информация до момента е обещаваща и предвижда сакубитрил/валсартан скоро да получи индикации за приложение при АХ.
Каротидна барорефлекс активационна терапия
Ролята на барорецепторите на каротидния синус е да откриват повишеното АН и да изпращат импулси на аферентни нерви към централната нервна система, която увеличава парасимпатиковия тон и намалява симпатиковата активация на сърцето, кръвоносните съдове и бъбреците, като в крайна сметка намалява АН. Преди повече от 50 години, Carlsen et al. демонстрира, че електрическата стимулация на каротидния синусов нерв намалява АН при мъже, подложени на хирургична резекция на тумори на шията [19].
Последващите проучвания потвърждават ефикасността на баро-рефлексната активация на каротидната система при пациенти с РХ. Въпреки това, технически и хирургични затруднения, включително неблагоприятните ефекти, свързани с увреждане на цервикалните нерви, ограничават клиничната употреба на тази методика.
През 2001 г. двустранното хирургично имплантиране на каротиден барорецепторен стимулатор (Rheos®) се появи като нов подход за лечение на пациенти с РХ. Клинични изпитвания в ранна фаза демонстрираха намаление на АН при пациенти с тежка РХ чрез симпато-вагална модулация [20], но 9% от пациентите са развили увреждане на лицевия нерв [21], което изключва одобрението му от FDA за лечение на РХ. Разработката на второ поколение унилатерален каротиден стимулатор (Barostim-neo ™) предлага няколко предимства в сравнение със системата Rheos®, но са необходими допълнителни потвърдителни проучвания за тестване на ефикасността и безопасността на Barostim-neo ™ при пациенти с РХ.
Транскатетерна бъбречна симпатикусова денервация
Бъбречната симпатикусова нервна система е терапевтична цел за антихипертензивно лечение от десетилетия насам, когато хирургичната симпатектомия е била единствената възможност за пациенти с трудно контролирано артериално налягане.
През последното десетилетие, катетър-базираната бъбречна денервация придоби бързо подкрепа за лечение на РХ. Представлява инвазивна процедура, която се състои от 4-6 аблации в проксималната или средната част на двете бъбречни артерии, като се използват единични електродни катетри (Symplicity ™) под флуороскопски контрол – приложена за първи път при хора през 2007 г. като част от проучването SYMPLICITY HTN-1 [22].
Това открито неконтролирано изследване и последващото рандомизирано изследване SYMPLICITY HTN-2 демонстрираха безопасността и ефикасността на тази интервенция при пациенти с РХ [23]. Въпреки това, контролираното рандомизирано проучване SYMPLICITY HTN-3, което използва AАНM, не успя да потвърди значителното намаляване на АН, охлаждайки ентусиазма за тази процедура [24].
“Post-hoc” анализ на анатомични и процедурни характеристики в SYMPLICITY HTN-3 и метаанализ на множество по-малки проучвания показаха, че денервацията на дисталните сегменти на бъбречната артерия и приложението на повече денервационни точки води до повишаване на успеваемостта и броя на пациентите с успешен контрол на хипертонията в сравнение с началната консервативна стратегия, без да се интензифицира медикаментозната терапия. Такива бяха и нашите резултати доказани в сравнително проучване между две методики, включващи повече от 200 процедури извършени в нашето лечебно заведение аз период от 5 години [25], а именно: ранната методика, при която се извършва симпатикусова денервация посредством приложение на радиофреквентна аблация на до 5 точки и то само в обсега на проксималната основна бъбречна артерия преди бифуркацията и иновативната методика, заключаваща се в приложението на по-голям брой аблационни точки (между 10 и 12), при това задължително включващи аблация на разклоненията на основната бъбречна артерия. Сравнението показа, че радиочестотна денервация на дисталния аспект и сегментните разклонения на бъбречната артерия може да бъде по-ефективен от стандартната денервация, което може да обясни неговия неуспех в SYMPLICITY HTN-3 проучване [26].
