Брой 8/2022
Д-р Н. Стоянова, д.м, Д-р В. Миткова-Христова, д.м.,
Проф. д-р Н. Сивкова д.м. FEBO
Катедра Очни болести, Медицински факултет, Медицински
Университет – Пловдив
Университетска Очна клиника,
УМБАЛ „Св. Георги” – Пловдив
Тиреоид-асоциираната офталмопатия (ТАО) е хронично протичащо автоимунно възпалително заболяване на меките тъкани на орбитата, което е най-честата екстратиреоидна проява при пациенти с патология на щитовидната жлеза. В основата на ТАО стои клетъчно и хуморално медииран автоимунен процес срещу орбитални антигени, което води до лимфоцитна инфилтрация, фибробластна пролиферация и отлагане на глюкозаминогликани в меките тъкани на орбитата, увеличаване обема на екстраокуларните мускули и натрупване на течност в орбиталната мастна тъкан.
До момента не съществува единна теория за патогенезата на ТАО, макар че в последните години се постигна значителен прогрес в изясняването на патогенетичните молекулярни механизми за заболяването. Тясната връзка между Базедовата болест, ТАО и тиреоидната дермопатия (претибиален микседем) свидетелства за това, че всички тези заболявания са следствие на един автоимунен процес, но с различно проявление в щитовидната жлеза, орбитите и кожата (1). Хипертиреоидизмът при Базедова болест се дължи на свързването на стимулиращи антитела с тиретропен рецептор (TSH-R), разположен върху тиреоидните фоликуларни клетки, което води до активация на продукцията на сАМР в тиреоцитите и последваща продукция и секреция на тиреоидни хормони. Присъствието на антитела срещу TSH-R при повечето пациенти с тиреоидна дермопатия и ТАО, повишената експресия на TSH-R в орбитните тъкани, особено при активна ТАО (2), и в претибиалните тъкани предполага, че имунореактивността против TSH-R лежи в основата на всички тези състояния (1).
Нивото на TSHR-антитела пряко корелира с клиничната активност на ТАО, определя тежестта и прогнозата на заболяването (3,4). С усъвършенстването на методиките за изследване на TSH-рецепторните антитела се доказа съществуването на две субпопулации – стимулиращи (TSI, Thyroid stimulating immunoglobulin) и инхибиращи (TBII, Thyrotropin binding inhibitory immunoglobulin, инхибиращи свързването на тиреотропина антитела) (5). Експресията на TSH-R в орбитата се счита за основен и специфичен фактор в патогенезата на ТАО. Липсата на антитела срещу TSH-R при някои пациенти с клинично изявена тиреоидна офталмопатия (с тиреоидит на Хашимото) показва, че в патогенезата участват допълнителни фактори (6). Друг важен автоантиген при ТАО е рецепторът за инсулиноподобния растежен фактор 1 (IGF1-R, Insulin-like growth factor 1) (7). Той е повърхностно-клетъчен рецептор с повсеместно разпространение в човешкото тяло, но експресията му е повишена в тиреоцитите и орбиталните фибробласти при Базедова болест и ТАО. През 1993 г Weightman и колеги установяват, че имуноглобулини от серум на пациенти с Базедова болест могат да изместят IGF-1 от рецептора му по повърхността на орбитални фибробласти (8).
Антитела срещу IGF1-R стимулират синтезата на интерлевкин-16 и хемокина RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Eхpressed and Secreted) от орбиталните фибробласти, които фактори повишават миграцията на Т-клетките (9,10). Взаимодействието между IGF-1 и IGF1-R върху орбиталните фибробласти най-вероятно е неспецифично, тъй като се наблюдава и при други автоимунни заболявания. Съществува нова хипотеза в патогенезата на ТАО, която подозира, че близкото разположение на TSH-R и IGF1-R вероятно имат адитивно значение и е възможно формирането на нов уникален антиген, отключващ ТАО (11,12).
Други мишени на автоимунната реакция се явяват колаген XIII флавопротеин (Fp, flavoprotein), експресиран на мембраната на орбиталните фибробласти, и калсеквестрин – калцийсвързващ белтък, разположен в сарколемата на миофибрилите (13). Автоантитела, насочени срещу калций-свързващия протеин – калсеквестрин (calsequestrin), са специфичен маркер за тиреоид-асоциираната офталмопатия и чувствителен индикатор за очна миопатия при пациенти с автоимунно заболяване на тиреоидеята (14,15,16).
