Брой 8/2017
Проф. д-р Б. Ангелов д.м.
Очно отделение, Медицински Институт, МВР – София
Резюме
Мейбомиевите жлези са липидно продуциращи жлези, разположени в горния и долния клепач на окото. Те са основният източник на слъзни липиди и поддържат нормалната стабилност на слъзния филм. За функцията им играят важна роля редица и различни фактори. Вследствие на различни състояния може да настъпи дисфункция на мейбомиевите жлези, което да доведе до сериозни промени и изменения в очната повърхност. Дисфункцията на мейбомиевите жлези сама по себе си е състояние на възпаление, често свързано с хронично възпаление, асоциирано с фиброза около мейбомиевите жлези и клепачния ръб. Дисфункцията на мейбомиевите жлези изглежда че е причинена от повишена кератинизация на дукталния епител, водеща до обструкция на мейбомиевите жлези. Промените в състава на липидите, секретирани от мейбомиевите жлези причиняват повишен вискозитет и така последващо намаляване на липидната секреция върху слъзния филм. Повишената флора върху клепачния ръб променя състава на липидите и благоприятства по-нататъшната обструкция на жлезите. Именно мейбомиевата дисфункция допринася за синдрома на сухо око. Затова от особено значение е анализът на липидния слой.
Въведение
В тарзовата пластинка на задната част на клепача се отварят мейбомиевите жлези – задният ръб, където мастен секрет участва във формирането на слъзния секрет. Техният секрет изгражда външния слой на слъзния филм и намалява изсушаването на течната основна фаза и заради това е от голямо значение за запазване на очната повърхност и интактен визус. Жлезите притежават многобройни продуциращи секрет окончания, които са свързани с жлезните отвори чрез дълга и фина дренираща система. Секретът се образува по холокринен механизъм след акумулиране на липиди и регулирано разпад на централните жлезни клетки. Това изисква непрекъсната регенерация от периферни стволови клетки и обяснява комплексното формиране на секрета. Склонността към кератинизация на дукталния епител, заедно с високата температура на топене на секрета, която е малко по-ниска от температурата на клепача и на очната повърхност, обясняват склонността на мейбомиевите жлези към обструктивни нарушения, които водят до липиден недостиг със синдром на сухо око – вследствие от повишена изпаряемост и атрофия на жлезната тъкан, резултат от повишеното интрадуктално налягане. Мейбомиевите жлези са големи мастни жлези, които за разлика от другите мастни жлези на кожата не се отварят в космен фоликул. Те представляват многобройни разделени жлезни изходи, разпределени паралелно по цялата дължина на тарзалната пластинка на горния и долния клепач. В горния клепач има около 30 отделни жлези [1-3], а в долния клепач около 25, което прави около 55 жлези на око, като мейбомиевите жлези на долния клепач са по-големи, по-дебели и по-широки. Обемът на мейбомиевите жлези се отразява в разликата на дължината на жлезите [1]. Различната маса на мейбомиевите жлези в горния и долния клепач се отразява и на количеството произведен от тях секрет и това обяснява различното значение на мейбомиевите жлези на двата клепача. Въпреки това, досега се изследват по-достъпните мейбомиеви жлези на долния клепач.
Строеж на мейбомиевите жлези
Всяка мейбомиева жлеза се състои от дълъг централен канал и множество ацини, свързани с малки каналчета за централния изправен канал. Терминалната част на жлезата и терминалните секреторни ацини са обхванати от влакната на мускула на Риолан и неговата функция има значение за изпразването на мейбомиевия секрет на клепачния ръб. Дренираща система е покрита с четири слоя плосък епител. Повърхностният слой съдържа хиалинови гранули и показва признаци на физиологична лекостепенна кератинизация [4, 5, 6]. Епидермисът на свободния клепачен ръб се вгъва на половин мм от терминалната част на канала и по този начин образува къс вроговен изход на жлезата. Дуктулите дренират секрет от ацините и обикновено всяка ацина със свой собствен дуктус се дренира в централния канал, но рядко е възможно повече ацини да завършват в един дуктул. Дуктулите обикновено са тесни около 50 µm ширина и са къси 100-150 µm дължина [7]. Те се вливат косо в централния канал и по този начин образуват остър ъгъл със стената му. Епителът на дуктулите преминава в слоя на базалните мейбоцити в секреторните ацини.
