Брой 12/2008

Доц. Д-р М. МУРДЖЕВА, Доц. д-р М. Мурджева
Катедра по микробиология и имунология, МУ Пловдив

Имунодефицитите са имунопатологични състояния и болести с понижен имунен отгобор, поради дефекти в един или няколко имунни механизми. Най-честата клинична проява на иму­нодефицитите, особено при новородени и деца, са инфекциите рецидивиращи и хронични.

Имунодефицитите патология на имунната система

Имунодефицитите се разделят на пърбични (вродени, обикновено унаследени) и вторични (придобити). Първичните имунодефицити (ПИД) са хетерогенна група от вътрешни дефекти на имунната система: генетично обусловени (автозомно-доминантни, абтозомно-рецесивни, сбързани с Х-хромозомата, генни делеции); биохимични; метаболитни и ембрионални5’710. Те са над 120 вида, но честотата им е сравнително ниска. В резултат на дефект б диференцирането и разбитието на имунните клетки се нарушаВат механизмите на про­дукция на фракции на комплемента, Т-лимфоцити и/или антитела. Дефицитът е свързан с различ­ии звена на имунния отговор: бродена резистентност (фагоцитоза, системата на комплемента, Toll-подобните рецептори TLR), придобит имунитет (хуморален или клетъчен имунен отговор) или е комбиниран.
Към ПИД с нарушена фагоцитна функция се отнасят: хроничната грануломатозна болест (ХГБ), синдромът на Chediak-Higashi, глюкозо-6-фосфат дехидрогеназният дефицит, дефицитът на миелопероксидазата и др. Те представляват около 20 % от всички ПИД5-9.
Имунодефицитите на комплемента са около 2% от ПИД. Към тях принадлежат: наследстВен ангиоедем; заболяВания с дефицит на съставките, участващи в класическия път на активиране; дефи­цит на СЗ и дефицити на крайните компоненти (С5-С9) на комплемента.

ПИД на клетъчния имунен отговор включват: вродената аплазия на тимуса (синдром на DiGeorge); хроничната кожнолигавична кандидоза; синдром на голите лимфоцити; Т-клетъчен дефицит, свър­зан с недостатъчност на цитокини; дефицит на NK клетките2’3’5’7. Най-честите патогени при ПИД на клетъчния имунитет са вируси, вътреклетъчни бактерии и гъби. Пациенти с имунодефицити на Т-клетките са по-податливи и на неопластични процеси, тъй като клетъчният имунитет контролира онкогенните вируси и туморното развитие. Интересен факт е, че някои имунодефицити от тази група се асоциират и с абтоимунни болести, вероятно поради дефект в регулаторните Т клет­ки, призвани да поддържат абтотолерантността. ПИД на хуморалния имунен отговор заемат най-голям дял от вродените имунодефицити 45-50 %. Тук се отнасят Х-сбързаната хипо и агамаглобулинемия на Брутон (Bruton), общият вариабилен имунодефицит, селективните имуноглобулинови дефи­цити5’в’10. При тези болести клетъчно-медиираният имунитет не е засегнат, а страда антитялообразуването. Най-често заболяванията са абтозомнорецесивни. Освен пълна или непълна липса на анти­тела, е невъзможно превключване на имуноглобулинов клас или затруднена продукция на специфичен субклас антитела.
Комбинираните ПИД са група болести с тежки имунодефицитни разстройства, предизвикани по различни патогенетични механизми липса наТ и в лимфоцити, дефекти в диференцирането им, дефи­цит на ензими, свързани с клетъчната активация и др. Проявяват се още в първите седмици след раждането, а децата обикновено загиват през първата година от живота, поради тотална липса на адек­ватен имунен отговор. Клинично протичат като рецидивиращи инфекции, склонност към автоимун­ни реакции и лимфопролиферативни болести.

Вторичните имунодефицити се разбиват след инфекции, имуносупресивно лечение с цитостатици или кортикостероиди, лъчетерапия, метаболитни нарушения, хранителен дефицит, тумори, термични травми, големи хирургични интервенции, продължителна диализа, множествени трансфузии, спленектомия. вторичната имунна недостатъч­ност при инфекции може да се изрази в потискане на клетъчния или хуморалния имунитет. По-често вторичните имунодефицити при инфекциите са обратими и организмът е в състояние да възстанови имунологичната си реактивност. Транзиторна (преходна) имуносупресия се наблюдава при грип, морбили, паротит, варицела.

