Брой 5/2016
Д-р Д. Колева, проф. д-р М. Орбецова, доц. д-р Л. Владимирова-Китова, доц. д-р Ю. Николова, д-р С. Тютюнджиев
Клиника по Ендокринология и болести на обмяната
Клиника по Кардиология, УМБАЛ „Св. Георги“, МУ – Пловдив
Катедра по Физиология, МУ – Пловдив
Отделение по Кардиология, МБАЛ „Св. Каридад“ – Пловдив
Поликистозният овариален синдром (PCOS) е често срещанa ендокринoпатия при жените в репродуктивна възраст, изявяваща се клинично с хирзутизъм, менструални нарушения и ановулаторен инфертилитет. Счита се, че жените с доказан PCOS имат неблагоприятен сърдечно-съдов профил и често метаболитният им статус се характеризира с наличието на инсулинова резистентност (ИР), затлъстяване, дислипидемия и артериална хипертония (АХ). При тях е висок рискът от развитие на захарен диабет тип 2 (ЗД 2), хронично нискостепенно възпаление, ендотелна дисфункция (ЕД) и нарушения в процесите на коагулация и/или фибринолиза.
През последните години висцералната мастна тъкан (MT) започна да се възприема като източник на биологично активни субстанции – адипоцитокини. Влиянието на хормоните на мастната тъкан върху процесите на ИР, въглехидратно-липидните и атерогенни нарушения при жените с PCOS е обект на засилен научно-изследователски интерес.
Известно е, че лептинът действа като основен „адипостат“ – потиска приема на храна и води до активиране на катаболни метаболитни пътища, свързани с повишено производство на енергия. Освен това, той подобрява периферната (чернодробна и скелетно-мускулна) инсулинова чувствителност и повлиява бета-клетъчната функция. Установено е, че плазмените нива на лептина са право пропорционални на количеството МТ в организма, бързо спадат по време на гладуване и нарастват след нахранване. Лептинът е важен не само за регулацията на енергийния баланс и приема на храна, но изпълнява и роля на метаболитен и невроендокринен хормон – участва в глюкозния метаболизъм, репродуктивните процеси, взаимодейства с оста хипоталамус–хипофиза–надбъбрек, повлиява секрецията на тиреоидни хормони и растежен хормон, намесва се дори в хемопоезата и имунната система. Има данни за пряка взаимовръзка на циркулиращия лептин със стойностите на имунореактивен инсулин (ИРИ) и плазмена глюкоза на гладно (ПГГ), НОМА-индекс, дислипидемия, хипертония, независимо или само отчасти зависимо от затлъстяването. В експериментални условия е доказано, че хиперлептинемията води до повишаване на симпатикусовата нервна активност с краен резултат – вазоконстрикция. Счита се, че лептин-медиираната симпатикотония е един от патогенетичните механизми за възникване на свързаната с метаболитния синдром (МС) и затлъстяването хипертония.
Редица проучвания доказват, че лептинът води до стимулиране продукцията на ендотелин-1 (ЕТ-1) в ендотелните клетки in vitro. Поради мощните си вазоконстриктивни свойства, ET-1 се възприема като фактор, влияещ върху патогенезата на АХ, коронарния вазоспазъм и сърдечната недостатъчност. Хроничната хиперлептинемия при пациенти с МС индуцира състояние на оксидативен стрес в ендотелните клетки, увеличавайки производството на свободни кислородни радикали (ROS), митохондриални супероксидни аниони и оксигенирани мастни киселини (МК). Ексцесивното количество ROS потиска освобождаването на мощния вазодилататор NO – още един описан патогенетичен механизъм за възникване на АХ. В допълнение, дълготрайното повишение на серумните нива на лептина води до стимулиране на реналната симпатикусова активност, увеличаване на бъбречната натриева реабсорбция и намаляване на натриурезата. Хиперлептинемията се свързва с повишена секреция на проинфламаторни цитокини (TNF-α и IL- 6), чието действие също допринася за развитието на АХ.