За калсеквестрина се знае, че се експресира 4.8 пъти повече в очната мускулатура в сравнение с останалите скелетни мускули, и е чувствителен маркер за начална офталмопатия, към който се установяват автоантитела в 86% от случаите при пациентите с активно заболяване или начална очна миопатия (17).
Всичките антигени, които най-често се откриват при болни с ТАО, са вътреклетъчни и образуването на автоантитела към тях става едва когато се разруши клетъчната структура, която ги съдържа (флавопротеин (Fp) – субклас на митохондриалната сукцинат дехидрогеназа и G2s, саркалуменин – sarcalumenin). Като потенциална мишена, при запазени структури, се смята мРНК за калсеквестринa, която се установява в клетъчните мембрани в стадий на диференциация на клетките.
В проучване на Porter, Khanna и съавтори (17) са изследвани пациенти с активно автоимунно заболяване на тиреоидеята с/без офталмопатия и контролна група, като за откриване на автоантитела е използван методът ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay). Антитела към калсеквестрина са били установени при 78% от пациентите с активна конгестивна офталмопатия, 92% от тях са били с активно възпаление на периорбиталните тъкани с въвличане на външните очни мускули. При 5% от болните с Базедова болест (болест на Graves) без симптоми на офталмопатия също са били установени антитела. При пациентите с тиреоидит на Хашимото, токсична нодуларна струма, нетоксична мултинодуларна гуша и при контролите (лица без тиреоидна патология) не са били регистрирани автоантитела към протеина калсеквестрин.
TSH-рецепторната хипотеза за патогенезата на ТАО не може да обясни офталмопатията при тиреоидит на Хашимото, тъй като обикновено тези пациенти са негативни за TSH-R и TSHR-антитела. Наличието на специфични антитела срещу антигени на очните мускули като калсеквестрин, колаген XIII Fp и G2s, които са показани като добри маркери за очно-мускулно увреждане при пациенти с Базедова болест, може да обясни очните прояви при Тиреоидит на Хашимото (14,15). Изследване на Gopinath и колеги показва, че антителата срещу калсеквестрин и колаген XIII се асоциират с хронична ретракция на горен клепач като доминиращ клиничен белег за офталмопатия при пациенти с Базедова болест и тиреоидит на Хашимото (18,19). Авторите представят еутиреоидна пациентка с хронична ретракция на горни клепачи и позитивиране на антитела срещу калсеквестрин и колаген XIII, която развива тиреоидит на Хашимото и хипотиреоидизъм 22 месеца по-късно (19). Наличието на тези антитела в серума могат да се приемат като индикаторен тест, който предсказва мускулно ангажиране и възпалителна инфилтрация при пациенти с тиреоидна патология.
Ключова роля в патогенезата на ТАО играят орбиталните фибробласти, чиято функция се променя под действието на автоимунната агресия (20). В резултат от директното действие на Т-хелпери и различни цитокини, орбиталните фибробласти се активират, пролиферират и секретират голямо количество глюкозаминогликани (ГАГ), основно хондроитин сулфат и хиалуронова киселина. ГАГ са йонизирани молекули със значителни хидрофилни свойства, които задържат голямо количество вода в интерстициума, което е свързано с увеличаване обема на тъканите и оток. Този процес се засилва и от намалената активност на хиалуронидазата – ензим, който разгражда ГАГ в орбиталните тъкани.