Синдромът на придобита имунна недостатъч­ност (СПИН) от инфекция с HIV се характеризира с тежка и прогресираща имуносупресия на клетъчно-медиирания имунитет, поради засягане от вируса на CD4+T лимфоцити и макрофагите глав­на мишени на HIV инфекцията. Заразяването на макрофагите води до потискане на антиген-предстабящата им и фагоцитна функция, а инфектирането на CD4+T лимфоцитите с HIV инхибира способността за развитие както на клетъчен, така и на хуморален имунен отговор. Неефективният клетъчномедииран имунитет е причина за чести инфекции от вътреклетъчни микроорганизми и за неопластични процеси сарком на Капоши и лимфоми. Установява се и намаление в броя на NK клет­ките важни за осъществяване на антивирусния и антитуморния имунитет. Инфектирането на микроглиалните клетки боди до възпалителен процес в мозъка и неврологична симптоматика.

Мукробиодоаична характеристика на инфекциите при иилунодефицити

Инфекциите при имунодефицити се отличават с:
1) побишена честота;
2) хронично разбитие;
3) необичайни инфекциозни причинители (опортюнисти, с ниска вирулентност) и
4) непълно оздрабяване между периодите на заразябане и неадекватен отговор на лечение4.

Чести симптоми, суспектни за имунодефицит, са кожните лезии (екземи, кандидоза, себорея, алопе­ция), хроничната диария, хепатоспленомегалията, хематологичните нарушения, абтоимунните реак­ции.

Повърхностни и системни инфекции от бактерии с нормална или ниска вирулентност стафилококи, кандиди, стрептококи, миковактерии, се наблюдават при ХГБ9. Парадоксално е, че пациентите са поустойчиби на силно вирулентни патозени. Поради невъзможност за елиминирането им, микроорганизмите се размножават 6 тъканите, образувайки абсцеси и грануломи в кожата, белите дробове, черния дроб, костите.
Дефицитите на СЗ, фактор Н или I на компле­мента са свързани с повишена възприемчивост към пиогенни инфекции от Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae5. СЗ има важно значение за опсонизацията на тези бактерии. Комплементзабисимата цитолиза се осъществяба от крайните съставки на комплемента мембранно-атакуващия комплекс. При дефекти в тях възникват инфекции от менингококи и други Грам отрицателни бакте­рии. За разлика от горепосочените дефекти на ком­племента, при наследствения ангиоедем инфекции­те не са обичайно явление.
Дефектите на Toll-подобните рецептори (TLR) могат да забабят униберсалната защитна реак­ция на организма за очистбане от чуждия агент и да увеличат риска от остри инфекции. TLR са мембранни молекули по побърхността на дендритни клетки и макрофаги с ключоба роля в естествената резистентност, защото реагират незабабно на патологичния агент и подават сигнал и на другите клетки 6 имунната система за понататъшно действие. Дефицитът на вторил подобен рецептор (TLR-2) потиска фагоцитозата на бактерии и убиването им чрез гранулоцитите. Таки6а пациенти боледуват от чести пиоген­ни инфекции с Грам (+) бактерии. Генни полиморфизми на TLR-4 водят до тежки инфекции от Грам (-)
бактерии, поради отслабен сигнал за предаване на опасност от бактериални липополизахариди. При някои пациенти с Грам (-) сепсис и невъзможност за контролиране на инфекцията са установени мута­ции 6 гена за TLR-4. Липсата на TLR-11 предизвиква интензибен възпалителен процес 6 пикочните пътища и бъбреците (пиелонефрит) от уропатогенни Esherichia coli, поради невъзможността бактерият да бъде разпознат чрез TLR и да се разгърне защитна реакция срещу него.
Непълноценният клетъчно-медииран отговор при ПИД на клетъчния имунитет води до повишена въз­
приемчивост към опортюнистични микроорганизми в околната среда, които обикновено не индуцират заболяване у здравите индивиди5’7.Тези пациен­ти не трябба да се имунизират с жиби атенюирани вирусни ваксини, които могат да добедат до разпространение на инфекцията. Пациентите с ПИД на клетъчния имунитет, напр. синдромът на Nezelof, са по-възприемчиби към хронични кожни инфекции и хронична диария. Хроничната кожно-лигавична кан­дидоза при хомозиготи се проявява с тежки вирус­ни инфекции и генерализирана кандидоза по лигабици, кожа и нокти; със или без ендокринна патология (хипопаратироидизъм, болестта на Адисон, захарен диабет).

