Брой 11/2018
Доц. д-р И. Пашалиева, д.м.
Катедра по физиология и патофизиология, МУ – Варна
Болката е физиологичен феномен, информиращ ни за увреждащи въздействия, или за такива, представляващи потенциална опасност за организма (2). Тя е не само медицински проблем, с който се сблъскват лекарите от различни клинични специалности, но се характеризира и с неблагоприятни социално-икономически последствия.
Във възприемането на болката и нейния контрол в организма изглежда участва и епифизният хормон мелатонин. Денонощни колебания в чувствителността към болка са описани както у животни, така и у хора. Този факт стимулира изследователите да търсят потенциална връзка между силата на болката и нощното мелатониново ниво в плазмата от една страна, и неговите аналгезични свойства от друга (3,36).
Съществуват редица експериментални и клинични данни за противоболковия ефект на епифизния хормон (7,35). В проучвания върху животни мелатонинът показва дозо-зависими обезболяващи свойства. Чрез интраперитонеалното му въвеждане в доза 20-40 mg/kg т.м. вечер се постига максимално обезболяващо действие. Този ефект се снижава съществено от налоксон (опиатен антагонист), или от флумазенил (антагонист на бензодиазепините). Това потвърждава участието на централните опиоидни и бензодиазепинови рецептори. По-късно става ясно, че опиоидните рецептори участват в мелатонин-индуцираната модулация на мозъчните бензодиазепинови рецептори (5,14). Сред тези пептиди най-значимо е действието на ендорфина и динорфина. Нови съобщения потвърждават, че мелатонинът има антиноцицептивен ефект и участва в морфин-индуцираната хипералгезия и толерантност, но механизмът на неговото участие не е дoкрай изяснен (13).
В изследвания с предизвикано възпаление у плъхове, повишаване на болковия праг се постига с интраперитонеално приложение на значително по-ниска доза мелатонин – 0,5 и 1,0 mg/kg т.м. (11). Обяснение може да се търси във факта, че епифизният хормон намалява освобождаването на простагландини и потиска интеграцията на полиморфнонуклеарни левкоцити в мястото на възпалението (9). Доказва се, че мелатонинът потиска възпалението, повлиявайки СОХ-2 и NO-синтаза (12). Допуска се и участие на мелатониновите МТ2 рецептори (6).
Противовъзпалителната активност на мелатонина у плъхове се сравнява дори с тази на индометацина, препарат от групата на нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) (10). Експериментите показват, че мелатонинът има значим ефект при остри възпалителни процеси и действа по механизъм, сходен с този на индометацина. Проучването на структурните взаимодействия на хормона с циклооксигеназата, фармакологична мишена на НСПВС, установява, че мелатонинът притежава много голямо структурно и електронно сходство с този ензим. Следователно, напълно е възможно хормонът да се свързва с активно място на циклооксигеназа-1 (СОХ-1) и циклооксигеназа-2 (СОХ-2), модулирайки по естествен начин активността на този ензим.
В експериментални условия е установено, че приложението на мелатонин предотвратява възпалителните процеси и редуцира чернодробното увреждане у плъхове и мишки в модели на исхемия/реперфузия и алкохол-индуцирано увреждане. Получените резултати сочат, че хормонът намалява генната експресия и нивата на възпалителните цитокини: TNFα, IL-1β, IL-10, INFγ, HIF-1α, NFkB 1 и 2 (15, 17).
Получените от многобройни експериментални изследвания резултати дават тласък на проучването на антиноцицептивните ефекти на мелатонина и у хора. Участието му в механизмите на болката и повлияването ѝ при неговото приложение се изследват при различни заболявания – фибромиалгия, мигрена, клъстерово главоболие, синдром на дразнимите черва и др. В условия на клинични изследвания е установен обезболяващ ефект на мелатонина при тези нарушения (34, 35).