Функция
Продукция на мейбомиевия секрет
Мейбумът се секретира по холокринен механизъм, при който всички жлезни клетки се трансформират в секрет [8]. Важно за разбирането на секретообразуването и за негативното въздействие на жлезната обструкция за задържането на секрет и последващата атрофия от повишеното налягане е фактът, че секреторният процес протича непрекъснато. По този начин образуваното секреторно налягане избутва мейбума дистално към клепачния ръб и го задържа в жлезния отвор, така че при мигане под действие на мускулната контракция, секретът се освобождава. Ацините на мейбомиевите жлези показват характерна морфология на мастни жлези, изпълнени изцяло със секреторни клетки – мейбоцити. Поради непрекъснатото разрушаване на мейбоцитите в хода на секретообразуването, в базалния епителен слой на периферната част на ацините протича непрекъснато клетъчна регенерация от стволови клетки. При узряването си чрез натрупване на липиди става предвижване на мейбоцити от периферията към центъра на ацината. Биосинтезата на липидите протича преди всичко в гладкия ендоплазмен ретикулум, пероксизомите и митохондриите. Около липидните вакуоли се образуват многослойни мембранни ламели, които се превръщат в компонент на вакуолното съдържимо. При натрупването на липидните вакуоли, клетъчната големина силно нараства и клетъчната цитоплазма изглежда пенеста и светла. При това клетъчното ядро прогресивно дегенерира и се смалява (пикноза). Така в централната част на ацините в прехода към дуктулите, клетъчната мембрана на мейбоцитите се разрушава и се образува мейбума.
Вискозитет на мейбума
Мейбумът е ненютонова течност, чиито вискозитет (19.5 Pa sec) [9, 10] намалява с повишаване на налягането. Това е от функционално значение, тъй като в жлезните ходове и клепачния ръб вискозитетът на мейбума е висок, а при повишаване на налягането и избутването му през жлезните отвори и при бързото движение на клепачния ръб по очната повърхност и слъзния филм при мигане секретът се втечнява.
Пречупвателен индекс на мейбума
Пречупвателната способност на мейбума е 1.5 пъти по висока от тази на водата и се доближава до имерсионните масла на микроскопите [11]. Това е оптически благоприятно, тъй като пречупването на границата между слъзния филм и атмосферата е повишено и мастният слой едновременно с това действа антирефлексно, подобно на диоптричните очила.
Температура на топене на мейбума
Физиологично тя е малко под температурата на очната повърхност и температурата на топене на мейбума се определя от температурата на топене на съставните елементи – най-вече на липидите. Поради това мейбумът няма точка на топене, а температурен интервал, в чиито граници се намират в течно състояние. Този интервал е различен в различните литературни източници, но се движи в границите от 19.5 до 32.9 градуса по Целзий [11], което е малко под измерената температура на клепача (33.4) [10]. Следователно, малки промени в състава на мейбума, които повишават неговата температурата на топене над температурата на очната повърхност или минимално понижение на температурата на очната повърхност могат да доведат до сгъстяване на нормалния секрет, което е типична находка при дисфункция на мейбомиевите жлези. Уплътнението на секрета може да стане под действието на ензими – липаза и естераза, отделени от коменсалната бактериална флора по мигления ръб и от части на жлезата.
Физиология на мейбомиевите жлези
Функционалната регулацията на мейбомиевите жлези се осъществява по хуморален и нервен път. Кръвоснабдяването се извършва от клонове на съдовете на клепача, които образуват плътна капилярна мрежа около секреторните ацини на мейбомиевите жлези [12, 13]. Хормоните, най-вече половите и други секретирани сигнални фактори са от съществено значение за жлезната регулация [14]. Тяхното въздействие е комплексно, като андрогените стимулират жлезната функция, докато естрогените я повлияват негативно. Кръвоснабдяването на мейбомиевите жлези от съдове на тарзалната конюнктива обяснява защо се увреждат при възпалителни заболявания – като например при блефарити. Половите хормони са от съществено значение за регулацията на мейбомиевите жлези, което обяснява защо при напреднала възраст и женски пол превалира сухотата в очите. Заедно с това тяхната регулация зависи от множество други сигнални молекули. Рецептори за андрогени и естрогени са намерени в ядрата на мейбоцитите [15], подобно на секреторните клетки на слъзните жлези, както при хората, така и при различни животни [16].