Орбитата съдържа функционално хетерогенни субпопулации фибробласти (21). Тези от тях, които експресират на клетъчната си повърхност маркер Thy1 (CD90), под влияние на цитокини продуцират простагландин Е2 (PGE2), интерлевкин 8 и хиалуронова киселина (22). Под действие на трансформиращ растежен фактор (TGF-β) тези фибробласти се трансформират в миофибробласти, участващи в развитието на възпаление, регенерация и фиброза. Друга субпопулация фибробласти няма Thy1-маркер (21). Те се явяват преадипоцити, способни да се диференцират в зрели мастни клетки (адипоцити) и експресиращи на повърхността си TSH-R (23,24). De novo адипогенезата в орбиталната мастна тъкан се доказва с повишението на някои мРНК, преадипоцитен фактор 1, адипонектин, лептин и повишена експресия на PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, активирани рецептори на пероксизомния пролифератор гама) (25). Установено е, че in vitro диференциация на орбитални фибробласти в адипоцити може да се постигне чрез третиране с PPARγ-агонисти като розиглитазон (26). Този медикамент се прилага за лечение на захарен диабет, което налага избягването му като хипогликемизираща терапия при пациенти с офталмопатия, поради влошаване или прогресия на ТАО.
Всички популации орбитални фибробласти експресират на повърхността си CD40 (ко-стимулиращ белтък), който се открива на повърхността на много други клетки като макрофаги, лимфоцити и тиреоцити (27). Т-хелпери експресират CD154, който се явява лиганд за CD40. Свързването на CD40-CD154 на повърхността на орбиталните фибробласти води до пролиферацията им и продукция на голямо количество интерлевкини 1 и 6 (IL-1, IL-6) (1,28). Активираните Тh1 продуцират интерферон-γ (IF-γ) и туморнекротизиращ фактор (TNF), а макрофагите и орбиталните фибробласти секретират IL-1. Тези цитокини стимулират продукцията на PGE2 и хидрофилна хиалуронова киселина, които се натрупват между интактните мускулни влакна и в ретроорбиталната тъкан, водещи до увеличение на обема им.
Адипоцитите и фибробластите продуцират IL-6, който стимулира съзряването на В-клетките. В активната фаза на ТАО се открива дифузна и фокална инфилтрация на екстраокуларните мускули, ретробулбарната мастна и съединителна тъкан и слъзната жлеза с мононуклеарни клетки, предимно Т-лимфоцити тип CD4+, СD8+, в по-малка степен В-клетки, плазматични клетки и макрофаги. В ранната фаза преобладават Тh1, продуциращи IL-2, IFN-γ и TNF-α, което свидетелства за активиране на клетъчния имунитет. В по-късните фази доминират Тh2, секретиращи IL-4, IL-5 и IL-10 с активация на хуморалния имунитет и продукцията на автоантитела. Автоимунната реакция с възпаление и оток в орбиталните меки тъкани засягат двете основни структури, богати на фибробласти – ретроорбиталната мастна тъкан и очедвигателните мускули. Патогенетично се различават два типа ТАО – тип 1 (липогенен вариант) с доминиращо разрастване на мастна тъкан и тип 2 (миогенен вариант) със силно задебелени мускули (29). Установено е, че при по-млади пациенти (под 40 г) увеличеният обем на орбитата е за сметка на експанзията на мастна тъкан (повишена адипогенеза), докато при по-възрастни лица с ТАО е налице нарастване на очедвигателните мускули. На Фиг.1 е представена схематично патогенезата на ТАО (30).
През последните години се отдава значение и на друг патогенетичен момент при ТАО – повишеният локален оксидативен стрес (31). Свръхпродукцията на супероксидни радикали, както и нарушената им елиминация от антиоксидантните системи, водят до увреда на клетъчните мембрани с липидна пероксидация, ДНК-увреди, засилване на възпалителните промени и нарушена функция. Tsai и колектив доказват повишения оксидативен стрес в in vivo проучвания на орбитални фибробласти при пациенти с ТАО чрез повишените нива на супероксид дисмутаза, глутатион редуктаза и глутатион пероксидаза и понижени нива на антиоксиданта глутатион (32). Някои от терапевтичните подходи при ТАО се основават именно на подобряването на дисбаланса между оксидативния стрес и системите за неговото неутрализиране – приложение на селен, спиране на тютюнопушенето, достигане на еутиреоидизъм (33).