Фибромиалгията е клинично състояние с хроничен ход, което се характеризира с болка, хипералгезия, алодиния и често се съпровожда с нарушение на съня, депресивни симптоми, когнитивна дисфункция. Тя е широко разпространена, засяга милиони хора по целия свят, а текущите фармакотерапии често са неефективни. Комбинирането на различни лекарствени агенти може да осигури по-добро облекчаване на болката, вероятно с по-малко странични ефекти (8,25;33). Доказано е, че комбинираната фармакотерапия намалява болката в по-голяма степен в сравнение с монотерапията; в различни проучвания са изследвани различни комбинации: мелатонин и амитриптилин, флуоксетин и амитриптилин, и прегабалин и дулоксетин (33). Този факт потвърждава, че мелатонинът много добре се комбинира с други лекарствени средства и повишава тяхната ефикасност.
Установено е, че съществува връзка между симптомите на мигрена и нивото на мелатониновата секреция. В проучване на пациенти с мигрена, съчетана с други болкови феномени, се регистрира значимо по-ниско ниво на основния метаболит на хормона (6-сулфатоксимелатонин) в урината, отколкото в контролната група на здравите, или в групата пациенти, страдащи само от мигрена (22). В полза на мелатонина като фактор, повлияващ благоприятно мигренозните атаки у хора, е проучването на мелатониновия агонист агомелатин (32). Приложен в дневна доза 25 mg в продължение на шест месеца, агомелатинът снижава честотата и продължителността на пристъпите. Освен това се нормализира съня и се снижава тежестта на депресивните симптоми у пациентите.
Друг много разпространен вид главоболие, при което се търси връзка с променената мелатонинова секреция, е клъстерното главоболие. Това нарушение се среща предимно у мъже между 20-40 години. Характеризира се с едностранна, силна, най-често локализираща се орбитално, супраорбитално и/или темпорално пробождаща болка, с продължителност от 15 минути до 3 часа. Обикновено протича епизодично, с различен брой пристъпи, групирани в периоди (клъстери), от 4 до 12 седмици. Пристъпните периоди са по-чести през пролетта и есента, с периоди на ремисия между 6 – 24 месеца. Цикличният характер на главоболието насочва към патогенеза, свързана с дисфункция на хипоталамуса в резултат на нарушени циркадни ритми, включително в секрецията на мелатонин (1, 23). Този факт подчертава участието на епифизния хормон в генезата и на този тип главоболие. В тази връзка, приложението на мелатонин предотвратява не само нощните, но и дневните пристъпи (26). Вероятно този благоприятен резултат би могъл да се обясни с известните вече ефекти на мелатонина – антиоксидантен, противовъзпалителен, инхибиране на NO синтаза, както и освобождаване на допамин и потенциране ефекта на гама-аминомаслената киселина (GABA) (27) .
Все повече данни сочат, че мелатонинът повлиява възпалителните нарушения и в гастроинтестиналния тракт (12,30). Изследването на експресията на nuclear factor-kappa beta (NFkB) и проучването на нивата на пентраксин-3, липидни пероксиди и общи тиоли у плъхове с колит, индуциран от оцетна киселина, потвърждават това. Авторите установяват, че епифизният хормон е ефективен при краткотрайно лечение на възпалителните процеси при експериментално индуциран колит. Противовъзпалителното действие вероятно е свързано с инхибиране на NFkB и защита на ендогенните антиоксиданти.
Клинични проучвания у хора със синдром на дразнимите черва показват, че мелатонинът, приет за сравнително кратък период от време – две или четири седмици, в доза 3 mg дневно (20,31) има изразен аналгезичен ефект по отношение на коремните болки (3,20,31).
Друг често срещан болков синдром в съвременната клиничната практика е хроничната болка в гърба. Статистическите данни показват, че в развитите страни нейното разпространение достига до 60-80%, в определен период от живота. У нас от болка в кръста и гърба се оплакват над 60% от хората над 30 години. В Европейската ревматологична практика това е втората по честота диагноза и причина за най-много дни нетрудоспособност. Причините за хроничната болка в гърба включват патологични изменения на гръбначния стълб (тела на прешлени, междупрешленни дискове, стави), увреждания и заболявания на мускулите, заболявания на нервната система (увреден гръбначен мозък, коренчета, периферни нерви) (4,16).
