Първичен рак на черния дроб

Брой 5/2008
Доц. д-р Н. Кръстев

Въведение

Хепатоцелуларният карцином (НСС) е най-честият първичен рак на черния дроб (85-90%). НСС не е еднородно заболяване със задължително лоша прогноза. 50 % от всички пациенти живеят без лечение над 2 години, а 1/3 над 3 години, но само ако НСС е малък (< 2 cm), без съдова инвазия и/или интрахепатални метастази при компенсирана или липсваща цироза. Честота, епидемиология и социална значимост. НСС е петият по честота рак в света и тя повсе­местно нараства. В Западна Европа честотата му е < 10/100 000. Около 80% от случайте с НСС в Европа са съчетани с макронодуларна цироза (68 %). НСС представлява 54-70 % от причините за смърт при компенсираните цирози13. Етиология. Хепатит в инфекцията е основен етиологичен фактор в над 80% от случайте с НСС в Югоизточна Азия и Африка, докато в Европа, САЩ и Япония хроничният С хепатит, алкохолът и неалкохолният стеатохепатит са глабните причини за възникване на НСС16. С висок риск за НСС са цирозите с вирусна етиология (в, С, D), хемохроматозата, тирозинемията и porphyria cutanea tarda. В 15-50% от слу­чайте с НСС етиологията остава неизвестна. Други карциногени са Афлатоксинът в1, пестицидите, приемани с водата и др. Рискови фактори от втори порядък са мъжкият пол, възрастта, тютюнопушенето18 и евентуално оралните контрацептивни средства13. Особености на НСС с HCV етиология. Характерно за НСС с HCV етиология е, че туморът е малък, мултицентричен (възниква одновременно на няколко мес­та) и почти винаги настъпва на базата на дългогодишна микронодуларна цироза13. Прогнозата на НСС с HCV етиология е по-добра от тази на НСС с HBV генеза. Рискът от резекция в стадий А по Child-Pugh е поч­ти равен на риска при случайте без цироза. Хепатокарциногенеза. Молекулярна хетерогенност определя вариабилния ход на НСС. Наблюдават се мутации и загуба на АРС, МСС, увредено DNA метилиране, K-ras мутация, загуба на DCC, мутация 6 р53 и др.18. Двата основни пътя (с четири абнормни клетъчни сигнали) Raf/MEK/ERK път и Wnt/p-catenin път се установяват б 50-70% от случайте с НСС. Мутация в X гена на HBV13 може да предизвика бързо възникване на НСС18. HCV причинява хронично възпаление, а някои негови протеини (core; NS3) могат да предизвикват клетъчна трансформация, въпреки че HCV не се интегрира в генома, за разлика от HBV. Естрогените и естрогенните рецептори (ESR) също играят роля в карциногенезата. Поне част от случайте с НСС произхождат от прогениторните клетки (стоволовите клетки в черния дроб), които протичат по-злокачествено. Туморните клетки, ендотелите и перицитите (hepatic stellate cells) секретират проангиогенни фак­тори (VEGF и др.), които доминират над антиангиогенните19. Патоморфология Туморът е разположен интрахепатално, а при размери над 3 cm, в 50% от случай­те проминира над чернодробната повърхност. Липсва „раков пъп“. Макроскопски се различават три форми на НСС: 1) туморна (притискаща); 2) инфилтративна и 3) мултифокална. Хистологично хепатоцелуларният карцином бива: 1) добре диференциран; 2) умерено диференциран и 3) анапластичен. Особен Buд хепатоцелуларен рак е фиброламеларният карцином (FLC). Той представлява 13% от НСС при младите болни на около 40-годишна възраст. FLC се среща по-често при интактен (нециротичен) черен дроб и има по-добра прогноза7. Интрахепаталните метастази и тромбозата на клоновете на порталната вена са най-лошите прогностични белези, освен извънорганната дисеминация21. Ранният НСС обикновено е добре диференциран. Днес се препоръчва да се говори за малък НСС (< 2 cm). При размери 1-2 cm туморът не е инкапсулиран. Порталният тракт в лезията е запазен при размери < 1,5 cm5. Най-типичните белези на ранния (малък) НСС са базофилната цитоплазма, нарастването на ядрото и нарушеният трабекуларен строеж. Диспластичните нодули, аденоматозната хиперплазия (АН) и макрорегенеративните възли са синоними. Те се наблюдават 6 17-25% от всички чернодробните цирози. Лезиите, с размери >2 cm най-често вече са НСС (тип „възел във възел“)18. Хистологичното разграничаване на ранния НСС от диспалсичните ноду­ли е много трудно или невъзможно12. в рамките на 4-5 години 40-50% от всички случаи с аденоматозна хиперплазия малигнизират (в сравнение с 20 % при цирозите без АН)18.
Холангиоцелуларният карцином възниква при интак­тен (нециротичен) черен дроб, често при първичен склерозиращ холангит. Протича с жълтеница и може да метастазира в хилусните лимфни възли22. Кератин се установява 6 90 % от случайте.

