Брой 8/2022
Д-р Й. Андреев
СБОБАЛ – ВАРНА,
Медицински университет – Варна
Катедра по очни болести и зрителни науки, Факултет по медицина, Медицински университет – Варна
Резюме
Цел: Да се оцени ефикасността и безопасността при използването на роговичен крослинкинг с последваща трансплантация на амниотична мембрана при инфекциозни кератити, неповлияващи се от консервативно лечение и характеризиращи се с бързо топене на роговицата и риск от перфорация.
Материали и методи: В клиничния анализ са включени 19 пациенти с едностранни инфекциозни кератити с различна етиология за период от 1 година. За оценка са използвани най-добрата зрителна острота, коригирана с очила, заснемане на лезиите с фотошпалт, предносегментно ОСТ, както и предносегментно ОСТ, вградено в 3D операционен микроскоп Zeiss Artevo 800 в операционна зала. Kлиничните резултати са оценени преди и по време на периода на проследяване.
Резултати: При всички пациенти се наблюдава бързо намаляване на симптомите и намален размер на инфилтрата след прилагането на крослинкинг с последваща трансплантация на амниотична мембрана. В 8 от случаите се наложи повторна трансплантация на амниотична мембрана в период от 4 до 8 дни след първоначалната. Признаците на инфекция и възпаление отшумяват предимно в рамките на до 2 седмици след лечението.
Заключениe: Прилагането на роговичен крослинкинг и допълнителното пришиване на амниотична мембрана категорично има положителен ефект върху протичането на инфекциозен кератит с агресивен и неконтролируем ход на развитие. Лечението изглежда безопасно и ефективно, и трябва да се разглежда като част от терапията от първа линия при тежки случаи на инфекциозен кератит.
УВОД
Независимо от развитието на офталмологията, има редица заболявания, които водят до загуба на зрение. Всеки един офталмолог е срещал пациенти с инфекциозно възпаление на роговицата и знае колко трудна е борбата за опазване на зрението на тези пациенти. Роговицата е уникална тъкан без аналог в човешкото тяло, което е свързано с нейната структура и предназначение. Всички процеси, свързани с инфекциозно възпаление на роговицата, могат да оставят своята следа, да нарушат оптичните характеристики и да повлияват функциите на окото. Влошаването и загубата на зрение променя начина на живот на пациента. Не е случайност това, че сред богатството на езика ни съществува изразът „пазя нещо като очите си“.
Заболяванията на роговицата и в частност инфекциозният кератит са една от водещите причини за зрително увреждане и слепота в световен мащаб.1 Те представляват до 90% от случаите на загуба на зрение в някои слабо развити страни.2 Роговичните мътнини, които до голяма степен са свързани с инфекциозен кератит, са четвъртата водеща причина за слепота в световен мащаб и са отговорни за 10% от лечимите зрителни увреждания в най-слабо развитите страни в света.3 Ежегодно в Индия около 2 милиона души са диагностицирани с роговична язва.4 5 В САЩ инфекциозният кератит най-често се свързва с носене на контактни лещи, а в развиващите се страни – с очна травма, в повечето случаи при селскостопанска работа. 6 7 Инфекциозният кератит е описан от Световната здравна организация като „тиха епидемия“.8
Инфекциозният кератит е очна инфекция, причинена от бактерии, вируси и гъбички. Нараняванията и дефектите по епитела на роговицата са ключови предразполагащи фактори, които правят окото податливо на патогени. Сред бактериалните патогени най-честите причинители на кератит включват Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumonia и Serratia. Гъбичните причинители на инфекции на роговицата включват както филаментозни, така и дрожди, включително Fusarium, Aspergillus, Phaeohyphomycetes, Curvularia, Paecilomyces, Scedosporium и Candida. Симптомите са зачервяване, болка, сълзене, намалено зрение и варират в зависимост от причинителя. Основните молекулярни механизми, свързани с микробната патогенеза, включват фактори на вирулентност, както и имунния статус гостоприемника, които подпомагат прогресирането на кератит, което води до увреждане на очната тъкан.9
От решаващо значение за диагнозата е правилно установеният причинител и въпреки, че микробиологичното изследване остава преобладаващият диагностичен метод, съвременните техники като in vivo конфокална микроскопия и ОСТ са полезни за диагностициране на гъбички и Акантамеба. Използването на локални антибиотици остава основното лечение за бактериален кератит и се счита, че всички често предписвани локални антибиотици имат подобна ефективност. Въпреки всичко, при някои клинични случаи протичането на заболяването е остро и агресивно, свързано с наличие на белези, топене на роговицата и перфорация.10
Цел
Да се оцени ефикасността и безопасността при използването на роговичен крослинкинг с последваща трансплантация на амниотична мембрана при инфекциозни кератити, неповлияващи се от консервативно лечение и характеризиращи се с бързо топене на роговицата и риск от перфорация.
