Брой 6/2024
Д-р Н. Калфова, Доц. д-р Д. Казакова, д.м., Д-р Сл. Стойкова,
Д-р А. Костадинова
Медицински факултет, СУ „Св. Климент Охридски“ – София
Въведение
COVID-19 представлява инфекциозно заболяване, причинено от вируса на острия респираторен дистрес синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2). В рамките на няколко месеца след регистрирането на първите случаи в град Ухан през декември 2019 г., заболяването се разпространява в световен мащаб и на 10 март 2020 г. Световната здравна организация обявява COVID-19 за пандемия. Натрупаните през последните години клинични данни показват, че коронавирусната инфекция не засяга единствено респираторната система, а води до неблагоприятни последствия в редица други органи и системи – сърдечносъдови, неврологични, хематологични, ендокринни, бъбречни, гастроинтестинални, очни, дерматологични (4). Полиорганната увреда при COVID-19 най-вероятно е резултат от различни патофизиологични механизми. Според ревю от 2020 г. на Gupta A. et al. най-вероятните механизми, водещи до увреда при заразяване с SARS-CoV-2, са директен цитотоксичен ефект, дисрегулация на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), увреда на ендотелните клетки и тромбовъзпаление, дисрегулация на имунния отговор (4).
Мета-анализ на Journal of Ophthalmic and Vision Research, включващ 38 проучвания с общо 8219 пациенти с COVID-19 показва, че честотата на очните прояви, причинени от SARS-CoV-2, се равнява на 11,03% (8). Въпреки че са по-рядко срещани от респираторните, те могат да присъстват като първоначални, а в някои случаи дори единствени симптоми на коронавирусната инфекция. Най-често са под формата на конюнктивит, но се съобщават и случаи на преден, заден и панувеит, ретинални съдови оклузии и невроофталмологични прояви като оптичен неврит и папилофлебит (7). Проучвания от последната година съобщават за наличието на възможна причинно-следствена връзка между боледуването от COVID-19 и повишаване нивата на вътреочното налягане (10, 11, 12).
Голямата медико-социална значимост на глаукомата като основна причина в световен мащаб за необратима, но предотвратима слепота налага да се проследи дългосрочния ефект на SARS-CoV-2 и последиците от предизвиканата от него пандемия върху вътреочното налягане като основен рисков фактор за развитието на заболяването. Необходимо е провеждането на допълнителни проучвания, за да бъдат установени вероятните патогенетични механизми, по които новият коронавирус води до прогресия на глаукоматозния процес.
Глаукома и COVID-19
Глаукомата е социалнозначимо заболяване, което заема второ място след катарактата като причина за слепота и е на първо място като причина за необратима слепота. Според данни на Европейското дружество по глаукома броят на пациентите с глаукома в световен мащаб възлиза на 76 млн. през 2020 г. и се очаква да се увеличи до 112 млн. души през 2040 г (13). Глаукомата представлява хетерогенна група от хронично, прогресивно протичащи невродегенеративни заболявания, водещи до необратими промени в диска на зрителния нерв, съпроводено от характерни дефекти в зрителното поле. Тя може да бъде класифицирана като първична и вторична, вродена и придобита, откритоъгълна и закритоъгълна, както и като глаукома с повишено налягане и глаукома, протичаща с нормални стойности на ВОН (вътреочно налягане). Най-често срещаният тип е първичната откритоъгълна глаукома, като броят на случаите с POAG при възрастната популация (40-80 г.) е изчислен на 52,68 млн. през 2020 г. и 79,76 млн. през 2040 г. (14, 15).
Промените при глаукомата се изразяват в екскавация на диска на зрителния нерв и прогресивна апоптоза на ганглийни клетки на ретината, което има ефект върху дебелината на ретинния неврофибрилерен слой (RNFL), поради загуба и на аксоните на тези клетки. Заболяването е мултифакторно обусловено. Като основен, но не и единствен рисков фактор за глаукоматозната увреда на ретинните ганглийни клетки, се смята повишеното ниво на вътреочното налягане. Рискови фактори за развитието на глаукома са също напреднала възраст, расова принадлежност, фамилна обремененост, миопия, дебелина на роговицата, псевдоексфолиативен синдром (17). Проучвания в областта на патогенетичните механизми на глаукомата водят до идентифициране и на други рискови фактори като съдови заболявания, оксидативен стрес, глутаматна ексцитотоксичност, неправилно нагъване на протеини, активиране на ретинни глиални клетки и дисрегулация в синтеза на някои глюкозоаминогликани, които водят до увреда на тези клетки, независимо от вътреочното налягане (18). За диагностициране и проследяване хода на заболяването се използват различни методи като тонометрия, периметрия, офталмоскопия, оптична кохерентна томография. Към този момент основният терапевтичен подход при лечението на глаукомата е свързан с понижаване нивата на ВОН.
