Брой 1/2021
Д-р Н. Манолов
Катедра Обща Медицина, Медицински Университет – София
През последните десетилетия нараства разпространението на диабета в световен мащаб и в резултат на това се увеличават и свързаните с него усложнения. Болката при диабетната полиневропатия може да бъде свързана както с патологични промени в периферните нерви, така и с промените в централната нервна система. Произходът на болката при диабетната полиневропатия е свързан с хипергликемията, тъй като това е основната метаболитна аномалия при диабет. Появата на болката в еволюцията на болестта е свързана с ектопично генериране на импулси в невроните на централната и периферната нервна система. Хроничното хипергликемично увреждане на нервите може да причини патологична регенерация и прорастване на нови нервни влакна, образуващи невром. Прорастването на новите нервни влакна във всички посоки причинява колатерално уврежданеi на иначе невредими нерви и разширява сензитираната зона.
Важен патогенетичен механизъм е периферната сензитизация. Наблюдава се понижаване на прага на болката и повишената чувствителност на ноцицепторите, при което всеки следващ стимул с ниска активност предизвиква все по-силен отговорii. Свръхвъзбудимостта в неврома генерира ектопични импулси, които засягат съседни непокътнати аферентни влакна и клетъчните тела на първия сетивен неврон на пътя на болката в гръбначномозъчните ганглии (DRG). То води до спонтанни, преувеличени, хипервъзбудни реакции, едновременно с наличие на повишена чувствителност към даден стимулiii .
При инсулиновия неврит болката се появява в резултат на резки колебания в гликемичния контрол през първия месец от започването на лечение с инсулин или перорални хипогликемични агенти. Описан е през 1992 г. от Boulton. През 1996 г. Tesfaye et al. наблюдава невросъдови промени in vivo при петима пациенти с диабет при хора с инсулинов невритiv. Тези пациенти са имали тежки сензорни симптоми, но клиничния преглед и електрофизиологичните тестове са били нормални. При хистологично изследване епиневралните кръвоносни съдове показват тежки структурни аномалии, наподобяващи диабетната ретинопатия. Те хипотезират, че структурните аномалии в епиневралните кръвоносни съдове, заедно с образуването на нови съдове, водят до хипоксия и невропатична болка. Вече може да се приеме, че внезапната промяна в нивата на кръвната захар водят до структурни и функционални промени в епиневралните кръвоносни съдове на нервите, което от своя страна може да доведе до невропатна болка или „инсулинов неврит“ Симптомите могат да бъдат леки и често да не се съобщават, но могат да представят силна, мъчителна невропатна болка.
Важна роля в появата болката имат гръбначномозъчните ганглии, където е локализиран първия неврон по пътят на болката. Той служи като мост между вътрешната и външната среда и осъществява връзката на гръбначния мозък между предаването на периферна сензитизация и централната сензитизацияv. Ненормалната активност на първичните неврони в спиналните ганглии е свързана с хипервъзбудимостта на аксонната мембрана и влияе на експресията на свързани с болката рецептори.
Променя се функцията на Na- йонни канали като в резултат на това аксоните образуват повече Na канали на мястото на увредатаvi, водещо до създаването на ектопични и спонтанно генерирани импулси в първичните неврони на спиналните ганглии vii.
Редица проучвания доказват връзката на нивата на метилглиоксал и възникването на болка при пациентите с диабетна плиневропатия. Метилглиоксал е реактивен вътреклетъчен продукт в резултат на гликолизата и хипергликемията viii. Проучванията установяват, че пациентите с диабетна полиневропатия имат значително по-висока концентрация на плазмения метилглиоксал в сравнение със здрави лица или диабетици без болка ix. Метилглиоксал деполяризира сензорния неврон в заднокоренчевите спинални ганглии, а също така индуцира модификация на натриевите канали. Тези промени са свързани с повишена електрическа възбудимост и улесняват образуването на болкови импулси от ноцицептивните неврони.
Симпатикусът също участва в модулирането на болката при диабетна полиневропатия. Широко прието е, че симпатикусовата нервна система не активира сензорната нервна система при нормални условияx. Диабетната полиневропатия се характеризира със свръхчувствителност на невроните в резултат на ненормално адреналин-медиирано предаване от един аксон на друг. Повишените нива на катехоламините генерират ектопични и спонтанни импулси ,водещи до болка. Продължаващата активност в ноцицепторите води до сенсибилизация на невроните с широк динамичен обхват в гръбначния мозъкxi. Активирането на нископрагови механорецептори, сближаващи се върху сенсибилизирани неврони с широк динамичен обхват (WDR) води до алодиния.