Срещат се още хемангиоендотелиом, ангиосарком и други редки първични малигнени тумори.

Класификации. Известни са много класификации на НСС Н. Едде! (1901 г.), Т. Kanai (1987 г.), К. Okuda, S. Chevret и сътр. (1999 г.) и др.

TNM-класификация:
I стадий Т^ (тумор < 2 cm) II стадий Т2 (< 2 cm със съдова инвазия; > 2 cm без съдова инвазия; множествени възли унилобарно < 2 cm без съдова инвазия) III стадий Т3 (солитарен възел >2 cm със съдова инвазия; множествени възли унилобарно < 2 cm със съдова инвазция; множествени възли унилобарно > 2 cm, независимо от съдовата инвазия), но и Т1, ако е съчетан с N^
IV А стадий Т4 (билобарно ангажиране или съдова инвазия)

IV Б стадий М^ (далечни метастази), независимо от Т и N стадия.

BCLC-класификация (Barcelona Clinic Liver Cancer)15. Тази класификация е много подробна, но е сравнително трудна за рутинно приложение. НСС е разделен 8 4 стадия (А, в, С, D).

Клинична картина. Клинично НСС се изявява при размери > 5 cm. Настъпва „пречупване“ в картина на цирозата. Появяват се болки, жълтеница, фебрилитет, консумация на тегло, нарастване на хепатомегалията, хеморагичен и рефрактерен на лечение асцит1. Може да се изяви паранеопластичен синдром с хипогликемия, полиглобулия, хиперкалциемия и т.н. Изолираното повишение на алкалната фосфатаза е много късен белег при размери на НСС > 5 cm.
Усложнения. Те най-често са туморна тромбоза на клонобете на v. portae; интрахепатални и далечни метастази; абсцедиране и руптурата на тумора.
♦ Скрининг. Той се извършва с ехография и alpha-fetoprotein, изследбани през 6 месеца, а при пациенти с висок риск на 3 месеца.
♦ Туморни маркери. Стойности на a-fetoprotein (AFP) над „сивата зона“ (500 ng/ml), особено ако покачването е 8 динамика, говорят за НСС. При ранния НСС само в 20 % от случайте стойностите на AFP са над 400 ng/ml10. Понякога НСС не продуцира AFP18. От дру­га страна, повишение на AFP може да се наблюдава при цироза без НСС след некротичен тласък и засилени процеси на регенерация. При нормалани стойно­сти на AFP се изследва дез-гама карбокси-протромбин (DCP) или т. нар. PIVKA II (protein induced by vitamin К absence or antagonist II)18, който e по-специфичен, но по-малко чубстбителен маркер от AFP DCP може да е в референтни граници, ако се провежда лечение с витамин К.
♦ Диагностичният подход (алгоритъм) при чернодробните образувания. Препоръките на Европейската и Американската асоциации за изучаване на черния дроб (EASL и AASL, 2007) при НСС с цироза са:
1) При лезии > 2 cm се използва един образен диагностичен метод и алфа-фетопротеин (> 200 ng/ml). Биопсия не се препоръчва при тумор с горемина > 2 cm. (М. Shermann, EASL, Barcelona, 2007).
2) При тумор < 2 cm и > 1 cm дба образни диагностични метода.
3) При образувание < 1 cm три метода (контрастна ехография; СТ и MRI). ♦ Ехография. Диагнозата на НСС вече не е про­блем (според К. Okuda)18, но чубствителността на ехографията за установяване на малък НСС (<2 cm) е 20-51 % при 6 от 7 проучбания3. От друга страна, много от установените с ехография малки лезии при цироза не се оказват НСС12. Иглата при целенасочената биопсия под ехографски контрол не винаги попада във възела („sampling error"). „Посяване" („seeding") на туморни клетки се среща 8 < 5% от биопсиите при лезия < 2 cm. Малкият нодуларен тип НСС ехографски се предста6я като кръгла или овална, солидна, ясно разграничена от околния паренхим лезия, с резки граници. Малкият НСС може да бъде хипоехогенен, изоехогенен или хиперехогенен. Туморът обикнобено е хиперехогенен при размери > 3 cm8. Малкият НСС може ехографски да е неразличим от диспластичен нодул или хемангиом.