В научната литература са публикувани данни за повишени стойности на вътреочното налягане и прогресия на заболяването при пациенти, преболедували от COVID-19. Претоварването на системата на здравеопазването по време на пандемията и нарушеното регулярно мониториране несъмнено са една от основните причини за влошаване контрола на вътреочното налягане при пациенти с глаукома, както и за забавяне в диагностицирането на нови случаи. Намаляването на броя легла в различните отделения или преустройството на отделенията в такива за лечение на COVID-19, преустановяването на плановия прием и операции, ограниченият достъп до редовни прегледи, както и страхът от заразяване, доведоха до забавяне на диагностиката и влошаване на контрола на редица хронични заболявания.
При проведено проучване на територията на университетска болница „Лозенец“ на пациенти, преболедували от COVID-19, се отчита повишение на стойностите на вътреочното налягане както при пациентите с вече съществуваща глаукома, така и при тези, които са посетили клиниката и са били диагностицирани за първи път. Резултатите от извършените изследвания 2 месеца след заразяването им с новия коронавирус показват повишение на стойностите на вътреочното налягане, влошаване на периметричните показатели и изтъняване на дебелината на ретинния неврофибрилерен слой (RNFL). По-неблагоприятно протичане с по-бърз ход на глаукоматозния процес и прогресия на структурните и функционални изменения е установено при пациентите с предшестваща глаукома в сравнение както с протичането преди боледуването им от COVID-19, така и в сравнение с това при групата на новодиагностицираните пациенти.
Наблюдаваната при част от тях резистентност дори при максимална медикаментозна терапия, както и последващото засягане и на другото око с риск от билатерална слепота е медико-социален проблем от изключителна важност. Освен това диагностицирането на нови пациенти с глаукома след заразяването им с SARS-CoV-2 повдига въпроса за евентуален токсичен ефект на коронавируса върху трабекуларната мрежа и вероятна съдова дисрегулация, които биха обяснили високите нива на вътреочното налягане.
Проучване от ноември 2022, проведено в Истанбул, показва сходни резултати. Sevimli et al. проследяват хода на глаукоматозния процес след лечение на COVID-19 при 74 пациенти с предшестваща първична откритоъгълна глаукома, които са разделени в две групи в зависимост от това дали са били хоспитализирани или са лекувани амбулаторно. Докладваните от тях резултати показват значително повишаване на вътреочното налягане и при двете групи, като промените при пациентите, които са били на стационарно лечение са по-ясно изразени. Екипът изследва също и вертикалното отношение чашка/диск (vertical C/D ratio), дебелината на перипапиларния ретинен неврофибрилерен слой (ppRNFLT) и дебелината на ганглийно-клетъчен вътрешен плексиформен слой (GCIPLT), които се използват за проследяване прогресията на заболяването. Резултати сравняват с такива, получени преди боледуването от COVID-19. Повишение на vertical C/D ratio е установено и при двете групи. Значимо намаление на ppRNFLT и GCIPLT, въпреки че се наблюдава и при амбулаторно лекуваните пациенти, подобно на стойностите на вътреочното налягане, е по-изразено в групата на хоспитализираните (10).
Entan и Ocolut Combi
Лечението при глаукома има за цел забавяне на глаукоматозната увреда на ретинните ганглийни клетки и запазване на зрителната функция. Основният терапевтичен подход продължава да бъде насочен към редуциране на стойностите на ВОН чрез прилагане на медикаментозни средства, лазерна терапия или хирургични методи. При част от пациентите обаче глаукоматозният процес продължава да прогресира въпреки поддържането на понижени нива на вътреочното налягане чрез приложените методи. През последните десетилетия се провеждат множество проучвания, имащи за цел разбиране на сложните патогенетични механизми на заболяването, на базата на което да бъдат разработени нови терапевтични подходи. Новите терапевтични средства биха могли да повлияят върху различните фактори, стимулиращи апоптозата на ганглийните клетки и по този начин да предпазят оцелелите клетки (18).