Материали и методи
В клиничния анализ са включени 19 пациенти с едностранни инфекциозни кератити с различна етиология. Тези пациенти са преминали през СБОБАЛ – Варна за период от 1 година. На всички пациенти е извършен рутинен стандартизиран офталмологичен преглед, включващ подробно снета анамнеза, изследване на зрителна острота (ЗО) и BCVA (максимална зрителна острота с корекция), биомикроскопия на преден очен сегмент и измерване на вътреочното налягане с пневматичен тонометър. За оценка са използвани най-добрата зрителна острота с корекция, заснемане на лезиите с фотошпалт, предносегментно ОСТ, както и предносегментно ОСТ, вградено в 3D операционен микроскоп Zeiss Artevo 800 в операционна зала. Kлиничните резултати са оценени преди и по време на периода на проследяване.
На всички пациенти е извършен PACK – CXL с последваща трансплантация на амниотична мембрана. За закрепването на амниотичната мембрана е направен непрекъснат шев с конец 8.0 Vicryl, след което се поставя терапевтична контактна леща без диоптър.
Резултати
Пациентите, отговарящи на условията за клиничния анализ, са възрастни пациенти (18 години или повече) с резистентни към лечение инфекциозен кератит. От изследваните 19 пациенти 11 са жени (58%), а 8 са мъже (42%). Пациент се счита за резистентен към лечение, когато след една седмица е имало влошаване на клиничната картина. Консервативната терапия се състои в от: флуорохинолон и аминогликозид за предполагаема бактериална инфекция и противогъбичков препарат за предполагаема гъбичкова инфекция. При предполагаема смесена инфекция се прилагат двата вида медикаменти.
Всички пациенти преминават през цялостен офталмологичен преглед, включващ най-добрата зрителна острота с корекция, заснемане на лезиите с фотошпалт, предносегментно ОСТ и вътреочно налягане. Тежестта на кератита се степенува чрез оценка на роговичния дефект, използвайки биомикроскопия и ОСТ. Според размера на язвата (епителният дефект) категориите са 3: язви с размер <2 mm, 2-4 mm и >4 mm.
След като се вземе материал от роговицата, той бива изпратен за стандартна микробиологична култура и антибиограма.
Всички пациенти показват бързо намаляване на симптомите, намален размер на инфилтрата и намален размер на епителния дефект след фотохимична терапия с рибофлавин/UVA и трансплантация на амниотична мембрана. Признаците на инфекция и възпаление отшумяват предимно в рамките на 2 седмици след лечението. При 8 пациенти се наложи повторно поставяне на амниотична мембрана. Лечението изглежда безопасно и ефективно и трябва да се разглежда като част от терапията от първа линия при тежки случаи на инфекциозен кератит.
Обсъждане
Крослинкингът е често срещан метод за стабилизиране на тъканите. Един от примерите, който може да се даде, е индуцирано от формалдехид тъканно втвърдяване и фиксиране в патологични проби. Роговичният крослинкинг (CXL) се извършва с ултравиолетово-A (UVA) облъчване при 370 n и фотосенсибилизатор рибофлавин (витамин B2). Рибофлавинът се възбужда в своето триплетно състояние, генерирайки реактивни кислородни видове (ROS), които са главно синглетни кислородни и в много по-малка степен супероксидни анионни радикали. ROS може да реагира допълнително с различни молекули, предизвикващи химически ковалентни връзки, които образуват мостове между аминогрупите на колагеновите фибрили (фотохимична реакция тип II).11 Биомеханичният ефект настъпва веднага след облъчването, което води до повишаване на биомеханичната твърдост на роговицата с около 300%. Оптималната дължина на вълната на ултравиолетовото (UV) лъчение е 370 nm, при което рибофлавинът представя максимална абсорбция.
Появил се и разработен през 90-те години на 20-ти век, прилаган за лечение на ектатични нарушения на роговицата като кератоконус например, роговичният крослинкинг (CXL), използвайки ултравиолетова светлина-A (UV-A) и рибофлавин, бързо се превръща в нов златен стандарт в множество страни по света за спиране прогресията на тези състояния. Резултатите от това лечение са добри и дългосрочни на базата на извършваната кератометрия и изследване на зрителна острота. Следвайки оригиналния протокол за лечение, крослинкинг също така се използва за стабилизиране на ятрогенна ектазия на роговицата, появяваща се след лазерно асистирана in situ кератомилеза (LASIK) и фоторефрактивна кератектомия (PRK). CXL ефективно укрепва роговицата, но също така е доказано, че убива повечето от кератоцитите в стромата на роговицата. 12
Ултравиолетовата светлина отдавна е известна със своя бактерициден ефект, което води до схващането, че крослинкингът може да стерилизира роговицата от инфекциозни патогени. Този цитотоксичен ефект води до първите клинични проучвания, използващи CXL за лечение на напреднал инфекциозен кератит, свързан с агресивно топене на роговицата. През 2000 г. Seiler и неговият екип съобщават за използването на CXL за напреднало неинфекциозно топене на роговицата.13 Това пилотно проучване обхваща четирима пациенти с агресивно топене на роговицата от различен неинфекциозен произход.13 Пациентите, лекувани с тази техника, в повечето случаи показват стабилизиране на процеса на топене, без да възниква необходимост от извършване на кератопластика.