Теорията за на портaл на болката-спинална модулация на ноцицепцията е създадена от Мелзак и Уол през 1965 год. Двамата автори описват за първи път механизма на затваряне при дорзалния рог на гръбначния мозъкxii, който инхибира или улеснява потока на аферентните импулси от периферните нерви към гръбначния мозък, преди да предизвика възприемането на болка. Активността на портала на болката зависи преди всичко от предаването на импулси по малки или големи нервни влакна. Увеличаването на електрическите импулси от аксона на малките нервни влакна – немиелинизираните С влакна и миелинизираните A-делта влакна са склонни да отварят портала на болката, а големите А-бета влакна са склонни да затварят портала на болката. По този начин, ако ноцицептивният вход от С- и А-делта влакна надвишава входа на А-бета влакна, тогава порталът на болката е отворен и ноцицептивните импулси се изкачват към гръбначния мозък. От друга страна, ако входът на A-beta влакно (докосване, вибрация и налягане) надвишава този на входа на C- и A-delta влакно (болка), порталът е затворен. Ноцицептивните импулси преминават само когато порталът е отворен. Класическият пример за това явление е търкането на ранено място непосредствено след претърпяна травма, което води до затваряне на портала.
Централната сензитизация заема водеща роля сред механизмите за възникване на невропатна болка. Централната сензитизация се дължи на патологична свръхвъзбудимостxiii на втория ред неврони в задните рога на гръбначния мозък като резултат на активация на волтажно-зависими Са канали, повишено освобождаване на глутамат, аспартат, субстанция Р, калцитонин генно-свързан пептид и активация на NMDA (глутаматни) рецептори. Това генерира по-голям постсинаптичен потенциал за действие и усилва възприемането на нормални стимули, като по този начин води до хипералгезия и алодиния xiv.
При централното инхибиране на болката е нарушен инхибиторния механизъм на нивото на мозъчния ствол. Импулсите от ядрата на мозъчния ствол се спускат към гръбначния мозък и влияят на предаването на сигнали за болка в дорзалния рог. Това са периакведукталното сиво вещество (PAG), locus coeruleus, нуклеус raphe magnus и няколко булбарни ядра на ретикуларна формация, които водят до низходящи модулаторни пътища. Тези пътища намаляват или усилват сигнала за болка. Именно нарушенията във функционирането на низходящата модулаторна система се считат за най-вероятната причина за възникването на хронична болка. Установено е, че антидепресантите на инхибитори на обратното захващане на норадреналинxv (SNRI), серотонин и опиоиди са полезни при лечението на болка при диабетна полиневропатия, тъй като тези лекарства увеличават наличността на тези невротрансмитери и следователно увеличават инхибирането на гръбначния мозък. Психологически фактори като страх и безпокойство могат да повлияят на инхибиторния механизъм чрез модулационната системаxvi. Счита се, че когнитивните поведенчески терапии са полезни за модулиране на болката чрез намаляване на страха и безпокойствотоxvii.
Участието на таламуса в появата на болката се свързва с редица аномалии. Ноцицептивният свръхвъзбуден импулс, генериран в рамките на първичните аферентни нерви, се модулира и усилва не само на ниво спинални ганглии-гръбначен мозък, но и на ниво таламусxviii, преди да бъде предаден на мозъчната кора. На ниво таламус се намира третият неврон на пътя на болката, който изпраща аксона си до girus postcentralis на париеталната мозъчна кораxix. Предполага се, че повишената перфузия при таламусните неврони при пациенти с PDN причинява повишаване на невроналната активност и, следователно, допълнително модулира болката и централната сензитизацияxx.
Болката при диабетна полиневропатия е тясно свързана с намалената невропластичност. Невропластичността се дефинира като способност на нервната система да се адаптира към на външни и вътрешни стимули чрез реорганизиране на собствената си структура, функции и връзкиxxi. Съществуват доказателства, че недостатъчният инсулин и понижените нива на инсулиновия растежен фактор намаляват невропластичността в мозъка. Захарният диабет намалява невропластичността и действа като ендогенен стресор, като резултат на това се повишава нивото на глюкокортикостероидите. При диабетна полиневропатия повишеното ниво на глюкортикостероиди в хипокампа води до намаляване нивата на мозъчния невротрофичен фактор, нарушена неврогенеза, влошаване на синаптичната пластичност, което клинично се манифестира с депресия и болка. В допълнение, серумните нива на мозъчния невротрофичен фактор са биомаркер за депресия и са сигнификантно намалени при тежка депресия. Освен това, намаляват серотонинът и норепинефринът – невротрансмитери, свързани с болковата сигнализация, имащи участие и в патогенезата на депресията и тревожността. Модулацията на мозъчния невротрофичен фактор представлява решаваща стъпка в дългосрочните адаптивни промени в мозъка, предизвикани от терапията с антидепресантиxxii.
В обобщение, точният механизъм на болка при диабетна полиневропатия е далеч неясен, а лечението и е огромно предизвикателство за клинициститеxxiii. Източникът на болката може да бъде навсякъде по хода от увредените нерви до соматосензорната кора, или може да се дължи на комбинация от патологии. Диабетната полиневропатия е тежко състояние и в резултат на това влияе неблагоприятно върху качеството на живот на пациента. Има все повече доказателства, които предполагат, че централната нервна система е отговорна предимно за поддържането на болезнените симптоми на диабетната полиневропатия.
на.