Entan и Oculut Combi са природни продукти, които са подходящи както за ранна профилактика при наличие на рискови фактори за глаукома, така и като коадювантна терапия при вече доказано заболяване (20). В състава им са включени вещества с важни биологични функции, чрез които осъществяват невропротекция и спомагат за запазване на функцията на зрителния нерв. Entan представлява комбинация от биoфлавоноиди със синергичен ефект – проантоцианидин от стандартизиран екстракт от гроздови семена и флавон гликозиди и терпин лактони от стандартизиран екстракт от гинко билоба (21). В Оcolut Combi се съдържат астаксантин, проантоцианидин, лутеин и зеаксантин, които също са с взаимно потенциращ се, научно доказан ефект. Биологично активните вещества в състава на тези природни продукти преминават кръвно-мозъчната и кръвно-ретиналната бариера и действат протективно на фоторецепторните клетки, нервната тъкан и съдовете на окото (26, 27).
Поради своята висока метаболитна активност клетките на ретината са изложени на повишен риск от оксидативен стрес, който е важен механизъм, индуциращ клетъчна смърт при различни невродегенеративни заболявания (19). Астаксантинът е каротеноиден пигмент, отнасящ се към групата на ксантофилите. Изпълнява редица биологични функции, на които се дължат неговия антиоксидантен, противовъзпалителен, антиканцерогенен, антидиабетичени и невропротективен ефект. В сравнение с други каротеноиди като α-каротин, β-каротини и лутеин, астаксантинът притежава най-висока антиоксидантна активност, обусловена от неговата химична структура (28). Според статия на W. Miki тя е 10 пъти по-висока от антиоксидантната активност на зеаксантин, лутеин и β-каротин и 100 пъти по-висока от тази на α-токоферол (29).
Освен това за разлика от повечето антиоксиданти, които действат или от вътрешната (витамин Е, β-каротин), или от външната (витамин С) страна на клетъчната мембрана, астаксантинът осъществява своя антиоксидантен ефект и от двете страни на мембраната (30). Той предпазва от окислително увреждане посредством различни механизми като например елиминиране на свободните радикали и неутрализиране на синглетния кислород, инхибиране на липидната пероксидация и др. (28). Мощен инхибитор е и на оксидацията на DHA (докозахексаенова киселина – ненаситена мастна киселина, съдържаща се в клетъчните мембрани, която съставлява 30% от сухата очна маса) (20).
Скорошни проучвания показват, че намалява индуцираната от глутамат апоптоза и цитотоксичност in vitro (31). Tanaka-Gonome et al. отчитат цитопротективен ефект на астаксантина при миши модел с нормотензивна глаукома. В проведеното от тях проучване са използвани мишки, които имат дефицит на глутамат/аспартатен транспортер (GLAST). Смята се, че причината за прогресивната загуба на ретинни ганглийни клетки при GLAST -/-мишки се дължи на глутаматна ексцитотоксичност и оксидативен стрес (31). Kikuchi et al. също съобщават за наблюдаван невропротективен ефект на пигмента при миши модел на нормотензивна глаукома (30).
Лутеинът и зеаксантинът, подобно на астаксантина, принадлежат към групата на ксантофилните каротеноиди. Избирателното им натрупване в ретината и по-специално в макулата води до увеличаване на плътността на очния пигмент. Протективният ефект на двата каротеноида е свързан с изпълняваната от тях роля на интраокуларни филтри чрез която предпазват от фотохимично увреждане, а също така и на техните антиоксидантни свойства (22, 23).
Проантоцианидинът представлява производно на флавоноидите, което влиза в състава както на Ocolut Combi, така и на Entan. Освен че има мощен антиоксидантен ефект, проантоцианидинът притежава редица други полезни свойства.
Противовъзпалителният му ефект се дължи на инхибиране на СОХ-1 и СОХ-2 (21, 27). Той също така е и съдов протектор, допринасящ за съдовата защита на ретината. Повлиявайки метаболизма на колагена и еластина, проантоцианидинът увеличава устойчивостта на капилярите и намалява капилярния хипермеабилитет (26). Освен това чрез потискане на вазоконстриктора ендотелин-1 и стимулиране на вазодилататора 6-кето-простагландин F1α, преодолява вазоспазъма (21).