Адипонектинът представлява модел на противовъзпалителен адипоцитокин. Установява се обратна зависимост между серумните нива на адипонектина и степента на затлъстяване, ИР, нарушен глюкозен толеранс, дислипидемия и атеросклероза. Увеличеното количество на висцерална МТ има за резултат хипоадипонектинемия, поради намалена експресия в нея на гените му. Това води до потискане на инсулиновото действие в черния дроб, мускулите и други периферни тъкани. Високите нива на адипонектина са независим фактор за повишена инсулинова чувствителност и намален риск от ЗД 2. Освен ефекти върху енергийната хомеостаза, адипонектинът притежава и противовъзпалителни свойства. Той потиска миеломоноцитната и фагоцитната активност, продукцията на TNF-от макрофагите. Въз основа на своите ефекти върху инсулиновата чувствителност и процеса на възпаление, адипонектинът се възприема като антиатерогенен фактор. Доказано е, че мишките с липсващи гени за производство на адипонектин имат високи нива на TNF-, изразена ИР и предразположеност към развитие на атеросклероза. По-ниският адипонектин се съчетава и с повишено производство на проинфламаторните протеини IL-6, С-реактивен протеин (CRP). Регистрира се положителна корелация между понижените нива на хормона и развитието на ИБС. Адипонектинът намалява експресията на васкуларни и интрацелуларни клетъчни адхезионни молекули (VCAM-1, ICAM-1), E-selectin, IL-8, както и моноцитната адхезия към човешки ендотелни клетки след стимулация с TNF- .
Адипонектинът има благоприятен ефект върху ендотелната хомеостаза. Установено е, че на ниво ендотел адипонектинът инхибира продукцията на ROS, посредством cAMP-PKA система. Освен това, действието му се свързва и с потискане трансформацията на макрофагите до пенести клетки и намаляване на интрацелуларните депа от холестеролови естери, супресирайки експресията на скавенджър рецепторите клас А (SR-A). Доказано е, че адипонектинът регулира действието на ендотелната NO-синтетаза (eNOS), като стимулира нейната експресия и процеса на фосфорилиране в ендотелните клетки, водейки до повишаване на количеството вазодилататорен NO. Редица проучвания с експериментални животни показват антиатерогенния ефект на въведения парентерално адипонектин. Протективните му свойства се свързват с ролята му да намалява продукцията на проинфламаторни цитокини.
Свързването на левкоцитите с клетъчно-адхезионните молекули (КАМ) на повърхността на съдовите ендотелни клетки се явява начален етап в процеса на атерогенеза. Повишена експресия на КАМ върху ендотелните клетки се наблюдава като отговор от действието на редица проинфламаторни цитокини – IL-1, IL-4, TNF-ɑ, интерферон гама, липополизахариди и оксигенирани ЛДЛ-частици. Следствие на цитокиновото активиране се явява излъчването на разтворими форми на КАМ чрез процеса на протеолитично „изронване“ (shedding) от експресираните на повърхността на ендотелните клетки и левкоцитите КАМ. Процесът „shedding” има за цел да потисне адхезията на левкоцитите към ендотелните клетки по 2 начина: намаляване експресирането (гъстотата) на разположените на повърхността на ендотела КАМ; свързване на излъчените разтворими изоформи с повърхностни клетъчни лиганди (например свързване на sVCAM-1 с разположения на повърхността на левкоцитите лиганд – интегрин VLA-4), действайки като компетативни антагонисти за адхезионните рецептори върху ендотелните клетки. Счита се, че плазмените концентрации на излъчените КАМ могат да се използват като показател на ендотелно активиране и локално/системно възпаление. Редица автори описват положителна взаимовръзка между нивата на циркулиращите интерцелуларна адхезионна молекула-1 (sICAM-1) и васкуларно-клетъчна адхезионна молекула-1 (sVCAM-1) и наличието на атеросклероза.
