Брой 7/2019
Д-р Б. Кръстев, д-р Д. Сомлева, д-р. Н. Спасова, проф. д-р А. Гудев, д.м.
Клиника по Кардиология, УМБАЛ „ Царица Йоанна – ИСУЛ” – София
По данни на Световната Здравна Организация (СЗО), броят на новодиагностицираните случаи на онкологично болните наброява над 18 милиона души за 2018 г., като основната част от тях живеят в развиващите се страни на планетата [1]. Това нарежда онкологичните заболявания на второ място по честота, след сърдечносъдовите заболявания (ССЗ), определяйки ги като едни от най-честите социалнозначими заболявания.
За съжаление, статистиката на туморната заболеваемост в нашата страна не се различава от световната. По данни на Националния Център по Здравна Информация, в България, за 2017 г. броят на регистрираните онкологично болни е приблизително 300 000, като в последните години значително се е увеличила заболеваемостта при хората между 20 и 40 години (с над 40%) [2].
С подобряване на ранната диагноза и напредъка на химиотерапията, а именно с въвеждането на т.нар. таргетно лечение, разко се подобри прогнозата на болните, като все повече нараства групата на т.нар. cancer survivors [3].
В същото време много често се наблюдава съчетаване на неопластично заболяване с подлежащо увреждане на сърцето [4]. Това е свързано с факта, че рисковите фактори за миокардна увреда като възраст, затлъстяване, тютюнопушене, хормонозаместителна терапия, диабет са и рискови фактори на канцерогенезата.
Прогностичното значение на съпътстващите заболявания, често подценявано в клиничната практика, е доказано при редица онкологични заболявания. Независимо от факта, че преживяемостта на пациентите се определя основно от вида и стадия в развитието на тумора, редица изследвания установяват, че онкологично болните със сериозна коморбидност имат повишена обща смъртност [5, 6, 7].
Ето защо, онкологично болните трябва да бъдат оценявани не само по вида, локализацията и стадия на тумора, а и по присъствието и тежестта на различни коморбидни състояния.
Химиотерапията е установена терапевтична стратегия за лечение на малигнени заболявания, но нейната клинична ефективност често е лимитирана от свързаната с нея кардиотоксичност.
Потенциалният кардиотоксичен ефект на някои от медикаментите (антрациклинови, антибиотици, таксани, херцептин, 5-флуороурацил, производните на платината и др.) е по-чест и тежък при пациенти с подлежащо сърдечно заболяване [8, 9].
Най-общо казано, кардиотоксичността се разделя на остра, която може да се прояви часове след инфузията на цитостатика или в рамките на първия месец от лечението; късна, появяваща се месеци до две години след химиотерапията; много късна, наблюдаваща се повече от две години след прекратяване на лечението.
Кардиотоксичността на противотуморните медикаменти зависи от много различни фактори, свързани не само с химичната структура на медикамента, но и с индивидуалната чувствителност на пациента.
Химиотерапията и лъчетерапията се свързват с редица сърдечносъдови усложнения, а именно: артериална хипертония, ритъмно-проводни нарушения, левокамерна систолна и диастона дисфункция, тромбемболична и периферно-съдова болест, клапни лезии, ранна атеросклероза и коронарна болест. Практически може да бъде наблюдаван целия спектър от сърдечносъдови увреждания.
Натрупаният в годините опит с химиотерапевтици доказа, че ранната детекция и лечение на кардиотоксичността може значително да редуцира клиничните манифестации на сърдечната увреда и да подобри прогнозата на пациентите. Ето защо, регулярното мониториране на онкологично болните пациенти с повишен изходен сърдечносъдов риск е изключително важно.
Мониториране на сърдечносъдовата токсичност
ЕКГ
Проследяването на пациентите посредством ЕКГ, е част от общото мониториране на пациентите, получаващи химиотерапевтици. ЕКГ промените при химиотерапия индуцираната кардиотоксичност са неспецифични и включват:
– промени на ST сегмента и Т- вълната;
– намален волтаж на QRS комплекса;
– удължаване на QT интервала;
– надкамерни и камерни ритъмни нарушения;
– атрио-вентрикуларни и бедрени блокове.
Употребата на 5-fluorouracil и capecitabine е свързано с ЕКГ промени на миокардна исхемия, които са преходни. Високи дози циклофосфамид често водят до тежки камерни ритъмни нарушения, а удължаването на QT интервала е предиктор на остра сърдечна недостатъчност след употребата на този цитостатик [10]. Удължен QT интервал може да персистира години след химиотерапевтичното лечение, особено след антрациклинови препарати, като израз на хронична кардиотоксичност [11].