Флавон гликозидите и терпин лактоните действат синергично с проантоцианидина. Комбинираното им действие възстановява ендотелната функция, подобрява еластичността на съдовете, реологията на кръвта и микроциркулацията, намалява периваскуларното възпаление (27). Екстрактът от Гинко билоба също притежава антиоксидантни, противовъзпалителни, антитромботични и вазодилатативни свойства (32).
Заключение
Четири години след началото на пандемията, причинена от SARS-CoV-2, заболяването продължава да оставя своя отпечатък върху живота на хората. В научната литература се съобщават непрекъснато данни за ефектите на новия коронавирус върху различни органи и системи, чиито механизми още не са напълно изяснени. Публикуват се все повече случаи на различни офталмологични прояви при пациенти, боледували от COVID-19, част от които могат да доведат до трайно увреждане на зрението. Високата заболеваемост от коронавирусната инфекция и голямата медико-социална значимост на глаукомата определят необходимостта от проследяване на дългосрочния ефект на SARS-CoV-2 върху нивата на вътреочното налягане и прогресията на глаукоматозния процес.
Повишаването на информираността на пациентите, които са боледували от COVID-19 и до този момент не са били диагностицирани с глаукома, както и периодичното наблюдение от офталмолог на преболедувалите с цел проследяване стойностите на ВОН е от изключително значение за ранната диагноза и навременно лечение. Природните продукти Entan и Ocolut Combi могат да бъдат включени към основната терапия на тези пациенти, която има за цел понижаване на вътреочното налягане. Мощната антиоксидантна защита, съдова протекция и противовъзпалително действие на съдържащите се в тях вещества биха спомогнали за забавяне на глаукоматозния процес и запазване на зрителната функция на пациентите.
Като илюстрация ще представим следните два клинични случая:
Случай 1: Пациент на 64 г има установено повишено ВОН от повече от 5 г. Провеждал терапия с травопрост и бринзоламид, на лечение с инхалаторни кортикостероиди поради бронхиална астма.
Случай 2: Пациентка на 50 г, с откритоъгълна глаукома от повече от 5 г, с рефрактерни на терапия стойности на ВОН. Поставяла локално простагландинови аналози с незадоволителен ефект, преминала към комбинирани препарати. В момента на латанопрост и тимолол.
Книгопис
1. World Health Organization website: https://covid19.who.int/ (Website accessed on 02.04.2024)
2. European Centre for Disease Prevention and Control website:https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/latest-evidence/coronaviruses (Website accessed on 02.04.2023)
3. Seah Iv., Su Xinyi, Lingam G., Revisiting the dangers of the coronavirus in the ophthalmology practice, Nature, Eye volume 34, 1155–1157 (2020)
4. Gupta A., Madhavan M., Landry D., Extrapulmonary manifestations of COVID-19, Nature Medicine volume 26, pages1017–1032 (2020)
5. Zhou L., Xu Zh., Castiglione G. et al., ACE2 and TMPRSS2 are expressed on the human ocular surface, suggesting susceptibility to SARS-CoV-2 infection, Ocul Surf. 2020 Oct; 18(4): 537–544.
6. Sen Mr., Honavar S., Sharma N., Sachdev M.,COVID-19 and Eye A Review of Ophthalmic Manifestations of COVID-19, Indian Journal of Ophthalmology: March 2021 – Volume 69 – Issue 3 – p 488-509
7. Oskar A.,Zdravkov Y., Hristova R. et al.,Ocular manifestations in COVID-19: clinical case reports and a literature review, BULGARIAN REVIEW OF OPHTHALMOLOGY, 2021, Vol.65, No 2
8. Zhong Y., Wang K., Zhu Y. et al.,Ocular manifestations in COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis, Travel Med Infect Dis. 2021 November-December; 44: 102191
9. Nasiri N., Sharifi H., Bazrafshan Az. et al., Ocular Manifestations of COVID-19: A Systematic Review and Meta-analysis, J Ophthalmic Vis Res. 2021 Jan-Mar; 16(1): 103–112
10. Sevimli N., Saygin I., Saygin E., The Course of Glaucoma in Recovered COVID-19 Patients, 4 November 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2194270/v1]
11. Moran E., Hojati A., Lee B., Brozek J., An Eleven-Case Series of Glaucoma Secondary to COVID-19, Investigative Ophthalmology & Visual Science June 2023, Vol.64, 138. doi:
12. Lin Yi, Jiang B., Cai Y. et al., The causal relationship between COVID-19 and increased intraocular pressure: A bidirectional two-sample Mendelian randomization study, Front Public Health. 2023; 11: 1039290
13. European Glaucoma Society, Terminology and guidelines for glaucoma, July 2021, 5th edition, Part 1, Page 33
14. Zhang N., Wang J., Li Y. et Jiang B., Prevalence of primary open angle glaucoma in the last 20 years: a meta-analysis and systematic review, Nature, Scientific Reports 11, July 2021, Article number: 13762 (2021)
15. Tham, Y. C., Li X., Wong T. et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: A systematic review and meta-analysis. Ophthalmology, Nov 2014, 121(11):2081–2090
16. Allison K., Patel D., Alabi O., Epidemiology of Glaucoma: The Past, Present, and Predictions for the Future, Cureus. 2020 Nov; 12(11): e11686.