Периферните тъкани улавят не само хормони, доставени с кръвта, но и прекурсори, които метаболизират до активни вещества. Доказани са ензими в мейбомиевите жлези – 3-алфа-хидроксистероиддехидрогеназа и 5-алфа-редуктаза, отговорни за локалния синтез на тестостерон и дихидротестостерон. Андрогените стимулират функцията на мейбомиевите жлези и тяхната метаболитна активност, включително протеинова и липидна синтеза [17]. Клинично е доказано, че недостигът на андрогени се отразява негативно върху функцията на мейбомиевите жлези, както и на слъзните жлези. Този понижен андрогенен профил е свързан със синдрома на сухото око и физиологично това настъпва с напредването на възрастта, но може да се предизвика и ятрогенно при прием на антиандрогени при лечение на бенигнена простатна хипертрофия или при вродено нарушение на периферната андрогенна чувствителност (генен дефект с дефицит на андрогенни рецептори). При намалена андрогенова стимулация на жлезите се наблюдава хиперкератинизация на изходите на жлезните канали, промени във вътрешния миглен ръб, промени в липидния състав на секрета, нарушение в слъзния филм и нарушение на очната повърхност. Множество клинично наблюдавани патологични промени на клепача при дисфункция на мейбомиевите жлези или заден блефарит се обясняват с намаленото въздействие на андрогените.
Субституцията с андрогенни препарати е обещаваща според много изследвания, но все още няма достъпен препарат на пазара. Рецептори за естрогени са представени както в мейбомиевите жлези, така и в слъзните жлези, но тяхното действие антагонизира това на андрогените. Естрогените също както и андрогените регулират експресията на мейбомиевите жлези и прекомерното количество на естрогени например при хормонално заместителна терапия на жени (например след менопауза) води до значимо по-честа поява на сухо око [18]. Поради описаните хормонални влияния, мъжете имат по-голямо количество липиди в жлезните резервоари в областта на клепачния ръб, отколкото жените. В по-напреднала възраст след 60 години, производството на липиди в двата пола се изравнява и количеството липиди на мигления ръб даже се повишава. На пръв поглед това изглежда парадоксално, тъй като броят на активните мейбомиевите жлези даже намалява. Прието е че непрекъснатата загуба на липиди от липидния слой на очната повърхност при мигане намалява с напредване на възрастта.
Инервация
За разлика от мастните жлези на кожата, чиято регулация е предимно ендокринна, при мейбомиевите жлези от значение е и нервната регулация. При хората е описана плътна мрежа от немиализирани влакна около ацините на мейбомиевите жлези [19]. Нервните окончания образуват терминални разширения с малки везикули, съдържащи гранули, изпълнени с невротрансмитери. Те се намират извън базалната мембрана и затова нямат директна постсинаптична връзка с таргетната клетка. Това е характерно за вегетативната нервна система. Окончанията са позитивни за ацетилхолинестеразата и следователно принадлежат към холинергичната парасимпатикова нервна система [20]. Около съдовете и дукталния епител има също нервни влакна и нервни окончания, които вероятно принадлежат към симпатиковата нервна система. Инервацията на мейбомиевите жлези се извършва от нервни влакна, които съдържат различни невротрансмитери и имат различен произход. Те имат предимно парасимпатиков, също симпатиков сетивен характер и произлизат от различни ядрени области (ганглион птеригиопалатинум, ганглион цервикалис супериус и ганглион тригеминале).
Отделяне и разпределяне на мейбомевия секрет върху очната повърхност
Мигане
За разлика от постоянната продукция (секреция) на масти в ацините, отделянето им от жлезните отвори върху мигления ръб зависи от контракцията на клепачните мускули при мигането, което го прави непостоянен процес. Водната фаза на слъзния филм, както и намиращия се върху нея липиден слой се обновява при всяко примигване. Има доказателства, че при затваряне на клепача, липидният слой на слъзния филм се затваря като „акордеон“ и по този начин се задебелява, докато при отваряне на клепача отново се разгъва [21]. Това е наблюдавано с Шпалт лампа и с високоскоростни камери във връзка с интерферометрично представяне на слъзния филм. Прието е, че при премигване винаги се губи известна част от липидите като се избутват от мигления ръб.
Цикъл на липидите в слъзния филм
Най-общо цикълът на липидите на слъзния филм се състои от синтеза в жлезните ацини, отделяне на мигления ръб, разпределение върху слъзния филм и екскреция зад мигления ръб. Във всички фази на този цикъл могат да се наблюдават смущения, които в крайна сметка водят до сухота на окото.