Mетаанализите на рандомизирани клинични проучвания, обхващащи нестероидни противовъзпалителни средства, мускулни релаксанти, антидепресанти, антиконвулсанти, опиоиди и др. лекарства сочат, че ефектите им (намаляване на болката, подобряване на функцията) са често малки до умерени и краткотрайни в сравнение с плацебо. В същото време, различните видове лекарства притежават странични ефекти (18).
Проучвания на потенциалната роля на мелатонина като средство, намаляващо хроничната неспецифична болка в гърба, са извършени на пациенти между 45-60 години, провеждащи терапия с хондропротектори. Освен тяхното самостоятелно приложение, или комбинация от хондропротектори и диклофенак, на група пациенти е бил приложен допълнително мелатонин (3 mg на денонощие), 30-40 минути преди сън, в продължение на един или три месеца. Резултатите показват, че при пациентите в групите с мелатонин достоверно по-бързо и по-изразено се снижава интензивността на болката, отколкото в контролната група. Получените данни позволяват съвсем обосновано да се обсъждат аналгезични свойства на хормона. От друга страна, добавянето на мелатонин към стандартната схема на лечение на пациенти с болка в долната част на гърба увеличава ефикасността му, особено в случай на коморбидност и нарушения на съня и депресивни симптоми (3;19).
Към настоящия момент съществуват значителен брой доказателства за участието и комплексния механизъм на действие на епифизния хормон във възприемането и контрола на болката. Този механизъм включва възстановяване на циркадните ритми, нарушени от хроничната болка; подобряване на съня и впоследствие нормализиране на адаптивните възможности на организма (7); снижаване на тревожността и вегетативните реакции; повишаване прага на болката (35). Клетъчните механизми на антиноцицептивното действие на мелатонина, разкрити в многобройни експерименти, включват редица невротрансмитерни системи. Установено е, че епифизният хормон намалява болката чрез опосредстване ефекта на бензодиазепиновата, серотонинергичната, опиоидната, допаминергичната и глутаматната системи (21). Действието му вероятно е свързано с G(i) куплираните мелатонинови рецептори, G(i) куплирани опиоидни µ-рецептори, инхибиция на продукцията на проинфламаторни цитокини, антиоксидантно действие, инхибиране на апоптозата, предизвикана от оксидативния стрес, модулация на GABA-А и GABA-B рецептори с последващо намаляване на тревогата и болката. Въпреки, че взаимодействието с всяка от невротрансмитерните системи допринася за осъществяване на аналгезичния ефект на мелатонина, според много от изследователите решаващо значение има въздействието му върху централните и периферни МТ1/МТ2 рецептори.
Тези рецептори модулират болковите механизми, като активират антиноцицептивния ефект на спинално и супраспинални нива в условия на остра възпалителна болка. Особено добре това е демонстрирано в експерименти на животни с използване на лузиндол (неселективен антагонист на мембранните МТ1/МТ2 рецептори) и 4P-PDOT (селективен МТ2 мелатонин рецепторен антагонист) (7, 21). Фактът, че МТ1/МТ2 рецептори са открити в таламус, хипоталамус, задни рога на гръбначния мозък, спино-тригеминалния път, в ядрата на троичния нерв и др. (7, 16, 24, 28, 29), е в подкрепа на хипотезата за независим централен аналгезичен ефект на мелатонина. Изследванията у хора поддържат тази хипотеза. Всичко това задълбочава разбирането за комплексния механизъм на действие на епифизния хормон при болка, който включва хронобиологична, анксиолитична, централна (чрез МТ1/МТ2 рецептори в ЦНС) обезболяваща активност. Фактът, че мелатонинът е ендогенно вещество на разположение и като фармакологичен препарат с висока ефективност, добра поносимост и практически липсваща токсичност, му дава изключително предимство в цялостното лечение на хроничната болка (3).