♦ Доплероба ехография. Нейните варианти (цбетен и power Doppler) установяват богато кръбоснабдена лезия и интратуморен сигнал с артериален Доплеров спектър. При голям НСС съдовата мрежа като кошница обхваща тумора; съдове навлизат в него и се разклоняват във вътрешността му. При малкия НСС (<2 cm) артериалната хипербаскуларизация на тумора е сла­ба, поради което чубствителността на Доплеробата ехография е под 50 % при тези лезии14. Power Doppler ехографията е от полза за проследяване на терапевтичния ефект и рецидив на НСС след транскатетърна емболизация18. ♦ Контрастна перфузионна ехография (ехографска ангиография). EFSUMB (European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology) от 2004 г. препоръчва използбането на микробезикулни контрастни агенти 6 клиничната практика при всяка устанобена лезия на болни с цироза2. Чубствителността на метода за НСС с размери между 1-2 cm е 87 %, а < 1 ст-67%9. ♦ Компютърна томография (СТ). Чувстбителността на СТ при огнище с размери между 10 и 25 mm също е ниска 43 %. Спиралнапла СТ установява 52-79 % от всички НСС20, но само 24% от тях се потвърждабат хистологично. СТ артериографията (СТА) и компютъртомографската артериалната портография (СТАР) са най-надеждните образни методи за диференциална диагноза на НСС18. Контрастното изследване преминава през три фази. Артериалната фаза установява хипербаскуларизиран нодул, а след дрениране на кон­траста през порталната вена, около туморната маса се образува „хало“18. В около 20-30% от случайте с ранен НСС порталният кръботок 8 тумора е запазен, поради което липсва перфузионен дефект при СТАР. Ангиографията не е чувствителен метод за диагно­за на малки тумори. ♦ Ядрено-магнитен резонанс (MRI). Чубствителността на MRI при НСС е до 70 %. възможностите на MRI неимоверно се убеличиха с използбане на контрастни агенти с таргетно натрупване 8 хепатоцитите или ретикулоендотелната система. Ниско диференцираният НСС съдържа малко Купфероби клетки 8 тумора. MRI може да разграничи добре диференциран от ниско диференциран НСС, както и регенератибни (диспластични) възли от НСС. От друга страна, 52 % от туморите (НСС) < 2 cm, установени с MRI, не се потвърждабат при проследябането им11. Предимство на MRI пред спиралната СТ е почестото идентифициране на допълнителни лезии с размери 1 -2 cm. ♦ Интраоперативната ехография. С нея се доказват 30% от мултифокалните нодули на НСС, неустановени с предоперативните диагностични методи6. Интрахепаталните метастази < 5 тт на практика се пропускат с всички образни диагностични методи18, докато интраоперативната ехография ги устанобяба 8 75 % от случайте. ♦ Лапароскопската ехография. Тя е показана за устанобябане на допълнителни лезии предоператибно, по време на лапароскопска резекция, както и преди започбане на палиативна терапия. Лечение. Четири са терапебтичните (лечебни, „курабилни“) процедури за НСС: 1. Чернодробна трансплантация. Понастоящем се счита, че трансплантацията на НСС в ранните ста­дии е най-доброто лечение, особено ако има противо­показания за резекция4. 2. Чернодробна резекция. Според критериите от Милано (МС) показани за резекция са единични тумо­ри < 5 cm или множествени лезии до 3 броя с раз­мери < 3 cm, без съдова инвазия или метастази4. Петгодишната преживяемост след резекция, според критериите от Милано, е 70% при малките тумо­ри и 60% при големите (>5 cm) (V. Mazzaferro, EASL, Barcelona, 2007). Рецидивите са с два пика на първата и на петата година. Понастоящем оперативната смъртност е намалена значително18. Асцитът и жълтеницата са противопоказания за резекция. Болните с тромбоза на порталната вена също са неподходящи за резекция. Лапароскопската резекция протича с по­-малка кръвозагуба.