Клиничните проучвания продължават и 8 години по-късно Iseli и колеги използват CXL за лечение на резистентни към консервативна терапия случаи на топене на роговицата. Този път всеки случай е с инфекциозен произход. В това малко кохортно проучване са включени петима пациенти с напреднало роговично топене с инфекциозен произход. Двама пациенти са имали гъбичен кератит, докато другите трима са били заразени с Mycobacterium spp. Никой от пациентите не се повлиява от локална и системна бактерицидна терапия. След роговичен крослинкинг процесът на топене е спрян при четирима от пет пациенти. Последният пациент показва трайно топене на роговицата, причинено от имунна реакция без доказан останал активен патоген.14 Това проучване не само потвърждава предишните резултати от Seiler и колеги от 2000 г., но също така въвежда концепцията, че CXL може да бъде ефективен при лечение на кератит от инфекциозен произход. По-нататъшни клинични изпитвания върху напреднали инфекциозни кератити, един мета-анализ и множество експерименти с животни, потвърждават тези първоначални резултати.
След тези първоначални обнадеждаващи резултати, Makdoumi през 2011 г. използва CXL за начален бактериален кератит като лечение от първа линия без никакви допълнителни антибиотици с положителни резултати за повечето пациенти.15
За да се разграничи употребата на CXL за лечение на инфекциозен кератит от употребата му за ектатични нарушения на роговицата, на 9-я CXL конгрес в Дъблин е предложен нов термин за преименуване на употребата му при инфекции като фотоактивиран хромофор за инфекциозен кератит – крослинкинг на роговицата (PACK-CXL).12
Някои автори съобщават за използването на CXL като лечение за напреднал стадий на инфекциозен кератит при резистентен към консервативно лечение случаи на инфекциозен кератит 14самостоятелно или в комбинация с хирургия – трансплантация на човешка амниотична мембрана.16
Амниотичната мембрана е най-вътрешният слой на феталните мембрани. Има стромален матрикс, дебел колагенов слой и покриваща го базална мембрана с един слой епител.17 Амниотичната мембрана подобрява епителизацията и проявява антифиброзни, противовъзпалителни, антиангиогенни и бактериостатични свойства. Друга важна характеристика на амниотичната мембрана е липсата на имуногенност.18 Амниотичната мембрана е била използванa като хирургичен материал, като превръзка при заздравяването на хронични язви на крака и като биологична превръзка за изгорена кожа и кожни рани в продължение на няколко десетилетия. Използването на трансплантация на амниотична мембрана (AMT) за лечение на аномалии на очната повърхност е съобщено за първи път преди пет десетилетия.19 20 В днешно време трансплантацията на амниотична мембрана се използва успешно при пациенти с персистиращи епителни ерозии, деформации на роговицата, птеригиум, химични изгаряния, симблефарон и др.
Вследствие на богатият опит в използването на амниотична мембрана за лечение на редица повърхностни заболявания на роговицата в СБОБАЛ – Варна, счетохме за подходящо комбинираното и използване с роговичен крослинкинг. Това се направи основно с цел стабилизиране на роговицата при инфекциозни кератити, неповлияващи се на стандартното антибиотично лечение и характеризиращи се с бързо топене на роговицата. Трансплантацията на амниотична мембрана след PACK – CXL помогна за по-бързото възстановяване на роговицата, вследствие на нейния допълнителен антимикробен ефект и инхибиране на фиброзата.
Заключение
Комбинирането на PACK – CXL и трансплантация на амниотична мембрана осигурява изцяло нова форма на лечение при сериозни инфекции на роговицата, където възможностите за лечение са малко. Нашите резултати потвърждават, че когато PACK – CXL се комбинира с пришиване на AM, той може да се използва при първичното лечение на сериозен застрашаващ зрението кератит, както и за ускоряване на лечението, когато няма първичен отговор към антибиотици. В добавка, това лечение осигурява стабилизиране на окото за възможна по-късна кератопластика, дори ако първичният резултат не е достатъчен.