В Клиника по Ендокринология и болести на обмяната при УМБАЛ „Св. Георги“ – Пловдив се проведе сравнително проучване на 2 групи пациентки – 29 жени с доказан PCOS и наличие на ИР (ср. възраст 26,33±4,49 г., ср. ИТМ 27,80±5,56 кг/м²) и 47 жени с PCOS без ИР (ср. възраст 29,03±6,16 г., ср. ИТМ 25,33±4,90 кг/м²), p>0,05. Целта беше да се сравнят стойностите от серумните нива на лептин, адипонектин, sICAM-1 и sVCAM-1 и да се проучи връзката както помежду им, така и с редица антропометрични и метаболитни показатели при двете групи жени с PCOS. За поставяне на диагнозата PCOS се използваха Ротердамските критерии (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 2003), според които трябва да са налице 2 от следните 3 характеристики: олиго- и/или ановулация; клинична и/или биохимична хиперандрогения; установени чрез УЗД поликистозни яйчници (наличие на ≥12 фоликули с диаметър 2–9 mm и/или обем >10 cm3). При всички пациентки се извършиха следните измервания и лабораторни изследвания: тегло, ръст, обиколка на талия, обиколка на ханш, ПГГ, ИРИ, общ холестерол (ОХ), ХДЛ-холестерол (ХДЛ-хол), триглицериди (ТГ), тестостерон, лептин, адипонектин, sICAM-1 и sVCAM-1. Изчислени бяха: индекс на телесна маса (ИТМ=тегло(кг)/ръст(м)²), съотношение талия/ханш (Т/Х), индекс на инсулинова резистентност (HОМА-индекс=ПГГ(ммол/л) x ИРИ(μIU/ml)/22,5)), ЛДЛ-холестерол, съгласно формула на Friedewald (ЛДЛ-хол=ОХ – (ХДЛ-хол+ТГ/2,2)), плазмен атерогенен индекс (AIP=(logТГ)/ХДЛ-хол) и съотношение лептин/адипонектин (Л/А).
Стойности на HOMA-индекс > 2,5 и/или съотношение ПГГ/ИРИ < 0,333 се използваха като критерии за наличие на ИР. Резултатите показаха съпоставими стойности на лептин и sICAM-1 при двете изследвани групи жени с PCOS. Серумните нива на адипонектин и sVCAM-1 се откриха сигнификантно по-високи при жените с PCOS без ИР, в сравнение с тези с ИР. Регистрираха се сигнификантно по-високи стойности на Л/А и AIP при инсулино-резистентните PCOS. По отношение на корелационните зависимости, лептинът показа значима положителна връзка с ИТМ, Т/Х, ИРИ, HOMA-индекс, ТГ и AIP. Откри се сигнификантна отрицателна корелация между нивата на адипонектин и тези на лептин, ИТМ, Т/Х, ИРИ, HOMA-индекс, ТГ и AIP. Установи се, че адипонектинът корелира положително с sVCAM-1 и sICAM-1 (Табл 1-3). Интересна се оказа положителната взаимовръзка между серумните нива на sVCAM-1 и адипонектин при изследваните групи жени с PCOS. Нашите данни съвпадат с тези на Vaverkova и сътр., които в свое проучване поставят хипотезата за ролята на адипонектина в процеса на „изронване” (shedding) на ектодомени от експресираните на ендотелната повърхност VCAM-1 с краен резултат - повишаване серумните нива на sVCAM-1 при изследвани пациенти с дислипидемия. Този процес се интерпретира като протективен в началните стадии на атеросклерозата. Освен това, ние установихме сигнификантна положителна корелационна зависимост между нивата на адипонектин и sICAM-1, което предполага възможен (подобен на описания с sVCAM-1) механизъм на „shedding”. Регистрираха се по-високи серумни нива на адипонектин и sVCAM-1 при жените с PCOS без ИР. Не се откриха значими разлики между двете изследвани групи по отношение на тегло, ИТМ, обиколка на талия и Т/Х, което води до заключението, че преди всичко наличието на инсулиновата чувствителност, а не количеството МТ, се явява ключово при определяне на серумните нива на адипонектин при пациентките. Изложените от проучването резултати могат да се интерпретират по следния начин: 1. По-високите нива на адипонектин при неинсулино-резистентните PCOS жени водят до повишаване на циркулиращите sVCAM-1 (споменатият процес на shedding), които от своя страна се свързват с рецептори на левкоцитите. Основна цел е потискане на левкоцитната адхезия към ендотелните клетки и редуциране на трансендотелната миграция/диапедеза; 2. По-ниските нива на адипонектина при инсулино-резистентните PCOS свързват с потиснато излъчване на sVCAM-1 в циркулацията и увеличена гъстота на експресираните на ендотелната повърхност VCAM-1, като това би стимулирало процеса на свързване на левкоцитите към