Проведените и продължаващи проучвания по проблема показват, че мелатониновите рецептори са особено атрактивен таргет за бъдещо развитие на противоболковите лекарствени средства. Тяхната активация може да се включи в стратегията за овладяване на хронични болкови състояния, един изключително сериозен проблем в съвременната клинична практика.
Литература:
1. Константинов С, Момеков Г и съавт. Фармакотерапия; п/ред. С. Константинов и Г. Момеков. Изд. „Софтрейд“, 2015, I изд., 874с.
2. Кривошапкин А. Л. Физиология боли. Современные концепции и механизмы. https:// www.painstudy.ru/matis/default.htm
3. Курганова ЮМ, Данилов АБ, Горячев ДВ. Мелатонин и боль. Журн неврол и псих 2014; 114(6):31-37.
4. Николов Н, Несторова Р, Панчовска-Мочева, Коларов Зл. Живот без болка; п/ред. проф. Рашо Рашков. Изд. Група „България“, 2012.
5. Нордио М. Мелатонинът – мит и реалност; п/ред. проф. Ф. Куманов; София
(Болид), 2005, 127с.
6. Ambriz-Tututi M, Granados-Soto V. Oral and spinal melatonin reduces tactile allodynia in rats via activation of MT2 and opioid receptors. Pain 2007; 132:3:273-280.
7. Ambriz-Tututi M, Rocha-González HI, Cruz SL, Granados-Soto V. Melatonin: a hormone
that modulates pain. Life Sci 2009; 84(15-16):489-498.
8. Arnold LM, Hudson JI, Keck Jr. PE, Auchenbach MB, Javaras KN., Hess EV. Comorbidity of fibromyalgia and psychiatric disorders. J Clin Psychiatry 2006; 67:1219-1225.
9. Cuzzocrea S., Costantino G., Mazzon E., Caputi A.P. Regulation of prostaglandin production in carrageenan-induced pleurisy by melatonin. J Pineal Res 1999; 27:12:9-14.
10. de la Rocha N, Rotelli A, Aguilar CF, Pelzer L. Structural basis of the anti-inflammatory activity of melatonin. Arzneimittelforschung 2007; 57(12):782-786.
11. El-Shenawy S.M., Abdel-Salam O.M., Baiuomy A.R., EL-Batran S., Arbid M.S. Studies on the inflammatory and anti-nociceptive effect of melatonin in the rat. Pharmacol Res 2002; 46:3:235-243.
12. Esposito E, Paterniti I, Mazzon E, Bramant P, Cuzzocrea S. Melatonin reduces hyperalgesia associated with inflammation. J Pineal Res 2010; 49:321-331.
13. Fan Y, Liang X, Wang R, Song L. Role of endogenous melatoninergic system in development of hyperalgesia and tolerance induced by chronic morphine administration in rats. Brain Res Bull 2017; 135:105-112.
14. Gomar M.D, Fernández B, Castillo JL, del Aguila CM, Acuña-Castroviejo D. Melatonin counteracts pinealectomy-dependent decreases in rat brain [3H] flunitrazepam binding through an opioid mechanism. Neurosci Lett 1993; 164:1-2:149-153.
15. Hang S, Fang-fang H, Shen Qu. Melatonin a potential intervention for hepatic steatosis. Lipids Health Dis 2015; 14:75.doi: 10.1186/s12944-015-0081-7.
16. He R, Cui M, Zhao L, Wang J, Chen S, Shao Z. Melatonin resists oxidative stress-induced apoptosis in nucleus pulposus cells. Life Sci 2018; 199:122-130.
17. Kireev R, Samuel B, Sara C, Elena V, Moreno E, JA Tresguerres. Melatonin administration prevents inflammation processes and reduces liver injury in zucker rats after ischemia/reperfusion. J of Hepatol 2011; 54 SUPPL.1(S210-211).