Ехокардиография
Най-честият неинвазивен и леснодостъпен метод за оценка на сърдечната функция след проведена химиотерапия е ехокардиографията, която позволява да се идентифицират различните форми на сърдечна увреда: левокамерна (систолна и диастолна) дисфункция, клапно засягане, перикардит и др.
Двуразмерната ехокардиография на този етап е образна методика от първа линия за оценка на глобалната и регионалната камерна функция. Тя позволява измерването на камерните обеми по метода на Simpson и изчисляването на фракцията на изтласкване.
През 2016 г. Европейската кардиологична асоциация публикува становище, препоръчващо за кардиотоксичност да се смята редукция във фракцията на изтласкване с > 10% пункта за стойности под смятаните за нормални (ФИ<50%) [12].
В последните години навлезе strain и strain rate ехокардиографията за количествена оценка на миокардната функция и контрактилитет (13).
Определянето на миокардния strain чрез speckle tracking ехокардиография е добре валидирано със сономикрометрия и магнитен резонанс на сърцето (14).
В резултат на много изследвания се смята, че показател на ранна увреда би могъл да бъде Global longitudinal strain (GLS) [15].
American Society of Echocardiography и European Association of Cardiovascular Imaging се обединиха около становището, че деформационните промени предшестват намалението в левокамерната фракция на изтласкване и редукцията на GLS с повече от 15% след химиотерапия е чувствителен и надежден параметър за предикция на кардиотоксичност [16].
Горепосоченото залегна и в препоръките на европейското дружество по кардиология за мониториране на кардиотоксичност.
Друг важен показател е Tissue Doppler, който доставя надеждна количествена информация по отношение на диастолната релаксация и систолна функция. Tissue Doppler на ЛК медиален митрален анулус има голяма прогностична стойност и заедно с параметрите на диастолно пълнене, проследени чрез стандартна Doppler ехокардиография, предоставя прецизна информация за левокамерното налягане на пълнене [17].
Ехокардиографията позволява откриване и на други усложнения на онкологичната терапия, включително клапна и перикардна болест и данни, насочващи към пулмонална хипертония.
В последните години нараства клиничното значение и интереса към т.н. биомаркери – ензими, хормони, маркери за сърдечен стрес, увреждане и дисфункция.
Мозъчен натрийуретичен пептид
В резултат на миоцитния стрес при камерна дилатация, хипертрофия или повишени налягания, се синтезира в миоцитите прекурсорът на мозъчния натриуретичен пептид (ВNP) и N-про-мозъчния натриуретичен пептид (NT-pro-BNP) – пре-прохормон ВNP. ВNP води до вазодилатация, диуреза и натриуреза и редуцира активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система и симпатикусовата нервна система [18].
Нивата и на двата пептида се повишават рано в развитието на сърдечната недостатъчност и тясно корелират с функционалния клас по NYHA. Измерването на ВNP има стойност не само за оценка на пациентите със задух в спешните отделения и рисковата стратификация на пациентите с хронична сърдечна недостатъчност [19,20], но и за скриниране за остра или латентна кардиотоксичност при пациенти на химиотерапия [21,22].
Тропонин
Измерването на тропонин има важно значение в оценката на миокардната увреда.
Различни проучвания недвусмислено демонстрират, че тропонинът е високо сензитивен и специфичен маркер за миокардна увреда, чието измерване след химиотерапия може да се използва за прогнозиране развитието на камерна дисфункция в много ранна фаза. Пациентите, които не покачват troponin след лечение, имат добра прогноза. В различни проучвания такива пациенти имат по-малка честота на тежки нежелани събития и запазена камерна функция. В контраст на това, болните, които покачват и задържат тропониновите нива, са със значително по-голяма честота на сърдечносъдови инциденти [23].
D-Димер
Много експериментални и клиничните проучвания показват връзка между рака и хемостазата. При онкологично болните често се наблюдава системно активиране на коагулацията, дори при отсъствие на венозна тромбоемболия [24]. Активирането на коагулацията, по-специално генерирането на тромбин и образуването на фибрин и разграждането им, са ключови моменти в ангиогенезата и инвазията на туморни клетки, туморната прогресия и метастатичното разпространение.
D-димерът, продукт на разграждане на фибрина, е биомаркер, който показва активирането на хемостазата и фибринолизата. Той основно се използва като диагностично средство при белодробна тромбемболия и дълбока венозана тромбоза, като показател на тромбообразуване. Повишени нива на D-димер обаче могат да се наблюдават и при други клинични условия, едно от които са онкологичните заболявания.
Ay и сътрудници проследяват 1178 пациенти с различни онкологични заболявания и откриват тясна връзка между плазмените нива на D-димер и прогнозата на онкологично болните. Авторите заключват, че високите нива на биомаркера са асоциират с лоша прогноза и висока смъртност[25].