1. Whitcher JP, Srinivasan M, Upadhyay MP. Corneal blindness: A global perspective. Bull World Health Organ. Published online 2001. doi:10.1590/S0042-96862001000300009
2. Schwartz EC, Huss R, Hopkins A, et al. Blindness and visual impairment in a region endemic for onchocerciasis in the Central African Republic. Br J Ophthalmol. Published online 1997. doi:10.1136/bjo.81.6.443
3. Pascolini D, Mariotti SP. Global estimates of visual impairment: 2010. Br J Ophthalmol. Published online 2012. doi:10.1136/bjophthalmol-2011-300539
4. Gupta N, Tandon R, Gupta S, Sreenivas V, Vashist P. Burden of corneal blindness in India. Indian J Community Med. Published online 2013. doi:10.4103/0970-0218.120153
5. Gonzales CA, Srinivasan M, Whitcher JP, Smolin G. Incidence of corneal ulceration in Madurai district, South India. Ophthalmic Epidemiol. Published online 1996. doi:10.3109/09286589609080122
6. Green M, Apel A, Stapleton F. Risk factors and causative organisms in microbial keratitis. Cornea. Published online 2008. doi:10.1097/ICO.0b013e318156caf2
7. Dart JKG, Stapleton F, Minassian D, Dart JKG. Contact lenses and other risk factors in microbial keratitis. Lancet. Published online 1991. doi:10.1016/0140-6736(91)91231-I
8. Whitcher JP, Srinivasan M. Corneal ulceration in the developing world – A silent epidemic. Br J Ophthalmol. Published online 1997. doi:10.1136/bjo.81.8.622
9. Lakhundi S, Siddiqui R, Khan NA. Pathogenesis of microbial keratitis. Microb Pathog. Published online 2017. doi:10.1016/j.micpath.2016.12.013
10. Austin A, Lietman T, Rose-Nussbaumer J. Update on the Management of Infectious Keratitis. Ophthalmology. Published online 2017. doi:10.1016/j.ophtha.2017.05.012
11. Wollensak G. Crosslinking treatment of progressive keratoconus: New hope. Curr Opin Ophthalmol. Published online 2006. doi:10.1097/01.icu.0000233954.86723.25
12. Tabibian D, Mazzotta C, Hafezi F. PACK-CXL: Corneal cross-linking in infectious keratitis. Eye Vis. Published online 2016. doi:10.1186/s40662-016-0042-x
13. Schnitzler E, Spörl E, Seiler T. [Irradiation of cornea with ultraviolet light and riboflavin administration as a new treatment for erosive corneal processes, preliminary results in four patients]. Klin Monbl Augenheilkd. Published online 2000.
14. Iseli HP, Thiel MA, Hafezi F, Kampmeier J, Seiler T. Ultraviolet a/riboflavin corneal cross-linking for infectious keratitis associated with corneal melts. Cornea. Published online 2008. doi:10.1097/ICO.0b013e318169d698
15. Makdoumi K, Mortensen J, Sorkhabi O, Malmvall BE, Crafoord S. UVA-riboflavin photochemical therapy of bacterial keratitis: A pilot study. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. Published online 2012. doi:10.1007/s00417-011-1754-1
16. Mattila JS, Korsbäck A, Krootila K, Holopainen JM. Treatment of Pseudomonas aeruginosa keratitis with combined corneal cross-linking and human amniotic membrane transplantation. Acta Ophthalmol. Published online 2013. doi:10.1111/aos.12115
17. Van Herendael BJ, Oberti C, Brosens I. Microanatomy of the human amniotic membrane. A light microscopic, transmission, and scanning electron microscopic study. Am J Obstet Gynecol. Published online 1978. doi:10.1016/S0002-9378(16)33135-0
18. Akle CA, Welsh KI, Adinolfi M, Leibowitz S, Mccoll I. IMMUNOGENICITY OF HUMAN AMNIOTIC EPITHELIAL CELLS AFTER TRANSPLANTATION INTO VOLUNTEERS. Lancet. Published online 1981. doi:10.1016/S0140-6736(81)91212-5
19. SORSBY A, SYMONS HM. Amniotic membrane grafts in caustic burns of the eye (burns of the second degree). Br J Ophthalmol. Published online 1946. doi:10.1136/bjo.30.6.337
20. de ROTTH A. PLASTIC REPAIR OF CONJUNCTIVAL DEFECTS WITH FETAL MEMBRANES. Arch Ophthalmol. Published online 1940. doi:10.1001/archopht.1940.00860130586006
Адрес за кореспонденция:
Д-р Й. Андреев
СБОБАЛ – Варна, Медицински университет – Варна
ул. „Дойран“ 15
9002, Варна