18. Koes BW, Backes D, Bindels PJE. Pharmacotherapy for chronic non-specific low back pain: current and future options. Expert Opin Pharmacother 2018; 19(6):537-545.
19. Kurganova YM, Danilov AB. Melatonin in the treatment of low back pain and predictors of its efficacy. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 2017; 117(10):49-54.
20. Lu WZ, Gwee KA, Moochhalla S, Ho KJ. Melatonin improves bowel symptoms in female patients with irritable bowel syndrome: a doble-blind placebo-controlled study. Alliment Pharmacol Ther 2005; 22:927-934.
21. Mantovani M., Kaster M.P., Pertile R., Calixto J.B., Rodriguez A.L., Santos A.R.
Mechanisms involved in the antinociception caused by melatonin in the mice. J Pineal Res 2006; 41:382-389.
22. Masruha MR., de Souza Viera DS, Minett TS, Cipolla-Neto J, Zuckerman E, Vilanova LC, Peres MF. Low urinary 6-sulphatoxy-melatonin concentrations in acute migraine. J Headache Pain 2008; 9:221-234.
23. May A, Bahra A, Buchel C, Frackowiak RS, Goadsby PJ. Hypothalamic activation in cluster headache attacks. Lancet 1998; 352:275-278.
24. Mazzucchelli C, Pannacci M, Nonno R, Lucini V, Fraschini F, and Stankov BM. The melatonin receptor in the human brain: cloning experiments and distribution studies. Brain Res Mol Brain Res 1996; 39:117–126.
25. Mease PJ. Fibromyalgia syndrome: review of clinical presentation, pathogenesis,
outcome measures, and treatment. J Rheumatol 2005; 75:6-21.
26. Peres MFP, Rozen TD. Melatonin in the preventive treatment of chronic cluster headache. Cephalalgia 2001; 21:993-995.
27. Peres MFP. Melatonin, the pineal gland and their implications for headache. Cephalalgia 2005; 25:403-411.
28. Reppert SM, Weaver DR, Ebisawa T. Cloning and characterization of a mammalian
melatonin receptor that mediates reproductive and circadian responses. Neuron 1994;
13(5):1177-1185.
29. Reppert SM, Godson C, Mahle CD, Weaver DR, Slaugenhaupt SA, Gusella JF. Molecular
characterization of a second melatonin receptor expressed in human retina and brain: the Mel1b melatonin receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92(19):8734-8738.
30. Sayyed HG, Jaumdally RJ, Idriss NK, El Sers DA, Blann A. The effect of melatonin on plasma markers of nuclear factor-kappa beta in acetic acid-induced colitis in the rat. Dig Dis Sci 2013; 58(11):3156-3164.
31. Song GH, Leng PH, Gwee KA, Moochhala SM, Ho KY. Melatonin improves abdominal
pain in irritable bowel syndrome patients who have sleep disturbances: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Gut 2005; 54:1402-1407.
32. Tabeeva GR, Sergeev AV, Gromova SA. Possibilities of preventive treatment of migraine
With MT1 and MT2 agonist and 5-HT2c receptor antagonist agomelatine (valdoxan). Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S. Korsakova 2011; 111:9:32-36.
33. Thorpe J, Shum B, Moore RA, Wiffen PJ, Gilron I. Combination pharmacotherapy for the treatment of fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2018; 19:2:CD010585.
34. Vaibhav DA, Wahi AK. Melatonin: a novel biomaterial for immunotherapy. IJPSR 2011;
2(4):772-777.
35. Wilhelmsen M, Amirian I, Reiter RJ, Rosenberg J, Gogenur I. Analgesic effects of
melatonin: a review of current evidence from experimenthal and clinical studies. J Pineal Res 2011; 51(3):270-277.
36. Zhu C, Xu Y, Duan Y, Li W, Zhang L, Huang Y, Zhao W, Wang Y, Li J, Feng T, Li X, Hu X, Yin W. Exogenous melatonin in the treatment of pain: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget 2017; 8(59):100582-100592.