Li и колектив установяват също подобна зависимост в проведен от тях мета анализ. Авторите стигат до извода, че стойностите на маркера преди започването на химиотерапия имат важна роля в прогнозата на болните [26].
Определянето степента на активиране на хемостазата и фибринолизата, посредством стойностите на D-dimer, биха имали допълнителна полза по отношение на прогнозата на онкологично болните.
Диагностицирането на сърдечносъдова увреда в ранен етап е от изключително важно значение за далечната прогноза на онкологично болните. Това налага въвеждането в ежедневната практика на методи и маркери, чрез които да се отдиферинцират високорисковите пациенти и да се осъществи регулярното им мониториране, с цел ранна диагноза и съответно провеждане на навременно и адекватно лечение.
Използвана литература:
1)https://www.who.int
2) https://ncphp.government.bg
3) American cancer society, Cancer facts and figures. Atlanta. American cancer society 2008.
4) Braunwald’s Heart disease: A text book of cardiovascular medicine
5) Piccirillo JF, Feinstein AR: Clinical symptoms and comorbidity: Significance for the prognostic classification. Cancer 77:834-842, 1996
6) Yanick R, Ganz PA, Conley B. Perespectives on comorbidity and cancer in older patients: approaches to expand the knowledge base. J Clin Oncol.2001;19:1147-1151
7) Albersten PC, Fryback DG, Storer BE, et al: The impact of co-morbidity on life expectancy among men with localized prostate cancer. J Urol 156: 127-132, 1996
8) VonHoff D.D., Layard M.W., Basa P., et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med (1979) 91:710–717.
9) Tokarska-Schlattner M, Zaugg M et al. New insights into doxorubicin-induced cardiotoxicity: the critical role of cellular energetics. J Mol Cell Cardiol: 2006; 41:389-405
10) Nakamae H, Tsumura K,et al: QT dispersion as a predictor of acute heart failure after high-dose cyclophosphamide. Lancet 2000, 355:805-806
11) Ferraris S, Figus E et al. The role of corrected QT interval in the cardiologic follow-up of young patients treated with Adriamycin. Journal of chemotherapy1996, 8: 232-236
12) Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, et al. Authors/Task Force MembersESC Committee for Practice Guidelines ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J. 2016;37(36):2768–2801. doi: 10.1093/eurheartj/ehw211
13) Hashimoto I, Li X, Hejmadi Bhat A, et al. Myocardial strain rate is a superior method for evaluation of left ventricular subendocardial function compared with tissue Doppler imaging, J Am Coll Cardiol, 2003;42:1574–83.
14) Amundsen B, Helle-Valle T, Edvardsen T et al. Noninvasive myocardial strain measurement by speckle tracking echocardiography: validation against sonomicrometry and tagged magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol, 2006;47:789–93.
15) Tan T, Bouras S, Sawaya H, Sebag IA, Cohen V, Picard MH, et al. Time trends of left ventricular ejection fraction and myocardial deformation indices in a cohort of women with breast cancer treated with anthracyclines, taxanes, and trastuzumab. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(5):509–514. doi: 10.1016/j.echo.2015.02.001.
16) Plana JC, Galderisi M, Barac A, Ewer MS, Ky B, Scherrer-Crosbie M, et al. Expert Consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2014;27(9):911–939. doi: 10.1016/j.echo.2014.07.012.
17) Wang M, Yip GW, Wang AY, et al. Peak early diastolic mitral annulus velocity by tissue Doppler imaging adds independent and incremental prognostic value J Am Coll Cardiol 2003;41:820-826.
18) Yoshimura M, Yasue H, Okumura K, et al. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation 1993;87:464 –9.
19) Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 379–85.
20) Zethelius B, Berglund L, Sundström J, et al. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2008;358:2107-2116.
21) Suzuki T, Hayashi D, Yamazaki T, et al. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracycline administration. Am Heart J 1998;136:362-363.
22) Okumura H, et al. Brain natriuretic peptide is a predictor of anthracycline-induced cardiotoxicity. Acta Haematol 2000; 104: 158–163.
23)Cardinale D,. Sandri M, et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation. 24Feb. 2004;109:2749-2754
24)FalangaA,Panova-NoevaM,Russo L(2009) Procoagulant mechanisms in tumour cells.Best Pract Res Clin Haematol22(1):49–60.
25) Cihan Ay, Daniela Dunkler, Robert Pirker, Johannes Thaler, at al. High D-Dimer Levels Are Associated With Poor Prognosis In Cancer Patients.Haematologica August 2012 97: 1158-1164;
26) Wenhan Li, Yao Tangb, Yongchun Songa, Szu Hao Chenc. Prognostic Role Of Pretreatment Plasma D-Dimer In Patients With Solid Tumors: A Systematic Review And Meta-Analysis.Cell Physiol Biochem 2018;45:1663-1676