Рядко мигане
Рядкото мигане при системни нарушения или при концентрирани дейности като четене, работа пред компютър води до намалено отделяне на мастен секрет, намалена стабилност на слъзния филм с повишено експозиционно време на слъзния филм и повишено изпарение на течната водна фаза и в крайна сметка води до повишена честота на синдрома на сухо око. В офисни условия тази симптоматика е по-честа, поради по-сухия микроклимат, поради което този тип сухо око се нарича “Office Eye” [22]. При мигане, слъзната течност на очната повърхност се разпределя в много тънък и равномерен прекорнеален слъзен филм с дебелина 10 µm. Това съответства на дебелината на базална клетка на корнеата или конюнктивата. Липидите на мейбомиевите жлези се състоят главно от неполярни неутрални мазнини като холестерол и восъчни естери, както и триглицериди, които изграждат по-дебелата външна част на липидния слой. Тъй като те са хидрофобни и не могат да се смесват с подлежащата водна слъзна фаза, е необходим много тънък свързващ слой. Този слой се състои от полярни, частично взаимодействащи с водата липиди (главно фосфолипиди). Фосфолипидите повишават стабилността на слъзния филм и при сухо око са намалени по количество.
Фактори, повлияващи функцията на мейбомиевите жлези
Продуктивният капацитет на мейбомиевите жлези се определя чрез различни техники. Функционалните изследвания на мейбомиевите жлези се провеждат по метода на диагностичната експресия. При този метод върху затворен клепач се упражнява продължителен лек натиск, съответстващ на нормалния клепачен натиск, посредством пръст или предназначен за целта инструмент. Този натиск се равнява приблизително на 1,25 g/mm2 [23]. Необходими са 12 секунди, за да отдели една оптимално активна мейбомиевa жлезa целия си произведен секрет. Необходими са два часа докато същата жлеза може да отдели секрет при повторна диагностична експресия, при което изпразването на жлезата продължава само 5 секунди [24].
Проведено е следното изследване с общо 133 души на средна възраст 50 години чрез метода на диагностичната експресия. Установено е че секрецията на мейбомиевите жлези зависи от позицията им по дължината на мигления ръб, който е разделен на 3 части – назална, средна и темпорална, като се изследват по 5 (пет) мейбомиеви жлези от всяка част. Средният брой на активните жлези, които при лек натиск при диагностична експресия отделят течен секрет, е най-голям при назалните мейбомиеви жлези – 3 (три) от 5 (пет) и намалява при средните 2 (две) от 5 (пет) активни. Мейбомиевите жлези в темпоралната трета на мигления ред имат най-малка активност 0.27 от 5 (пет) [25].
Възраст
Важен фактор, който повлиява функцията на мейбомиевите жлези е възрастта. Водещ е спадът на андрогените, който е свързан с напредването на възрастта. От значение са също така и промяната и изменението в полярните и неполярните липиди в мейбомиевия секрет, промени в клепачния ръб (телеангиектазии), повишено епително вроговяване, неравномерност и обструкция на отворите на жлезите, протрузия на мътен и сгъстен секрет от отворите на мейбомиевите жлези, ентропион и т.н [26, 27].
Заключение
Мейбомиевите жлези са модифицирани мастни жлези, разположени в клепача на очите, които произвеждат мастен секрет, важен за стабилизирането и предпазването на слъзния филм от разкъсване. От основно значение е правилното секретообразуване на мейбомиевия секрет – мейбума. Неговите свойства като вискозитет, пречупвателен индекс и температура на топене играят важна роля за запазване на качествата на очната повърхност. Функциите на липидния слой са намаляване на изпаряването на сълзите, подсилване разпространението на слъзния филм, осигурявайки по този начин гладка оптична повърхност. Два параметъра обикновено се използват за оценка на функцията на слъзната жлеза: дебелината на липидния слой (ДЛС) и качеството на мейбомиевия секрет. В допълнение, ДЛС значително корелира със синдрома на сухо око и дисфункцията на мейбомиевите жлези. Дисфункция на мейбомиевите жлези (ДМЖ) е термин, който се използва главно за описание на обструктивно заболяване на мейбомиевите жлези. Описана е връзката между промените във функцията на мейбомиевите жлези и промяната на липидната секреция. Тези промени се наричат нарушения. Най-често тези нарушения се изразяват в намаляване на липидната концентрация в сълзите, което от своя страна води до увеличаване на слъзното изпаряване, намаляване слъзната стабилност и увреждане на епитела на очната повърхност.
Литература:
1. Greiner JV, Glonek T, Korb DR et al. Volume of the human and rabbit Meibomian gland system. Adv Exp Med Biol 1998; 438:339-343.