Процесите на пролиферация на фибробластите, оток на тъканите и увеличаване на орбиталната мастна тъкан водят до изява на клиничните признаци на ТАО. Лечението на заболяването е продължително и често с незадоволителен резултат. През последните години се разработват нови молекули, насочени срещу ключови звена в патогентичната верига на ТАО. Те дават надежда за ново революционно патогенетично лечение. Терапия на бъдещето очертава лечението с моноклонални антитела (насочени към CD 20+, CTLA-4 антигени), антиген-специфичната имунна модулация, използваща TSH рецепторни пептиди (TSH-рецепторни антагонисти), както и разработването на IGF1 рецептор-блокиращи антитела, инхибитори на Т- и В-клетъчната активация и молекули, подтискащи диференцияцията на преадипоцитите в зрели адипоцити (34,35,36).
Библиография:
1. Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 2010; 362:726-738.
2. Wakelkamp IM, Bakker O, Baldeschi L, Wiersinga WM, Prummel MF. TSH-R expression and cytokine profile in orbital tissue of active vs. inactive Graves’ ophthalmopathy patients. Clin Endocrinol (Oxford) 2003; 58:280-287.
3. Eckstein A, Plicht M, Lax H, Neuhauser M, Mann K,et al. Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves’ ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464-4370.
4. Gerding MN, van der Meer JW, Broenink M, Bakker O, Wiersinga WM, Prummel MF. Association of thyrotropin receptor antibodies with the clinical features of Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52:267-271.
5. Ajjan RA, Weetman AP. Techniques to quantify TSH receptor antibodies. Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism 2008; 4:461-468.
6. Wall JR, Bernard N, Boucher A, Salvi M,et al. Pathogenesis of thyroid-assosiated ophthalmopathy: an autoimmune disorder of the eye muscle associated with Graves’ hyperthyroidism and Hashimoto’s thyroiditis. Clin Immunol Immunopathol. 1993; 68(1):1-8.
7. Chitnis MM, Yuen JS, Protheroe AS. The type1 insulin-like growth factor receptor pathway. Clin Cancer Res 2008; 14:6364-6370.
8. Weightman DR, Perros P, Sherif IH, Kendall-Taylor P. Autoatibodies to IGF-1 binding sites in thyroid associated ophthalmopathy. Autoimmunity 1993; 16:251-257.
9. Smith TJ, Hegedüs L, Douglas RS. Role of insulin-like growth factor-1 (IGR-1) pathway in the pathogenesis of Graves’ orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26:291-302.
10. Smith TJ, Hoa N. Immunoglobulins from patients with Graves’ disease induce hyaluronan synthesis in their orbital fibroblasts through the self-antigen, insulin-like growth factor-1 receptor. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5076-5080.
11. Tsui S, Naik V, Hoa N, et al. Evidence for an association between thyroid-stimulating hormone and insulin-like growth factor 1 receptors: a tale of two antigens implicated in Graves’disease. J Immunol 2008; 181:4397-4405.
12. Krieger CC, Place RF, Bevilacqua C, et al. TSH/IGF-1 receptor cross talk in Graves’ ophthalmopathy pathogenesis. J Clin Endocrinol Matab 2016; 101(6):2340-2347.
13. Gopinath B, Musselman R, Adams CL, Tani J, Beard N, Wall JR. Study of serum antibodies against three eye muscle antigens and the connective tissue antigen collagen XIII in patients with Graves’ disease with and without ophthalmopathy: correlation with clinical features. Thyroid 2006; 16(10):967-974.
14. Gopinath B, Musselman R, Beard N, El-Kaissi S, Tani J, Adams CL, Wall JR. Antibodies targeting the calcium binding skeletal muscle protein calsequestrin are specifi c markers of ophthalmopathy and sensitive indicators of ocular myopathy in patients with Graves’ disease. Clin Exp Immunol 2006; 145(1):56-62.
15. Gopinath B, Wescombe L, Nguyen B, Wall JR. Can autoimmunity against calsequestrin explain the eye ane eyelid muscle inflammation of Thyroid eye disease. Orbit 2009; 28:256-261.
16. Wall JR, Lahooti H. Pathogenesis of thyroid eye disease- does autoimmunity against the TSH receptor explain all cases? Endocrinol Pol 2010; 61:222-227.
17. Porter J, Khanna S, Kaminski H, Rao J, et al. Extraocular muscle is defined by a fundamentally distinct gene expression profile. Proc Nat Acad Sci USA 2001; 98(21):12062-12067.