При ПИД на хуморалния имунитет, характерни с хипогамаглобулинемия, се откриват повтарящи се инфекции на дихателните пътища (пневмонии), абсцеси, менингити, артрити, отити, предизвикани от екзоцелуларни и капсулирани гноеродни бактерии Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureu5’12. Рецидивиращите инфекции започват след 6-ия месец от раждането, тъй като майчините антитела от ИгГ клас, преминали пасивно през плацентата, осигуряват защита само през първите няколко месеца, а след това се изчерпват.

При хипои агамаглобулинемията на Bruton в клетките не могат да се диференцират до плазмоцити, които да произвеждат имуноглобулини. Боледуват предимно момчета. Проявява се с тежки пиогенни инфекции артрити, отити, пневмонии, енцефалити и дерматомиозит1012. Общият вариавилен имуно­дефицит възниква обикновено между 20 и 30-годишна възраст. Характерна е хипогамаглобулинемията. Пациентите не развиват добра имунна реак­ция след ваксинация (ниски нива на ИгГ антитела) и са с висок риск от възникване на абтоимунни състояния и неопластични процеси. От селективните имуноглобулинови дефицити най-чест е селектибният ИгА дефицит. ИгА е имуноглобулинът, осигуряващ лигавичния имунитет. Тапицирайки лигавиците (особено бронхиалната и чревната), тези анти­тела посрещат попаднали върху тях антигени и ги неутрализират. За разлика от вариавилния имуно­дефицит, пациентите със селективен ИгА дефицит образуват достатъчно количество ИгГ след ваксиниране. Селективният дефицит на ИгА се изявява като чести, рецидивиращи респираторни или чревни инфекции.

Рецидивиращите инфекции бронхопулмонални, хронични диарии, гастроентерити, персистираща орална кандидоза, пневмонии, хроничен отит, сепсис, менингоенцефалити от ентеробируси, дисеминиран херпес, са водещи при комбинираните ПИД.
При СПИН прогресибно отслабващата имунна сис­тема не може да се спраби с опортюнистичните инфекции, които оформят клиничната карти­на на заболябането и стават непосредствена при­чина за леталитет. Оснобните опортюнистични инфекции са протозойни (пневмоцистоба пневмо­ния, токсоплазмен енцефалит, криптоспоридийна диария) и микотични (висцерална кандидоза, криптококов менингит и сепсис, аспергилусни пневмонии и сепсис, хистоплазмени пневмонии и др.). Развиват се и вирусни инфекции от цитомегалобирус, виру­са на обикнобения херпес, както и бактериални от микобактерии4.

Ключове към диагнозата

Насочващи симптоми и синдроми за ПИД са:
1) осем или побече ушни инфекции за една година;
2) дба или побече синуита годишно;
3) дбе или побече пневмонии годишно;
4) рецидибиращи подкожни или дълбоки абсцеси;
5) необходимост от интравенозна антибиотична терапия за обладябане на инфекцията;
6) инфекции от необичайни или опортюнистични агенти;
7) фамилна анамнеза за първичен имунодефицит.
в допълнение на това се търсят признаци за изостабане във физическия растеж, кожни промени (петехии, телеангиектазии, обриби), атаксия, орални язби и др.5.
Лабораторните тестове са скриниращи и специализирани. Скриниращите включват:
1) количествено определяне на серумни ИгА, ИгГ, ИгМ и нива на специфични антитела след имунизация при съмнение за хуморален имунен дефицит;
2) левкоцитен брой и ДКК;
3) кожни тестове за забабена свръхчувствителност и имунофенотипизиране на Т, в и NK клетки при суспекция за клетъчно-медииран имунодефицит;
4) определяне на комплемента и неговите фракции при дефицит на комплемента;
5) тестове за фагоцитна функция (брой и морфоло­гия на неутрофили, МвТ тест).
Специализираните имунологични тестобе са насочени към уточняване на вида на имунодефицита напр. количествено изследване на имуноглобулинови класове; флоуцитометрично определяне на различ­ии лимфоцитни субпопулации, NK клетки; ензимни и молекулярно-генетични изследвания и др5.