3. Перкутанно инжектиране на етанол (PEI). Пет­годишната преживяемост след резекция е почти напълно съпоставима с тази след PEI под ехографски контрол, като разликата е, че липсва оператив­на смъртност. PEI предизвиква коагулационна некроза и оклузия на малките съдове, кръвоснабдяващи тумо­ра. Показани за PEI са тумори с размери < 3 cm, които не са индицирани за резекция или транспланта­ция4. Петгодишната преживяемост при НСС с цироза в клас А и в по Child-Pugh е респективно 49 % и 29 % (PJ. Johnson, EASL, Barcelona, 2007). 4. Радиофреквентна термоаблация (RFTA). Туморните клетки са по-чувствителни към топлина от нормалните, поради което бързо настъпва клетъчна деструкция. Показан за RFTA е солитарен НСС при цироза с размери < 5 cm и до 3 броя <3 cm. Петгодишната прежибяемост при лезии <3 cm е 80-90%, а между 3 и 5 cm 60-80% (R J. Johnson, EASL, Barcelona, 2007). Големият размер на тумора (> 5 cm) при неинфилтратибните лезии не е ограниче­ние за RFTA. При такива размери на тумора цирозата трябба да бъде в стадий А по Child-Pugh. Рецидивите след RFTA са по-чести (30 %) в сравнение с резекцията (10%) (Р J. Johnson, EASL, Barcelona, 2007), а усложненията са по-чести в сравнение с PEI, но с RFTA могат да се третират по-големи тумори4. Рецидивите също могат да бъдат третирани с RFTA.

♦ Други терапебтични методи. Транскатетърната артериална емболизация (ТАЕ) и хемоемболизация (ТАСЕ) са показани при големи тумори, неподходящи за друг вид лечение. Чернодробната артерия кръвоснабдява 25 % от черния дроб и 95 % от тумора, пора­ди което след провеждане на ТАЕ настъпва исхемична некроза на тумора. Препоръчва се съчетано използ­бане на ТАСЕ и RFTA. Системната химиотерапия е неефективна.

♦ Антиангиогенно лечение. Оралният мултикиназен инхибитор sorafenib 6 33,6 % от случайте „стабилизира“ заболяваането за 9 месеца, но цената му е твърде висока.

Имунотерапията е ново направление за лечение на НСС.

Прогноза.

С добра прогноза са случайте с алфафетопротеин < 20 ng/ml; албумин > 3,4 g/dl, MELD score < 10 точки; тромбоцити > 100.109 /I; нормални стойности на алкалната фосфатаза и GGT; проведено лече­ние на НСС (G. G. Di Costanzo, EASL, Barcelona, 2007), млада възраст и доброто общо състояние на пациен­та. Бодните с клинично изявен НСС най-често загивam до 6 месеца.
По данни на М. Makuuchi петгодишната преживаемост след резекция на малки тумори (НСС) е 44 %17, но с използването на критериите от Милано тя е удължена на 60-70%.

Профилактика.

Тя се състои във ваксиниране срещу HBV инфекция, изследване на донорската кръв за HBV и HCV, избягване на поведенчески отклонения, антиви­русно лечение на хепатитите и др.