17. Hristova R., Glaucoma as a Socially Significant Disease, Treatment and Diagnostics Control, The Glaucomas, 2013, Vol.2, Number 2, Page 10-12
18. Kazakova D., Vateva N., Treatment of Glaucoma with Non IOP Decreasing Substances – New Approach to Prevent Glaucomatous Optic Nerve Damage, The Glaucomas,2014, Vol.3, Number 2, Page 28-38
19. Кънчева К., Златарова З., Съвременни разбирания за патогенезата на първична откритоъгълна глаукома, ГЛАУКОМИ, 2023, Vol. 12, Number 1, Page 22-32
20. Демирчева И., Невропротекция при глаукома, GP news 2018; 7
21. Тишева С., Господинов К., Принос на Entan за профилактика и лечение на съдови увреди при COVID-19, GP news 2020; 5
22. Jia Y., Sun L., Yu H. et al., The Pharmacological Effects of Lutein and Zeaxanthin on Visual Disorders and Cognition Diseases,Molecules 2017, 22(4), 610;
23. Mrowicka M., Mrowicki J., Kucharska E., Majsterek I., Lutein and Zeaxanthin and Their Roles in Age-Related Macular Degeneration—Neurodegenerative Disease,Nutrients. 2022 Feb; 14(4): 827.
24. Proanthocyanidins: A comprehensive review, Biomedicine & Pharmacotherapy;Volume 116, August 2019, 108999
25. Iglesia R., Milagro F., Campion J. et al., Healthy properties of proanthocyanidins, Biofactors; 2010 May-Jun;36(3):159-68
26. Мишева А., Пълна пигментна и съдова защита за очите, GP news, 2016; 4
27. Кулински К., Приложение на комбинация от Entan и Ocolut Duo при пациенти с диабетна ретинопатия и полиневропатия, GP news, 2016; 5
28. Ambati R., Moi Ph., Ravi S. et al., Astaxanthin: Sources, Extraction, Stability, Biological Activities and Its Commercial Applications—A Review, Mar Drugs. 2014 Jan; 12(1): 128–152.
29. Miki W., Biological functions and activities of animal carotenoids,Pure Appl. Chem. 1991;63:141–146.
30. Kikuchi K., Dong Zh., Shinmei Y. et al., Cytoprotective Effect of Astaxanthin in a Model of Normal Intraocular Pressure Glaucoma, J Ophthalmol. 2020; 2020: 9539681
31. Tanaka-Gonome T., Xie Y., Yamauchi K. et al.,The protective effect of astaxanthin on the ganglion cell complex in glutamate/aspartate transporter deficient mice, a model of normal tension glaucoma, analyzed by spectral domain-optical coherence tomography, Biochemistry and Biophysics Reports, Volume 23, September 2020, 100777
32. Cybulska-Heinrich A.K., Mozaffarieh M., Flammer J.,Ginkgo biloba: An adjuvant therapy for progressive normal and high tension glaucoma, Mol Vis. 2012; 18: 390–402.
Ключови думи: глаукома, COVID-19, алтернативни терапевтични подходи
Адрес за кореспонденция:
Доц. д-р Дида Казакова
Софийски университет „Климент Охридски” –
Медицински факултет
ул. “Козяк”, 1, МБАЛ „Вита” – база 1 и 2 София
e-mail: dida_kazakova@hotmail.com