Оснобно правило при имунодефицитите е да се лекува причината за имунодефицитното състояние5’в. Интравенозният имуноглобулин е водещо средство в терапията на агамаглобулинемиите, вариабилния имунодефицит и синдрома на WiskottAldrich2. Заместителна терапия с имуноглобулини не се праби при селективния ИгА дефицит, тъй като б донорския серум нивата на ИгА са ниски. Те не могат да достигнат до таргетните лигавични повърхности, а освен това реципиентите образубат антитела срещу донорните ИгА. Костномозъчна трансплантация може да се приложи при пациенти с ПИД на клетъчно-медиирания имунитет, тежки комбинирани имунодефицити, синдрома на DiGeorge и синдрома на Wiskott-Aldrich5. Цитокинова терапия с гама-интерферон е показана при ХГБ9, а генна при аденозин дезаминазен дефицит11.
в последните години най-обещаваща се очертава трансплантацията на стволови ембрионални и фетални нлетки, които са недиференцирани и слабо имуногенни. За момента тя е ограничена при селектирани групи пациенти 6 клинични проучбания (тежък комбиниран имунодефицит, синдром на Wiskott-Aldrich, ХГБ)1.
в средата на 1990-те при пациентите със СПИН се бъбеде бисокоактибната антиретровирусна тера­пия HAART (Highly Active Anti Retroviral Treatment). Тоба e комбинирана терапия, бключбаща анти-HIV препарати от различии групи (нуклеозидни и нуклеотидни инхибитори на обратната транскрипта­за, протеазни инхибитори, ненуклеозидни инхибито­ри на обратната транскриптаза и фузионни инхиби­тори) с цел блокиране на бирусната репродукция бъб бсички нейни етапи4. Осбен тоба лечение, което продължаба през целия жибот на пациента и е сбързано с много токсични ефекти, е необходима и етиологична терапия на съпътстбащите инфекции.
Антибиотиците се използбат като профилактични и лечебни средства при чести инфекции на паци­енти с ХГБ, дефицити на комплемента, селективен ИгА дефицит.
При побечето пациенти с ПИД са протибопоказани живите атенюирани баксини (полиомиелитна, морбилна, БЦЖ), поради бъзможността да предизбикат сериозни генерализирани заболябания у болния с имунен дефицит. Могат да се прилагат инактибирани баксини, но те не бинаги бодят до изграждане на протектибен имунитет.

Литература:

1. Al-Chonaium A. Stem cell transplantation for primary immunodeficiencies: King Faisal Specialist Hospital experience from 1993 to 2006. Bone Marrow Transplant. 200в; 42 (Suppl 1): S53-S56.
2. Baldini A. DiGeorge syndrome: an update. Current Opinion in Cardiology. 2004; 19 (3): 201-204.
3. Buckley RH. Primary cellular immunode­ficiencies. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 747-757.
4. Cadogan M, Dalgleish AG. HIVimmunopathogenesis and strategies for intervention.
Lancet Infect Dis. 200в; в (11): 675-6в4.
5. Cooper MA, Pommering TL, Koranyi K. Primary immunodeficiencies. Am Fam Physicians 2003; 6в: 2001-200в.
6. Davis AE. The pathogenesis of hereditary angioedema. Transfus Apheresis Sci 2003; 29:195-203.
7. Edgar JD. T cell immunodeficiency J Clin Pathol. 200в; 61 (9): 9вв-993.
в. Hu H, Gatti RA. New approaches to treat­ment of primary immunodeficiencies: fixing mutations with chemicals. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 200в; 6: 540-546.
9. Lipu HN, Ahmed ТА, Ali S, Ahmed D,
Waqar MA. Chronic granulomatous disease. J Pak Med Assoc. 200в; 5в (9): 516-51в.
10. Ming JE, Stiehm ER. Genetic syndromic immunodeficiencies with antibody defects. Immunol Allergy Clin North Am. 200в; 4: 715-736.
11. Thrasher AJ. Gene therapy for prima­ry immunodeficiencies. Immunol Allergy Clin North Am. 200в; 2в (2): 457-471.
12. Usui K, Sasahara Y, Tazawa R, et al: Recurrent pneumonia with mild hypogamma­globulinemia diagnosed as X-linked agam­maglobulinemia in adults. Respir Res 2001; 2 (3): 1вв-192.