По-новите протоколи за радиофреквентна и ултразвукова аблация са заложили индикация за приложение при офисно измерено диастолно налягане минимум 90mmHg или минимум 85mmHg при 24-часа амбулаторно измерено АН [27]. Докладите от тези последни клинични проучвания за RDN показват статистически значимо по-голямо намаление на третираните пациенти в сравнение с sham групата по всички изследвани показатели за контрол на АН.
В метаанализ от 2019год. Sardar [28] предоставя данните от 8 мащабни проучвания за RDN, включващи както технология от първа генерация (включително и изключително критикуваното неутрално проучване HTN-3), така и данните от проучвания с технология от втора генерация. Обобщените резултати показаха статистически значима разлика в полза на RDN в сравнение с контролните групи, независимо от наличието или отсъствието на интензифицирана медикаментозна терапия.
Тези резултати дават надежда за ефективно лечение не само на пациенти с доказана РХ, но и на пациенти с упорито непридържане към предписаната медикаментозна терапия.
Заключение
Установено е, че съществена част от хората с хипертония са резистентни на лечение и това се превръща в значим медико-социален и фармако-икономически проблем. Непридържането към медикаментозната терапия, неуспешното разпознаване и „лекарската и пациентска инерция ” остават основни причини за недостигане на целите на терапията в клиничните проучвания при пациенти с РХ. Първоначалната клинична оценка, включваща амбулаторно мониториране на АН, е от решаващо значение за потвърждаване на диагнозата РХ, както и идентифицирането и третирането на вторичните причини.
Фармакологичната терапия трябва да се фокусира върху оптимизиране на дозите на антихипертензивните медикаменти и добавяне на медикаменти с допълващи се механизми на действие като крайъгълен камък в лечението остава първоначалното лечение с комбинирането на трите лекарствени средства, от първа линия за лечение, в максимално толерирана доза (А-C-D).
Въпреки че интервенциите, базирани на устройствата, изглеждат ефективни за намаляване на АН при пациентите с РХ, тяхната инвазивност, зависимост от уменията и опита на оператора трябва да се разглеждат заедно с ефикасността, придържането към адювантната терапия, и цената на лекарствената терапия през целия живот. На този етап, перкутанната RDN приложена двустранно и едновременно върху основната ренална артерия и нейните разклонения показва най-добри резултати. Необходими са допълнителни предклинични проучвания, за да се помогне при подбора на пациенти, за които е вероятно да се използват базирани на устройствата методи и големи рандомизирани проспективни клинични изпитвания, за да се потвърди тяхната ефикасност и безопасност при пациенти с РХ.
Източници:
1. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al: A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012, 380(9859):2224-2260.
2. White WB, Turner JR, Sica DA, Bisognano JD, Calhoun DA, Townsend RR, et al: Detection, evaluation, and treatment of severe and resistant hypertension: proceedings from an American Society of Hypertension Interactive forum held in Bethesda, MD, U.S.A., October 10th 2013. J Am Soc Hypertens 2014, 8(10):743-757.
3. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al: 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013, 34(28):2159-2219.
4. Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RD, et al: Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008, 51(6):1403-1419.
5. Muntner P, Davis BR, Cushman WC, Bangalore S, Calhoun DA, Pressel SL, et al: Treatment-resistant hypertension and the incidence of cardiovascular disease and endstage renal disease: results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Hypertension 2014, 64(5):1012-1021.
6. Sim JJ, Bhandari SK, Shi J, Reynolds K, Calhoun DA, Kalantar-Zadeh K, et al: Comparative risk of renal, cardiovascular, and mortality outcomes in controlled, uncontrolled resistant, and nonresistant hypertension. Kidney Int 2015, 88(3):622-632.
7. Muntner P, Davis BR, Cushman WC, et al: Treatment-resistant hypertension and the incidence of cardiovascular disease and endstage renal disease: results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Hypertension 2014, 64(5):1012-1021.
8. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, Aban I, Husain S, Dell’Italia LJ, et al: Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009, 54(3):475-481.
9. Agarwal R: Resistant hypertension and the neglected antihypertensive: sodium restriction. Nephrol Dial Transplant 2012, 27(11):4041-4045.