18. Gopinath B, Adams CL, Musselman R, Tani J, Wall JR. Antibodies against calsequestrin and type XIII collagen are good markers for chronic upper eyelid lag and retraction. Ocul Immunol Inflamm 2007; 15(2):81-88.
19. Gopinath B, Ma G, Lahooti H, Wall JR. A case of Hashomoto’s thyroiditis presenting with chronic upper eye lid retraction and positive calsequestrin and collagen XIII antibodies. Int J Endocrinol Metab 2007; 6(2):34-37.
20. Naik VM, Naik MN, Goldberg RA, Smith TJ, Douglas RS. Immunopathogenesis og thyroid eye disease: Emerging paradigms. Survey of ophthalmology 2010; 55:215-226.
21. Lehmann GM, Feldon SE, Smith TJ, Phipps RP. Immune mechanism in thyroid eye disease. Thyroid 2008; 18:959-965.
22. Khoo TK, Coenen MJ, Schiefer AR, Kumar S, Bahn RS. Evidence for enhanced Thy1 (CD90) expression in orbital fi broblasts of patients with Graves’ ophthalmopathy. Thyroid 2008; 18(12):1291-1296.
23. Starkey KJ, Janezic A, Jones G, Jordan N, Baker G, Ludgate M. Adipose thyrotrophin receptor expression is elevated in Graves’ and thyroid eye diseases ex vivo and indicates adipogenesis in progress in vivo. J Mol Endocrinol 2003; 30:369-380.
24. Valyasevi RW, Erickson DZ, Harteneck DA, et al. Diff erentiation of human orbital preadipocyte fi broblasts induces expression of functional thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2557-2562.
25. Lantz M, Vondrichova T, Parikh H, Frenander C, Ridderstrale M, et al. Overexpression of immediate early genes in active Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4784-4791.
26. Starkey K, Heufelder A, Baker G, Joba W, Evans M, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in thyroid eye disease: contraindication for thiazolidinedione use? J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:55-59.
27. Grewal IS, Flavell RA. The role of CD40 ligand in costimulation and T-cell activation. Immunol Rev 1996; 153: 85-106.
28. Khong JJ, McNab AA, Ebeling PR, Craig JE, Selva D. Pathogenesis of thyroid eye disease: review and update on molecular mechanisms. Br J Ophthalmol 2016; 100:142-150.
29. Kuriyan AE, Woeller CF, O’Loughlin CW, et al. Orbital fibroblasts from thyroid eye disease patients differ in proliferative and adipogenic responses depending on disease subtype. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54:7370-7377.
30. Smith T. New advances in understanding thyroid-associated ophthalmopathy and the potential role for insulin-like growth factor-I receptor. F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):134.
31. Hondur A, Konuk O, Dincel AS, et al. Oxidative stress and antioxidant activity in orbital fibroadipose tissue in Graves’ ophthalmopathy. Curr Eye Res 2008; 33:421-427.
32. Tsai CC, Wu SB, Cheng CY, et al. Increased response to oxidative stress challenge in Graves’ ophthalmopathy orbital fibroblasts. Mol Vis 2011; 17:2782-2788.
33. Tsai CC, Wu SB, Kao SC, et al. The protective effect of antioxidants on orbital fibroblasts from patients with Graves’ ophthalmopathy in response to oxidative stress. Mol Vis 2013; 19:927-934.
34. Gershengorn MC, Neumann S. Update in TSH Receptor Agonists and Antagonist. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(12):4287-4292.
35. Chen H, Mester T, Raychaudhuri N, Kauh CY, Gupta S, Smith TJ, Douglas RS. Teprotumumab, an IGF-1R blocking monoclonal antibody inhibits TSH and IGF-1 action in fibrocytes. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(9):E1635-1640.
36. Zhang L, Grennan-Jones F, Draman MS, Lane C, Morris D, et al. Possible targets for nonimmunosuppressive therapy of Graves’ orbitipathy. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(7):E1183-1190.
Адрес за кореспонденция:
Д-р Н. Стоянова, д.м.,
Д-р В. Миткова-Христова, д.м.,
Проф. д-р Н. Сивкова д.м. FEBO
Университетска Очна клиника,
УМБАЛ „Св. Георги” – Пловдив
бул. „Пещерско шосе” 66
1407, Пловдив