ендотела като начален стадий на атерогенеза. В нашето проучване се установиха съпоставими серумни нива на лептин при двете изследвани групи жени с PCOS. Добре позната е съществуващата директна взаимовръзка между серумните нива на лептина и ИРИ, ПГГ, HOMA-индекс, липидни и атерогенни параметри. Нашите резултати съвпадат с горепосочените корелации. Счита се, че съотношението Л/А корелира със степента на ИР по-добре в сравнение с взетите поотделно стойности на лептин и адипонектин. Л/А е мощен независим предиктор на ССЗ, като стойностите му са право пропорционални на дебелината на интима/медия слой и корелират положително с редица антропометрични, метаболитни и клинични параметри. В нашето проучване се установиха сигнификантно по-високи стойности на Л/А при жените с PCOS и ИР в сравнение с тези без ИР. Това е доказателство, че инсулино-резистентните PCOS жени са с по-висок СС риск. Плазменият атерогенен индекс (AIP) e лесен за изчисляване показател – маркер за риска от развитие на атеросклеротична болест. АIP се явява алтернатива за оценка на СС риск в случаи, когато серумните нива на ТГ и ХДЛ-хол са в референтни стойности. Счита се, че стойности на AIP от - 0.3 до 0.1 се свързват с нисък, от 0.1 до 0.24 със среден и над 0.24 с висок СС риск. В нашето проучване се регистрираха сигнификантно по-високи стойности на AIP при инсулино-резистентните жени с PCOS, в сравнение с тези без ИР (0.04±0.2, съотв. -0.08±0.14, p<0,001). Резултатите потвърждават факта, че ИР е многообразно състояние, водещо до развитие както на ЗД 2, така и на липидни нарушения, АХ и ССЗ. Описани са много и разнообразни механизми, свързващи PCOS и повишения СС риск. Предполага се, че освен ИР, за съдовите увреди при жени с PCOS допринася и хиперандрогенията. Dennis Heutling и сътр. в свое проучване изследват нивата на асиметричен диметил-аргинин (ADMA) като маркер за ЕД, заедно с други сърдечно-съдови, метаболитни и хормонални параметри при жени с доказан PCOS и ефектите от лечение с метформин върху тези параметри. Включени са 87 жени с установен PCOS и 39 клинично здрави жени (контролна група). Проучен е ефекта на метформин след 6-месечно лечение при 21 жени с PCOS. Установено е, че серумните нива на ADMA са значително по-високи при жените с PCOS, в сравнение с тези от контролната група. Андрогени, СRP, С-пептид, НОМА-индекс, ИРИ, гликиран хемоглобин, ОХ, ЛДЛ-хол, ТГ и дебелина на интима-медиа слой са с по-високи стойности при жените с PCOS. При пациентите с PCOS стойностите на ADMA са в позитивна корелация със стойностите на ИТМ, T/Х, параметрите за инсулинова чувствителност, хиперандрогенията (свободен тестостерон, свободен андрогенен индекс FAI) и дебелината на интима-медиа слой. Лечението с метформин подобрява хиперандрогенията и намалява серумните нива на ADMA. Не се установява връзка между маркерите на възпаление – CRP и IL-6 и нивата на ADMA. Предполага се, че редукцията на ADMA след метформинова терапия не се дължи на антиинфламаторни ефекти. Плазмените нива на ADMA са по-високи при жени със затлъстяване и ИР, в сравнение с жени със затлъстяване и без налична ИР. Концентрациите на ADMA спадат в отговор на редукция на телесно тегло, съпроводен с подобрение на инсулиновата чувствителност. Установена е строга зависимост между наличието на ендотелна дисфункция, серумните нива на андрогените и степента на ИР при жени с ПКОС. Mетаболитният синдром се състои от редица рискови фактори, които потенцират процеса на атерогенеза. МС включва хиперинсулинемия, предиабет/захарен диабет тип 2, хипертриглицеридемия, повишено серумно ниво на LDL-хол, намалено серумно ниво на HDL-хол, хиперурикемия, хиперхомоцистеинемия, хипертония. Счита се, че поликистозният овариален синдром (PCOS) представлява специфичен за женския пол прототип на МС. Пациентките с PCOS, особено фенотипът с налична инсулинова резистентност, притежават висок риск от развитие на метаболитни и атерогенни нарушения. Това налага подробно обследване и утвърждаването на подходящи маркери за ендотелна дисфункция при жените-носителки на PCOS, с цел ранна превенция от възникване на сърдечно-съдови усложнения.