10. Dudenbostel T, Acelajado MC, Pisoni R, Li P, Oparil S, Calhoun DA: Refractory Hypertension: Evidence of Heightened Sympathetic Activity as a Cause of Antihypertensive Treatment Failure. Hypertension 2015, 66(1):126-133.
11. Jung O, Gechter JL, Wunder C, Paulke A, Bartel C, Geiger H, et al: Resistant hypertension? Assessment of adherence by toxicological urine analysis. J Hypertens 2013, 31(4):766-774.18
12. Strauch B, Petrak O, Zelinka T, Rosa J, Somloova Z, Indra T, et al: Precise assessment of noncompliance with the antihypertensive therapy in patients with resistant hypertension using toxicological serum analysis. J Hypertens 2013, 31(12):2455-2461.
13. Rimoldi SF, Scherrer U, Messerli FH: Secondary arterial hypertension: when, who, and how to screen? Eur Heart J 2014, 35(19):1245-1254.
14. Tziomalos K, Athyros VG, Mikhailidis DP, Karagiannis A: Hydrochlorothiazide vs. chlorthalidone as the optimal diuretic for the management of hypertension. Curr Pharm Des 2013, 19(21):3766-3772.
15. Verdalles U, Garcia de Vinuesa S, Goicoechea M, Macias N, Santos A, Perez de Jose A, et al: Management of resistant hypertension: aldosterone antagonists or intensification of diuretic therapy? Nephrology (Carlton) 2015, 20(8):567-571.
16. Calhoun DA, White WB, Krum H, Guo W, Bermann G, Trapani A, et al: Effects of a novel aldosterone synthase inhibitor for treatment of primary hypertension: results of a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase 2 trial. Circulation 2011, 124(18):1945-1955.
17. Kjeldsen SE, Julius S, Dahlof B, Weber MA: Physician (investigator) inertia in apparent treatment-resistant hypertension – insights from large randomized clinical trials. Lennart Hansson Memorial Lecture. Blood Press 2015, 24(1):1-6.
18. Spence JD, Rayner BL: J Curve and Cuff Artefact, and Diagnostic Inertia in Resistant Hypertension. Hypertension 2016, 67(1):32-33.
19. Carlsten A, Folkow B, Grimby G, Hamberger CA, Thulesius O: Cardiovascular effects of direct stimulation of the carotid sinus nerve in man. Acta Physiol Scand 1958, 44(2):138- 145.
20. Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, Jordan J, Tordoir JJ, Mohaupt MG, et al: Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study. J Am Coll Cardiol 2010, 56(15):1254-1258.
21. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, Sanchez L, Kroon AA, Schafer J, et al: Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled rheos pivotal trial. J Am Coll Cardiol 2011, 58(7):765-773.
22. Krum H, Schlaich MP, Sobotka PA, Bohm M, Mahfoud F, Rocha-Singh K, et al: Percutaneous renal denervation in patients with treatment-resistant hypertension: final 3-year report of the Symplicity HTN-1 study. Lancet 2014, 383(9917):622-629.
23. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Bohm M: Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010, 376(9756):1903-1909.
24. Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, D’Agostino R, Flack JM, Katzen BT, et al: A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014, 370(15):1393-1401.21
25. Comparison of standard renal denervation procedure versus novel distal and branch vessel procedure with brachial arterial access;IvoPetrov et al; Cardiovascular Revascularization Medicine 20 (2019) 38–42; doi.org/10.1016/j.carrev.2018.05.011
26. Pekarskiy S, Baev A, Mordovin V, Sitkova E, Semke G, Ripp T, et al: 8b.05: Failure of Renal Denervation in Symplicity Htn-3 Is a Predictable Result of Anatomically Inadequate Operative Technique and Not the True Limitations of the Technology. J Hypertens 2015, 33 Suppl 1:e108.
27. Mauri L, Kario K, Basile J, et al. A multinational clinical approach to assessing the effectiveness of catheter-based ultrasound renal denervation: the RADIANCE-HTN and REQUIRE clinical study designs. Am Heart J. 2018;195:115-129.
28. Sardar P, et al. J;” Sham-Controlled Randomized Trials of Catheter-Based Renal Denervation in Patients With Hypertension”; Am Coll Cardiol. 2019;73:1633–42.