2. Bron AJ, Tripathi DM, Tripathi BJ. Wolff’s anatomy of the eye and orbit. London: Chapman and Hall Medical 1997; 231.
3. Duke-Elder S, Wybar KC. The anatomy of the Visual System. London: Henry Kimpton, 1961; 577.
4. Foulks GN and Bron AJ. Meibomian gland dysfunction: sclinical scheme for description, diagnosis, classification and grading. Ocul Surf 2003; 1:107-126.
5. Knop E, Knop N und Schirra F. Meibom – Drusen Teil II: Physiologie, Eigenschaften, Verteilun und Funktion des Meibom – Ols. Ophthalmologe 2009; 106:884-892.
6. Knop E, Knop N, Millar T, Obata H und Sullivan DA. The International Workshop on Meibomian Gland Dysfunktion: Report of the Subcommittee on Atatomy, Physiology and Pathophysiology and Visual Science 2011; 52:1938-1978.
7. Knop E, Knop N. Anatomical and Developmental Background of the Meibomian Gland. In: Tiffany JM, ed. Proceedings of the Meibom 2000 Workshop, Boca Raton, Fl in The Meibomian Glands and their Secretion, 2000.
8. Gorgas K und Volkl A. Peroxisomes in sebaceous glands. Aggregates of tubular peroxisomes in the mouse Meibomian gland. Histochem J 1984; 16:1079-1098.
9. Tiffany JM und Dart JKG. Normal and abnormal functions of Meibomian secretion. R Soc Med Int Congr Symp Ser 1981; 40:1061-1064.
10. Bron AJ, Tiffany JM, Gouveia SM, Yokoi N und Voon LW. Functional aspects of the tear film lipid layer. Exp Eye Res 2004; 78:347-360.
11. Tiffany JM, Marsden RG. The influence of composition on physical properties of Meibomian secretion. The Preocular Tear Film in Health, Disease and Contact Lens Wear. Lubbock, TX: Dry Eye Institute 1986; 597-604.
12. Obata H. Anatomy and histopathology of human Meibomian gland. Cornea 2000; 21 (Suppl.2): S70-S74.
13. Seifert P, Spitznas M. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) innervation of the human eyelid glands. Exp Eye Res 1999; 68:685-692.
14. Wolfram-Gabel R, Sick H. Microvascularization of the mucocutaneous junction of the eyelid in fetuses and neonates. Surg Radiol Anat 2002; 24:97-101.
15. Auw-Haedrich C, Feltgen N. Estrogen receptor expression in Meibomian glands and its correlation with age and dry-eye parameters. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2003; 241:705-709.
16. Richards SM, Liu M, Jensen RV, Schirra F, Yamagami H et al. Androgen regulation of gene expression in the mouse lacrimal gland. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 96:401-413.
17. Sullivan BD, Evans JE, Sillivan DA, Krenzer KL et al. Impact of antiandrogen treatment on the fatty acid profile of neutral lipids in human Meibomian gland secretions. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4866-4873.
18. Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana MR. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am J Ophthalmol 2003; 136:318-326.
19. Seifert P, Stuppi S, Spitznas M, Weihe E. Differential distribution of neuronal markers and neuropeptides in the human lacrimal gland. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1996; 234:232-240.
20. Perra MT, Serra A, Sirigu P, Turno F. Histochemical demonstration of acetylcholinesterase activity in human Meibomian glands. Eur J Histochem 1996; 40:39-44.
21. Bron AJ, Tiffany JM. The tear film lipid layer forms a pleated sheet on eye closure. Ophthalmic Research 2003; 35, Suppl.1.
22. Frank C. Fatty layer of the precorneal film in the “Office eye syndrome”. Acta Ophthalmol Copenh 1991; 69:737-743.
23. Korb DR, Blackie CA. Meibomian gland diagnostic expressibility: correlation with dry eye symptoms and gland location. Cornea 2008; 27:1142-1147.
24. Korb DR, Blackie CA. Recovery time of an optimally secreting Meibomian gland. Cornea 2009; 28:293-297.
25. Korb DR, Blackie CA. The diurnal secretory characteristics of individual Meibomian glands. Cornea 2010; 29:34-38.
26. Hykin PG, Bron AJ. Age-related morphological changes in lid margin and Meibomian gland anatomy. Cornea 1992; 11:334-342.
27. Krenzer KL, Dana MR, Ullman MD, Cermak JM, Tolls DB, Evans JE et al. Efect of androgen deficiency on the human Meibomian gland and ocular surface. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4874-4882.
